多肽類抗生素課件

簡介：自1939年發(fā)現(xiàn)第一個多肽類抗生素：短桿菌素以來，本類抗生素已經(jīng)超過了1000種。但投入臨床上應(yīng)用的僅幾十種。產(chǎn)量有從100公斤至1000噸（如桿菌肽）以上。肽類抗生素包括所有的氨基酸型的、肽型的、蛋白質(zhì)型的，以及它們的雜環(huán)化合物（即含雜環(huán)結(jié)構(gòu)的，或含衍生氨基酸的，經(jīng)簡單環(huán)化反應(yīng)而得環(huán)狀結(jié)構(gòu)的化合物）。事實上，隨著抗生素研究的深化和發(fā)展，作為簡單氨基酸衍生物的β—內(nèi)酰胺類和多肽內(nèi)酯類的放線菌素等，都因各自擁有了眾多的成員，且具有了自己的化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物學(xué)性質(zhì)（包括相似性和特征），習慣上已被單獨歸成大類。絕大多數(shù)肽類抗生素由細菌和放線菌產(chǎn)生，少數(shù)由真菌產(chǎn)生。特別重要的是芽孢桿菌（Bacillus），能極為專一地產(chǎn)生肽類抗生素。而在真菌中，常常產(chǎn)生被修飾了的氨基酸（如β—內(nèi)酰胺等）。每株產(chǎn)生菌往往都能同時產(chǎn)生(合成)出一系列緊密相關(guān)的肽抗生素。天然來源的肽類抗生素還含有未見于一般蛋白質(zhì)的新氨基酸。如D—氨基酸，β—氨基酸，新型氨基酸和鳥氨酸等。在化學(xué)結(jié)構(gòu)上，僅一小部分肽抗生素呈線狀的。其余大多是環(huán)狀化合物（環(huán)肽），具有抗G+、G-和腫瘤作用。1第一節(jié)多肽類抗生素的特征和分類一、特征：多肽類抗生素與高等動植物中具有激素功能的多肽和蛋白質(zhì)不同，具有以下特征：1、分子量比一般蛋白質(zhì)小得多。平均在1000左右，一般在300~3000之間。2、動植物中常見的組、蛋氨酸，在本抗生素中很少見。而常常出現(xiàn)一些在結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)上不尋常的氨基酸（如含S的復(fù)雜雜環(huán)的不飽和的N—甲基化的亞胺或β—氨基酸。特別是脯氨酸衍生物。其最大特點是含有D—氨基酸。有時在同一分子中，含有同一氨基酸的D—和L—兩種構(gòu)型）。3、常含類脂化合物。通常是脂肪酸，脂肪胺等。4、含有一般肽類里罕見的結(jié)構(gòu)（如由4~16個氨基酸構(gòu)成大環(huán)結(jié)構(gòu)，環(huán)孢菌素），異乎尋常的是卻沒有游離的氨基和羧基。在合適的氨基酸的殘基之間有很大的成環(huán)傾向。從而會出現(xiàn)大環(huán)中還有小環(huán)。5、以一組緊密相關(guān)的化合物的復(fù)合物所構(gòu)成。并已成為一個規(guī)律。差別僅一個或若干個氨基酸不同，或僅非氨基酸組成部分有微小差異。6、正是由于以上這些特點，肽類抗生素不易被來自動植物體內(nèi)的酶所水解。7、在生物體內(nèi)合成的性質(zhì)相近的一組多肽類抗生素，分離相當困難。2二、分類3三、重要的肽類抗生素介紹1、線狀a.短桿菌肽(Gramicidin)：包括A、B、C等由15個氨基酸組成。b.博來霉素(Bleomycin)：抗腫瘤抗生素。1966年日本梅澤等從輪枝鏈霉菌發(fā)酵液里提取出的堿性水溶性糖、肽復(fù)合物。我國70年代試制成功。71年投產(chǎn)，當時定名為爭光霉素。78年通過技術(shù)鑒定，改名為鹽酸平陽霉素（分A、B兩組共13個組分）。2、短桿菌酪肽(環(huán)狀)。有三種組分，分為A、B、C。環(huán)狀多肽類抗生素主要為抗G+菌，若游離—NH2增加時，抗G-效力增強。桿菌肽作為飼料添加劑，世界年產(chǎn)量超過1000噸。3、放線菌素（actinomycins）屬僅由氨基酸組成的抗生素，分子中除酰胺鍵外，還有內(nèi)酯鍵（有20多種）。由2個多肽鏈+發(fā)色團（吩嗪），具抗癌作用，又稱更生霉素4、纈氨霉素（valinomycin）屬酯肽化合物，由α—氨基酸和α—羥基酸交替組成。是生化研究用的產(chǎn)品，成為生化研究工具。5、環(huán)孢菌素（CyclosporinA）由11個氨基酸殘基組成的抗生素。有抗霉菌作用，但主要是作為機體免疫抑制劑，是目前器官移植的首選藥物?？傊?，多肽類抗生素毒性一般較大，主要會引起神經(jīng)毒性和腎毒性。比較典型的要算多粘菌素。在生產(chǎn)技術(shù)上具有代表性。因此列為工藝介紹的代表。4第二節(jié)環(huán)肽類抗生素通用名產(chǎn)生菌抗菌譜作用機制給藥途徑副作用發(fā)現(xiàn)年桿菌肽(Bacitracin)Bacilluslicheniformis

G(+)細菌，G(-)球菌，鉤端螺旋體與焦磷酰脂結(jié)合，抑制脫磷酸反應(yīng)含片，外用軟膏或散劑1945短桿菌肽S(GramicidinS)B.brevis

G(+)和G(-)細菌表面活性劑作用，破壞細胞膜功能復(fù)方外用軟膏1939多粘菌素B(PolymixinB)B.polymixa

含銅綠假單胞菌的G(-)細菌與磷脂酰乙醇結(jié)合，促進細胞膜磷脂分解口服，外用，點眼，局部注入腎功能障礙1947粘桿菌素*(Colistin)B.colistinus

同上同上口服腎功能障礙1950卷曲霉素(Capreomycin)

Streptomycescapreolus

結(jié)核菌抑制細菌蛋白質(zhì)合成肌肉注射腎功能障礙1961恩維霉素**(Enviomycin)Streptoverticilliumgriseoverticillatus

G(+)和G(-)細菌，結(jié)核菌與細菌核蛋白體50S和30S亞基結(jié)合肌注或靜脈點滴腎和第8腦神經(jīng)障礙1968*又稱多粘菌素E，**以前稱作“結(jié)核放線菌素(Tuberactinomycin)”5多粘菌素和粘桿菌素的化學(xué)結(jié)構(gòu)6卷曲霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)卷曲霉素IA(R=OH)和卷曲霉素IB(R=H)

7恩維霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)R=OH（恩維霉素N）或

H（恩維霉素O）8第三節(jié)糖肽類抗生素——概述（一）糖肽類抗生素是由7個氨基酸組成的環(huán)肽母核與2~7個糖以糖苷鍵相連接的一類抗生素的總稱。環(huán)肽N端的第2個和第4個芳香族氨基酸以及第4個和第6個芳香族氨基酸的芳基以C-O-C鍵相連接，第5個和第7個芳香族氨基酸的芳基以C-C鍵或C-O-C鍵相連接。這類抗生素與細菌細胞壁肽聚糖生物合成前體——N-乙酰葡糖胺-N-乙酰胞壁酸(-五肽)-焦磷酸脂類中的D-丙氨酰-D-丙氨酸結(jié)合，從而抑制肽聚糖轉(zhuǎn)糖基反應(yīng)（聚合反應(yīng)）和轉(zhuǎn)肽反應(yīng)（交聯(lián)或架橋反應(yīng)）。9糖肽類抗生素呈殺菌作用，但抗菌譜較窄，僅對金黃色葡萄球菌、鏈球菌等G+細菌和梭菌一類厭氧菌有效，重點用于MRSA感染，一般為三線用藥。這類抗生素口服不吸收，靜脈點滴用于由MRSA引起的敗血癥，但也可口服用于骨髓移植前的消化道殺菌、MRSA引起的腸炎和艱難梭菌(Clostridiumdifficile)引起的偽膜性大腸炎。糖肽類抗生素可發(fā)生紅頸綜合征、腎和第8對腦神經(jīng)障礙、過敏樣癥狀等副作用。目前臨床上使用的糖肽類抗生素均為發(fā)酵產(chǎn)品，主要有萬古霉素(vancomycin)、去甲萬古霉素(N-demethylvancomycin)、替考拉寧(teicoplanin)和拉莫拉寧(ramoplanin)。10萬古霉素(R=CH3)與去甲萬古霉素(R=H)

由東方擬無枝酸菌(Amycola-topsisorientalis)發(fā)酵生產(chǎn)糖肽類抗生素是由7個氨基酸組成的環(huán)肽母核與2~7個糖以糖苷鍵相連接的一類抗生素的總稱。環(huán)肽N端的第2個和第4個芳香族氨基酸以及第4個和第6個芳香族氨基酸的芳基以C-O-C鍵相連接，第5個和第7個芳香族氨基酸的芳基以C-C鍵或C-O-C鍵相連接。11糖肽類抗生素是由7個氨基酸組成的環(huán)肽母核與2~7個糖以糖苷鍵相連接的一類抗生素的總稱。環(huán)肽N端的第2個和第4個芳香族氨基酸以及第4個和第6個芳香族氨基酸的芳基以C-O-C鍵相連接，第5個和第7個芳香族氨基酸的芳基以C-C鍵或C-O-C鍵相連接。12替考拉寧A2系列：A2-1，R=(Z)-4-癸酸；A2-2，R=8-甲基壬酸；A2-3，R=正癸酸；A2-4，R=8-甲基癸酸；A2-5，R=9-甲基癸酸(由科羅拉多擬無枝酸菌Amycolatopsiscoloradensis發(fā)酵生產(chǎn))13拉莫拉寧A2

(RamoplaninA2)

(R=，

R=二糖)

由游動放線菌(Actinoplanesspp)發(fā)酵生產(chǎn)，口服治療腸道VRE感染癥。14開發(fā)中的新糖肽類抗生素——Oritavancin(LY333328)半合成糖肽類抗生素，靜脈注射,用于治療由革蘭氏陽性細菌包括MRSA和VRE引起的皮膚和軟組織感染。C86H97Cl3N10O26=1793.115名詞解釋MRSA——methicillin-resistantStaphylococcusaureus——抗甲氧西林金黃色葡萄球菌MRSE——methicillin-resistantStaphylococcusepidermidis——抗甲氧西林表皮葡萄球菌VRSA——vancomycin-resistantStaphylococcusaureus——抗萬古霉素金黃色葡萄球菌VRE——vancomycin-resistantenterococci——抗萬古霉素腸球菌MDR——multidrugresistance——多重抗藥（對多種抗生素具有抗藥性）或交叉抗藥R因子——耐藥因子，是存在于質(zhì)粒上的易于傳播的耐藥基因16C88H102Cl2N10O27

=1802.71開發(fā)中的新糖肽類抗生素——Dalbavancin(BI-397)

新型半合成糖肽類抗生素，對革蘭氏陽性細菌包括MRSA、MRSE和VRE有很強的殺菌作用，用于替代萬古霉素17第四節(jié)鏈陽菌素類抗生素——概述鏈陽菌素(Streptogramin)是1953年發(fā)現(xiàn)鏈霉菌產(chǎn)生的復(fù)合肽內(nèi)酯類抗生素，它由抗菌因子鏈陽菌素A和輔助因子鏈陽菌素B組成。后來，又先后發(fā)現(xiàn)蜜柑霉素(Mikamycin)、原始霉素(Pristinamycin)、春霉素(Vernamycin)、維及尼霉素(Virginiamycin)等同類抗生素，統(tǒng)稱為鏈陽菌素類抗生素(Streptogramins)。目前臨床應(yīng)用的鏈陽菌素類抗生素僅有由原始霉素IIa半合成得到的達佛斯汀(Dalfopristin)和由原始霉素Ia半合成得到奎奴斯汀(Quinupristin)以70/30比例組成的混合物——昔奈西得(Synercid)。達佛斯汀與細菌核蛋白體的50S亞基結(jié)合，而奎奴斯汀與大環(huán)內(nèi)酯抗生素的作用機制相同，達佛斯汀還同時能改變核蛋白體的結(jié)構(gòu)使其對奎奴斯汀更敏感，因此兩種復(fù)合成分具有顯著的協(xié)同作用。昔奈西得對糞腸球菌以外的G(+)細菌和摩拉氏菌、奈瑟氏菌等G(-)細菌以及枝原體、軍團菌等有很好的殺菌活性。昔奈西得為靜脈給藥。鏈陽菌素與大環(huán)內(nèi)酯抗生素呈交叉耐藥，耐藥菌主要為葡萄球菌和某些腸球菌。18達佛斯汀與奎奴斯汀的化學(xué)結(jié)構(gòu)達佛斯汀(dalfopristin)奎奴斯汀(quinupristin)

19第五節(jié)脂肽類抗生素目前臨床上應(yīng)用的脂肽類抗生素只有具有環(huán)脂肽結(jié)構(gòu)的潛霉素(Daptomycin，也音譯為達普托霉素)，它是由玫瑰孢鏈霉菌(Streptomycesroseosporus)發(fā)酵產(chǎn)生的，可使細菌細胞膜去極化，從而破壞其傳輸功能。潛霉素對厭氧菌以外的G+細菌有很強和迅速的殺菌活性，并有較長的呈劑量依賴性的后抗菌效應(yīng)，但對G?細菌無效。由于獨特的殺菌機制，細菌對潛霉素極少產(chǎn)生抗藥性，且與其他抗生素無交叉抗藥性，故用于MRSA、VRE及抗青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)的感染及其他嚴重的G+細菌感染。

潛霉素與慶大米星對葡萄球菌和腸球菌有協(xié)同作用。

潛霉素對骨骼肌、腎、胃腸道及神經(jīng)系統(tǒng)有某些副作用，但停藥后可恢復(fù)。減少給藥次數(shù)可降低其副作用。

潛霉素為靜脈給藥。20潛霉素(daptomycin)的化學(xué)結(jié)構(gòu)

分子式：C72H101N17O26分子量：1620.7221潛霉素(daptomycin)的化學(xué)結(jié)構(gòu)22潛霉素(daptomycin)對細菌細胞膜的作用機制23多粘菌素和粘桿菌素的化學(xué)結(jié)構(gòu)第六節(jié)多粘菌素的生產(chǎn)24第六節(jié)多粘菌素的生產(chǎn)1、多粘菌素的理化性質(zhì)由多粘桿菌所產(chǎn)生。由多中氨基酸和脂肪酸組成的一簇堿性多肽類抗生素（1）藥理：在已知抗生素中，多粘菌素對G－作用最強（由G－引起的腦膜炎，等），特別是它能抑制其他抗生素幾乎沒有作用的綠膿桿菌，且不產(chǎn)生抗藥性。（2）毒性：a、對中樞神經(jīng)，腎臟有影響，臨床表現(xiàn)為暈眩，共濟失調(diào)，腿軟等。b、注射時局部產(chǎn)生紅腫，疼痛，B.E毒性最小，療效最高。c、當與甲醛，亞硫酸氫鈉反應(yīng)，形成NaN－磺甲基衍生物（－NHCH2SO3Na）時，注射時就不會疼痛，活性保持。25（3）結(jié)構(gòu)：A、由10肽組成，含有一個7元環(huán)B、A.B.E為5價，D為4價

C、B.E含羥基氨基酸較少，游離堿水溶性??；

A.D含羥基氨基酸較多，游離堿水溶性大。（4）物性：白色粉末，無氣味，味苦，有引濕性。pH2.0～7.0時穩(wěn)定。pH>7.0很快失效，失效時僅發(fā)生立體結(jié)構(gòu)改變或分子內(nèi)重排，與?；瘎┳饔猛瑫r失效。（5）效價基準：多粘菌素B游離堿理論效價定為10000u/mg，E定為30000u/mg262、多粘菌素的菌種和發(fā)酵（1）產(chǎn)生菌為多粘性菌：無芽孢的變株產(chǎn)量低，經(jīng)過熱處理可提高抗生素的產(chǎn)量，每一菌種產(chǎn)生一種多肽類抗生素，可連接不同的脂肪酸如B1和B2，E1和E2等（2）發(fā)酵：過程可分為三個不同的發(fā)酵期。繁殖期，分泌期和芽孢形成期，在生產(chǎn)上要在芽孢形成之前放罐，周期一般為36～40個小時。要點：（1）單一碳源時多糖比單糖或雙糖好。復(fù)合碳源時玉米粉加糊精最好（2）有機酸類能刺激多粘性菌E的產(chǎn)生，提高產(chǎn)量；而且奇數(shù)碳的酸比偶數(shù)碳的酸好。（3）尿素對E的生產(chǎn)效果較好?；ㄉ灧?。黃豆餅粉較差。而硫酸氨更優(yōu)于尿素。（4）最適合pH＝5.5～6.2（E）可用氨水調(diào)節(jié)。綜合以上要點可以看出，以多糖＋簡單氮源較好。

273．生物合成機制本類抗生素生物合成機制還未搞清楚。不過有一點可以肯定，它與蛋白質(zhì)的合成無多大關(guān)系。理由是：（1）以L-蘇氨酸-C14進行示蹤試驗，發(fā)現(xiàn)：氯霉素、放線菌素D、嘌呤霉素等抑制標記物摻入蛋白質(zhì)，而刺激E的形成。（2）加入0.1mg分子的D-亮氨酸或D-苯丙氨酸，抑制D的生產(chǎn)，但對生長無影響，而加入5倍量的L-亮氨酸，