惡性實體腫瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)

抗癌藥物

療效評價標(biāo)準(zhǔn)的再考量

劉小軍蘭大一院?腫瘤內(nèi)科本文檔共68頁；當(dāng)前第1頁；編輯于星期三\5點13分19801981-WHO標(biāo)準(zhǔn)1990200020101994-RECICL2000-EASL標(biāo)準(zhǔn)2004-RECICLrevised2008-AASLD/JNCI標(biāo)準(zhǔn)2009-modifiedRECIST2009-RECIST(revised)2000-RECIST2007-Choi標(biāo)準(zhǔn)(GIST)2009-RECIST1.1實體瘤近期療效評估標(biāo)準(zhǔn)的演變實體瘤指南肝癌指南10個AASLD:美國肝病協(xié)會EASL:歐洲肝病研究會RECICL:肝癌療效評估標(biāo)準(zhǔn)本文檔共68頁；當(dāng)前第2頁；編輯于星期三\5點13分惡性腫瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)-回顧14個本文檔共68頁；當(dāng)前第3頁；編輯于星期三\5點13分1960年，美國國家癌癥研究所(NCI)，首次提出了癌癥化療療效評價標(biāo)準(zhǔn)的概念和方法20世紀(jì)70年代，通過影像檢查或體檢等腫瘤評估方法，以測得的客觀緩解率為依據(jù)批準(zhǔn)抗腫瘤藥物上市11980年，WHO評估化療藥物，是以腫瘤大小為標(biāo)準(zhǔn)22000年，

NCI實體瘤療效評估小組制定，用腫瘤大小評估抗腫瘤藥物療效的指導(dǎo)原則(RECIST)31.GuidanceforIndustryClinicalTrialEndpointsfortheApprovalofCancerDrugsandBiologics.2.MillerAB,etal.Cancer.1981Jan1;47(1):207-14.3.TherasseP,etal.JNatlCancerInst.2000Feb2;92(3):205-16.傳統(tǒng)療效評估以腫瘤大小變化為標(biāo)準(zhǔn)本文檔共68頁；當(dāng)前第4頁；編輯于星期三\5點13分WHO療效評價標(biāo)準(zhǔn)（1979年）以腫瘤大小的變化作為判斷療效的標(biāo)準(zhǔn)二維（雙徑）測量以最大徑(a)及其最大垂直徑(b)的乘積代表腫瘤面積a×bab本文檔共68頁；當(dāng)前第5頁；編輯于星期三\5點13分WHO標(biāo)準(zhǔn)以腫瘤大小的變化作為判斷療效的標(biāo)準(zhǔn)特點療效不足主要以腫瘤體積縮小為目的（最大長徑與最大垂直徑的乘積）CR：可見病變完全消失，>1月PR：縮小>50%，>4周SD：縮小<50%增<25%PD：一個或多個增大

>50%，新病灶對需測量的病灶及需評價的病灶未作統(tǒng)一規(guī)定2.是評價單個病灶還是全部

腫瘤不明確3.

對已廣泛應(yīng)用的檢查方法

如CT、MRI并未提及CR:completeresponse完全緩解PR:partialresponse

部分緩解NC/SD:stabledisease

穩(wěn)定PD:progressivedisease進展本文檔共68頁；當(dāng)前第6頁；編輯于星期三\5點13分基線8周WHObi-linearmeasurementBaseline：92.2×100.3=92008Weeks：72.2×73.7=5250縮小不足50%，SD本文檔共68頁；當(dāng)前第7頁；編輯于星期三\5點13分WHO療效評價標(biāo)準(zhǔn)的不足可評價的和可測量大小病灶的改變混為一體，導(dǎo)致療效判斷在各研究組間各不相同對最小病灶的大小及病灶的數(shù)量亦無明確的規(guī)定PD的定義在涉及單個病灶還是全部腫瘤(可測量腫瘤病灶的總和)不明確新的診斷病變范圍的影像學(xué)方法，如CT和MRI己被廣泛的應(yīng)用，但未明確規(guī)定療效評價存在差異而難以比較，往往導(dǎo)致不正確的結(jié)論本文檔共68頁；當(dāng)前第8頁；編輯于星期三\5點13分

2000年美國NCI等正式發(fā)表RECIST標(biāo)準(zhǔn)：采用單徑測量代替雙徑測量保留WHO標(biāo)準(zhǔn)中的CR、PR、SD、PD概念相比WHO標(biāo)準(zhǔn)，更精確、簡便、重復(fù)性好，同時增加了治療機會，進行全面評估，并引進了影像學(xué)新概念。RECIST標(biāo)準(zhǔn)：以腫瘤單徑變化作為判斷療效的標(biāo)準(zhǔn)特點療效不足測量腫瘤最大長徑CR:所有目標(biāo)病灶消失PR:基線病灶長徑總和縮

小≥30%SD:縮小未達PR或增加未

到PDPD:病灶長徑總和增加

≥20%或出現(xiàn)新病灶1.當(dāng)腫瘤形態(tài)不規(guī)則或瘤體在治療后發(fā)生不均勻性退縮時,是否還適用未知2.以穩(wěn)定腫瘤細胞為主要目的的分子靶向藥物及介入治療，RECIST并不完全適用（雙徑乘積增大25%，相當(dāng)于體積增大43%），過高評定PD（假性進展），使得一些病人過早地失去了治療機會RECIST:ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors本文檔共68頁；當(dāng)前第9頁；編輯于星期三\5點13分RECIST標(biāo)準(zhǔn)：

單徑測量法，以腫瘤最大徑的變化來代表體積的變化a

c

a

b最長徑之和:b+c最長徑:a本文檔共68頁；當(dāng)前第10頁；編輯于星期三\5點13分RECIST和WHO測量方法比較SuzukiCetal.Radiographics2008;28:329-344?2008byRadiologicalSocietyofNorthAmerica本文檔共68頁；當(dāng)前第11頁；編輯于星期三\5點13分療效RECIST評價指標(biāo)腫瘤最大徑用常規(guī)方法測量20mm；螺旋CT測量10mmCR所有靶病變完全消失PR靶病變最大徑之和縮小30%SD變化處于部分緩解和進展之間PD靶病變最大徑之和增大20%或出現(xiàn)新病灶RECIST1.0標(biāo)準(zhǔn)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)測量病灶的數(shù)目每個器官最多5個，總數(shù)不超過10個每個器官最多2個靶病灶，總數(shù)不超過5個淋巴結(jié)未指定靶病灶短徑>15mm，良性病灶<10mm病灶緩解定義CR淋巴未指定

PD長徑的總和增大〉20%；出現(xiàn)新病灶CR淋巴結(jié)短徑必須<10mm

PD長徑的總和增大〉20%；出現(xiàn)新病灶；絕對值增加〉5mm非靶病灶緩解定義明顯的進展=PD明顯的進展代表總體疾病狀態(tài)，并不指單一病灶影像學(xué)評估：RECIST

ResponseEvaluationCriteriaInSolidTumors

腫瘤退縮表現(xiàn)：數(shù)目減少、大小變小RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)本文檔共68頁；當(dāng)前第12頁；編輯于星期三\5點13分TwomblyR.JNatlCancerInst.2006;98(4):232-4.‘‘‘‘MarkRatain芝加哥大學(xué)腫瘤學(xué)家如果腫瘤大小是唯一的標(biāo)準(zhǔn)，那么僅有10%反應(yīng)率的靶向抗腫瘤藥物根本無法獲批準(zhǔn)現(xiàn)有RECIST標(biāo)準(zhǔn)僅通過測量單徑變化判斷有效率，缺乏腫瘤密度的評價，忽視了腫瘤內(nèi)部的活性雖然經(jīng)典RECIST可以用于手術(shù)治療的評估，但介入治療、分子靶向治療等其他治療手段需要更為全面、謹(jǐn)慎的評估的評估手段RECIST標(biāo)準(zhǔn)的局限性本文檔共68頁；當(dāng)前第13頁；編輯于星期三\5點13分主要內(nèi)容抗血管生成藥物與抗細胞增殖藥物不同的作用機制和療效表現(xiàn)；目前臨床上應(yīng)用的RECIST以外的評價標(biāo)準(zhǔn)；生存期在抗腫瘤藥物療效評價標(biāo)準(zhǔn)的考量；液體活檢在臨床療效評價中的應(yīng)用展望。本文檔共68頁；當(dāng)前第14頁；編輯于星期三\5點13分持續(xù)血管生成是腫瘤生長發(fā)展的前提，浸潤及轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵HanahanD,etal.Cell,

2011;144(5):646-7;Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&PracticeofOncology

持續(xù)的VEGF高表達導(dǎo)致新生血管生成，貫穿腫瘤生長始終VEGFVEGF

bFGF

TGFb-1VEGF

bFGF

TGFb-1

PIGFVEGF

bFGF

TGFb-1

PIGF

PD-ECGFVEGF

bFGF

TGFb-1

PIGF

PD-ECGF

Pleiotrophin本文檔共68頁；當(dāng)前第15頁；編輯于星期三\5點13分抗血管生成治療作用于腫瘤微環(huán)境，

與抗細胞增殖藥物有不同的機制受體酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)(瑞格非尼,舒尼替尼,索拉非尼,帕唑帕尼，凡德他尼,阿帕替尼法米替尼)抗VEGFRMAbs

(雷莫蘆單抗)信號傳導(dǎo)RRKKVEGF抗VEGFMAbs(貝伐珠單抗)可溶性受體(VEGFTrap,阿柏西普)

VEGFRVEGFModifiedfromTabernero,Jetal.AnnOncol2005；JainRK.JClinOncol2013;31:2205-2218;CiardielloF.andTortoraG.NEJM2008;358:1160-74EGFRRASRAFMEKMAPKAktPI3K細胞增殖細胞存活增長因子本文檔共68頁；當(dāng)前第16頁；編輯于星期三\5點13分療效表現(xiàn)：作用于腫瘤微環(huán)境vs直接作用于腫瘤細胞抗細胞增殖腫瘤直徑縮小抗血管生成除了直徑變化，還有密度減低FaivreS,etal.NatureReviewDrugDiscovery2007;6:734-745.本文檔共68頁；當(dāng)前第17頁；編輯于星期三\5點13分主要內(nèi)容抗血管生成藥物與抗細胞增殖藥物不同的作用機制和療效表現(xiàn)目前臨床上應(yīng)用的RECIST以外的評價標(biāo)準(zhǔn)CHOIMASSmRECISTiRc生存期在抗腫瘤藥物療效評價標(biāo)準(zhǔn)的考量本文檔共68頁；當(dāng)前第18頁；編輯于星期三\5點13分臨床特殊瘤種現(xiàn)有RECIST以外的評價標(biāo)準(zhǔn)伊馬替尼治療藥物GIST腫瘤類型mRECIST評估標(biāo)準(zhǔn)腎細胞癌MASS舒尼替尼索拉非尼肝癌CHOIPD1/PDL1腎癌、黑色素瘤等irRC本文檔共68頁；當(dāng)前第19頁；編輯于星期三\5點13分改良RECIST（modifiedRECIST）HCC的mRECIST標(biāo)準(zhǔn)傳統(tǒng)RECIST(1.0版)+HCC特異性評估方法(活性病灶

vs.壞死

/纖維結(jié)節(jié))JMLlovet,etal.JNatlCancerInst2008,100:698-711傳統(tǒng)RECIST標(biāo)準(zhǔn)以腫瘤最大直徑（包括存活腫瘤及壞死區(qū)域）判斷療效，而mRECIST標(biāo)準(zhǔn)以“存活腫瘤”作為評估對象本文檔共68頁；當(dāng)前第20頁；編輯于星期三\5點13分mRECIST標(biāo)準(zhǔn)在肝癌中的應(yīng)用LencioniR,LlovetJM.SeminarsinLiverDisease2010;30(1):52-60.評價RECISTmRECIST(AASLD-JNCI指南)CR所有靶病灶消失所有靶病灶的任何腫瘤內(nèi)動脈增強消失PR以基線靶病灶直徑總和為參考，靶病灶直徑總和至少減少30%以基線靶病灶直徑總和為參考，靶病灶變量(動脈期增強)直徑總和至少減少30%SD任何既不符合PR也不符合PD的情況任何既不符合PR也不符合PD的情況PD治療開始時以基線靶病灶直徑總和為參考，靶病灶直徑至少增加20%治療開始時以基線靶病灶直徑總和為參考，靶病灶變量(動脈期增強)直徑總和至少增加30%AASLD=美國肝病研究協(xié)會；JNCI=國立癌癥研究所雜志傳統(tǒng)RECIST標(biāo)準(zhǔn)肝癌mRECIST標(biāo)準(zhǔn)患者不同評價標(biāo)準(zhǔn)療效評價實例本文檔共68頁；當(dāng)前第21頁；編輯于星期三\5點13分mRECIST標(biāo)準(zhǔn)基線評估腫瘤方法經(jīng)典RECIST標(biāo)準(zhǔn)：所有可測量病灶中，每個器官最多選擇5個病灶，共10個病灶，作為靶病灶，在基線評估時予以測量和記錄mRECIST標(biāo)準(zhǔn)：減少了靶病灶的數(shù)目，每個器官最多2個病灶，共納入5個病灶。

減少靶灶的詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)：Analysesonalargeprospectivedatabasehasshownthatassessmentoffiveversus10lesionsperpatientdidnotaffecttheoverallresponserate,andthatprogression-freesurvivalwasonlyminimallyaffected.沒有影響總有效率，PFS僅有輕微影響本文檔共68頁；當(dāng)前第22頁；編輯于星期三\5點13分mRECIST標(biāo)準(zhǔn)靶病灶靶病灶的選擇原則：基線評估時的最大單徑，易于重復(fù)準(zhǔn)確測量其它病灶作為非靶病灶，也應(yīng)該在基線評估時予以記錄僅適用于典型病變活性腫瘤直徑的測量不包括任何壞死區(qū)域沒有增強的非典型病灶，仍然適用傳統(tǒng)RECIST標(biāo)準(zhǔn)本文檔共68頁；當(dāng)前第23頁；編輯于星期三\5點13分mRECIST靶病灶需滿足的條件-1滿足RECIST標(biāo)準(zhǔn)靶病灶的要求（病灶至少在一個徑線上可精確測量，1cm或更大）病灶可重復(fù)測量CT或MRI檢查的動脈期，病灶內(nèi)顯示了強化本文檔共68頁；當(dāng)前第24頁；編輯于星期三\5點13分既往全身或局部治療的HCC的病灶，可能符合mRECIST靶病灶要求，但也有不符合符合的情況:動脈期強化的活性病灶，輪廓清楚最大直徑至少1cm不符合的情況:

界限不清經(jīng)歷了既往治療后，強化特征不典型mRECIST靶病灶需滿足的條件-2本文檔共68頁；當(dāng)前第25頁；編輯于星期三\5點13分彌漫型HCC以下情況，彌漫型HCC的病灶應(yīng)被作為非靶病灶病灶邊界不清不宜準(zhǔn)確、重復(fù)測量本文檔共68頁；當(dāng)前第26頁；編輯于星期三\5點13分門靜脈血栓惡性門靜脈血栓應(yīng)被作為不可測量病灶，這是因為治療過程中，惡性血栓的測量存在困難測量惡性血栓范圍時，血栓中的一般成分影響測量本文檔共68頁；當(dāng)前第27頁；編輯于星期三\5點13分肝門淋巴結(jié)的評估即使在沒有HCC的情況下，肝硬化患者也經(jīng)常出現(xiàn)肝門淋巴結(jié)反應(yīng)性增生淋巴結(jié)的短徑大?。菏欠翊嬖诎┙櫟囊罁?jù)肝門淋巴結(jié)短徑≥20mm時，應(yīng)被認(rèn)為是惡性淋巴結(jié)本文檔共68頁；當(dāng)前第28頁；編輯于星期三\5點13分胸、腹水腹水的新出現(xiàn)，或者增多，在肝硬化患者非常常見HCC的腹膜轉(zhuǎn)移是一個非常罕見的事件腹水多由慢性肝病所致的肝功能不全引起，與腫瘤進展可以無關(guān)胸水的出現(xiàn)也可以由肝功能不全引起，與腫瘤進展不一定相關(guān)當(dāng)治療需要新的評估時，如可測量病灶滿足PR或者SD，mRECIST標(biāo)準(zhǔn)強調(diào)對胸腹水細胞學(xué)驗證本文檔共68頁；當(dāng)前第29頁；編輯于星期三\5點13分UnenhancedArterialPhasePortalVenousPhase病灶邊緣清楚，具有典型的強化表現(xiàn)病灶最大直徑的測量要在動脈期進行測量肝內(nèi)靶病灶選擇

本文檔共68頁；當(dāng)前第30頁；編輯于星期三\5點13分平掃期動脈期

門靜脈期肝內(nèi)靶病灶選擇該病灶不應(yīng)選為靶病灶病灶沒有顯示典型強化特征：

動脈期沒有顯示出明顯強化本文檔共68頁；當(dāng)前第31頁；編輯于星期三\5點13分靶病灶的療效評價具體判斷數(shù)值和經(jīng)典RECIST，但強調(diào)動脈期的單徑變化本文檔共68頁；當(dāng)前第32頁；編輯于星期三\5點13分非靶病灶的療效評估CR：所有非靶病灶的全部消失IR/SD：是指一個或多個非靶病灶的持續(xù)存在PD：一個或多個新病灶的出現(xiàn)，或業(yè)已存在的非靶病灶的明確的增大IR:incompleteresponse本文檔共68頁；當(dāng)前第33頁；編輯于星期三\5點13分新病灶注意排除：大的再生結(jié)節(jié)和退變結(jié)節(jié)異常灌注定義：至少1cm病灶，具有HCC的典型強化特征肝硬化患者出現(xiàn)1

~2cm新的可疑癌病灶，需要兩項診斷技術(shù)證實，對>2cm病灶，只需1項影像學(xué)技術(shù)證實.TheAASLDpracticeguidelinefortheclinicalmanagementofHCC本文檔共68頁；當(dāng)前第34頁；編輯于星期三\5點13分目標(biāo)病灶<1cm，無法確定是否為新病灶

目標(biāo)病灶增大至1cm

以上，并具有典型強化特征本文檔共68頁；當(dāng)前第35頁；編輯于星期三\5點13分總評估，綜合靶病灶，非靶病灶和新病灶本文檔共68頁；當(dāng)前第36頁；編輯于星期三\5點13分mRECIST評估HCC(A)使用傳統(tǒng)RECIST評估最大單徑；(B)使用mRECIST評估活性病灶的最大單徑本文檔共68頁；當(dāng)前第37頁；編輯于星期三\5點13分mRECIST：CRPD治療前治療中治療后本文檔共68頁；當(dāng)前第38頁；編輯于星期三\5點13分治療前治療后RECIST=SDmRECIST=CR本文檔共68頁；當(dāng)前第39頁；編輯于星期三\5點13分RECIST=PDmRECIST=CR治療前治療后本文檔共68頁；當(dāng)前第40頁；編輯于星期三\5點13分RECIST=SDmRECIST=PR治療前治療后本文檔共68頁；當(dāng)前第41頁；編輯于星期三\5點13分介入后肝內(nèi)靶病灶測量平掃期

動脈期DespiteLipidolretentionfrompriorchemoembolization,aclear-cuthypervascularmassthatcanbeaccuratelymeasuredonarterial-phasescans本文檔共68頁；當(dāng)前第42頁；編輯于星期三\5點13分RECIST=SD;mRECIST=PD治療前治療后本文檔共68頁；當(dāng)前第43頁；編輯于星期三\5點13分貝伐珠單抗

mCRC治療不同療效評價標(biāo)準(zhǔn)患者實例ChunYS,etal.JAMA2009;302(21):2338-2344.很多腫瘤治療后退縮呈現(xiàn)囊性病變而影像學(xué)病灶的消失卻相對較少

RECIST評價SD，CT形態(tài)學(xué)為部分有效的患者實例RECIST評價SD，CT形態(tài)學(xué)為顯著有效的患者實例本文檔共68頁；當(dāng)前第44頁；編輯于星期三\5點13分mRECIST標(biāo)準(zhǔn)小結(jié)病理和影像的結(jié)合非常重要抗血管生成藥物改變腫瘤血流，對腫瘤評估具有重要影響計算機直接容積測量強化病灶，確定PR和PD應(yīng)在未來臨床試驗中予以優(yōu)先考慮腫瘤強化病灶不規(guī)則，混雜強化，不易測量人工測量的誤差本文檔共68頁；當(dāng)前第45頁；編輯于星期三\5點13分CHOI標(biāo)準(zhǔn)：來源及療效評價方法2004年，Choi發(fā)現(xiàn)在GIST中以FDG-PET為標(biāo)準(zhǔn)，與腫瘤直徑相比，腫瘤密度能更有效地評估伊馬替尼的療效ChoiH,CharnsangavejC,etal.AmJRoentgenol2004;183:1619-1628.伊馬替尼治療前：HU=87（CT值），F(xiàn)DG-PET高代謝伊馬替尼治療后：HU=29，F(xiàn)DG-PET無代謝療效CHOI評價指標(biāo)CT評價Hu值(腫瘤密度)的變化CR所有可測量病灶和不可測量病灶全部消失，無新病灶PR腫瘤最長徑之和縮小10%，或腫瘤密度下降(Hu)15%，無新病灶SD非CR/PR/PD，腫瘤相關(guān)癥狀無加重PD腫瘤最長徑之和增加10%，或腫瘤密度(Hu)改變不符合PR標(biāo)準(zhǔn)；出現(xiàn)新病灶；瘤內(nèi)新生結(jié)節(jié)或原瘤內(nèi)新生結(jié)節(jié)體積增加本文檔共68頁；當(dāng)前第46頁；編輯于星期三\5點13分伊馬替尼評價標(biāo)準(zhǔn)：

CHOI

vs.RECIST伊馬替尼治療GIST后，CHOI標(biāo)準(zhǔn)評價與OS有良好相關(guān)性，而RECIST標(biāo)準(zhǔn)則未體現(xiàn)這種相關(guān)性CHOI標(biāo)準(zhǔn)RECIST標(biāo)準(zhǔn)BenjaminRS,

etal.JClinOncol2007;25(13):1760-1764；C.D.Blanke,etc.JCOFebruary1,2008vol.26no.4620-625達到SD（疾病穩(wěn)定）與達到PR（部分緩解）的患者生存期基本相同，獲得SD與PR治療反應(yīng)的患者的臨床獲益是相似本文檔共68頁；當(dāng)前第47頁；編輯于星期三\5點13分MASS標(biāo)準(zhǔn)：

晚期腎癌中的抗血管生成療效評價MASS=Morphology,Attenuation,Size,Structure療效MASS標(biāo)準(zhǔn)良好緩解未出現(xiàn)新病灶；并包括下列任何一項：1.腫瘤大小縮小≥20%2.一個或多個實質(zhì)性腫瘤病灶發(fā)生中心壞死或密度降低40%中等緩解不符合良好緩解或緩解不良的標(biāo)準(zhǔn)緩解不良符合以下任一標(biāo)準(zhǔn)：1.腫瘤大小增大20%，且不伴有腫瘤中心壞死或密度降低2.新發(fā)轉(zhuǎn)移灶，腫瘤中心變實a，或治療前密度較低無增強的病灶出現(xiàn)密度升高中心變實是指治療前腫瘤中心壞死，治療后腫瘤中心完全或接近完全密度升高(增強CT)SmithAD,etal.AJR2010;194:1470-1478.PFS：RECIST標(biāo)準(zhǔn)下，PR與SD患者無差異本文檔共68頁；當(dāng)前第48頁；編輯于星期三\5點13分IrRc

Immune-RelatedResponseCriteria

免疫相關(guān)療效標(biāo)準(zhǔn)本文檔共68頁；當(dāng)前第49頁；編輯于星期三\5點13分免疫檢查點作用機制本文檔共68頁；當(dāng)前第50頁；編輯于星期三\5點13分本文檔共68頁；當(dāng)前第51頁；編輯于星期三\5點13分（-）（+）（+）本文檔共68頁；當(dāng)前第52頁；編輯于星期三\5點13分惡性腫瘤與PD-L1表達于實體瘤和血液腫瘤細胞膜表面，表達率不一PD-L1信號通路的激活抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)在臨床試驗中，獲得20~50%緩解率PD-1抑制劑具有廣泛的抗腫瘤效應(yīng)為什么臨床試驗只檢測PD-L1表達？本文檔共68頁；當(dāng)前第53頁；編輯于星期三\5點13分早期/快速緩解緩慢/延遲緩解進展后緩解新發(fā)病灶，再次治療后緩解再次治療后，出現(xiàn)混合型緩解免疫阻滯劑的療效緩解方式本文檔共68頁；當(dāng)前第54頁；編輯于星期三\5點13分A早期/快速緩解類似化療藥物本文檔共68頁；當(dāng)前第55頁；編輯于星期三\5點13分B緩慢/延遲反應(yīng)模式類似于一般分子靶向藥物本文檔共68頁；當(dāng)前第56頁；編輯于星期三\5點13分C進展后緩解本文檔共68頁；當(dāng)前第57頁；編輯于星期三\5點13分D新發(fā)病灶，再次治療后緩解基線2008/2/10開始治療12周2010/11/17停藥24周2011/2/15進展42周再次治療前新基線56周再次治療后CR本文檔共68頁；當(dāng)前第58頁；編輯于星期三\5點13分E再次治療后，出現(xiàn)混合型緩解治療前：右側(cè)下肢，惡黑轉(zhuǎn)移灶治療3周，病灶增大，數(shù)目增多治療1年，病灶逐漸縮小，直至消失本文檔共68頁；當(dāng)前第59頁；編輯于星期三\5點13分本文檔共68頁；當(dāng)前第60頁；編輯于星期三\5點13分ChangeinTargetLesionsFromBaselineAfterNivolumabTherapy本文檔共68頁；當(dāng)前第61頁；編輯于星期三\5點13分免疫治療腫瘤反應(yīng)模式WolchokJD,etal.ClinCancerRes.2009Dec1;15(23):7412-20.HoosA.AnnOncol.2012Sep;23Suppl8:viii47-52.起始腫瘤體積增大后發(fā)生緩解出現(xiàn)新的病灶后，腫瘤體積縮小25-100-50時間(天)時間(天)腫瘤體積自基線的變化(%)腫瘤體積自基線的變化(%)治療開始治療開始500-25-75-125-6321105189273357441525-125-63-212163105147189231273315357-100-75-50-2502550虛線為進展性疾病的療效閾值(RECIST)時間(天)腫瘤體積自基線的變化(%)治療開始150-125-100-75-50-2502550100-63-212163105147189231273315357時間(天)腫瘤體積自基線的變化(%)治療開始總體基線新病灶-63-212163105147189231273315357-125-100-75-50-2502550基線病灶的反應(yīng)疾病穩(wěn)定伴腫瘤體積緩慢下降免疫治療藥物Ipilimumab治療晚期黑色素瘤的4種不同的與延長總生存相關(guān)的反應(yīng)模式本文檔共68頁；當(dāng)前第62頁；編輯于星期三\5點13分IrRcTumo