第四十五講-抗結(jié)核病藥

第四十五章抗結(jié)核病藥及抗麻風(fēng)病藥

藥理(yàolǐ)教研室吳尚魁第一頁，共三十一頁。精選ppt

授課要點(diǎn)1.第一線和第二線抗結(jié)核病藥各有什么特點(diǎn)？2.常用的一線和二線抗結(jié)核藥有哪些(nǎxiē)？3.異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺作用特點(diǎn)和主要不良反應(yīng)4.抗結(jié)核藥的應(yīng)用原則第二頁，共三十一頁。精選ppt

第一節(jié)抗結(jié)核病藥概述：結(jié)核病是結(jié)核桿菌引起的慢性(mànxìng)傳染病。第一個(gè)成功用于臨床的抗結(jié)核藥是鏈霉素，在鏈霉素之后1952年異煙肼用于臨床，使結(jié)核病的治療又向前跨進(jìn)一大步?？菇Y(jié)核病藥在結(jié)核病的治療中起著相當(dāng)重要的作用。1919年美國統(tǒng)計(jì)資料，1299例排菌肺結(jié)核病人，單靠住院治療（當(dāng)時(shí)無化療藥物），四年死亡率為66%。北京市結(jié)核病防治所資料(zīliào)，采用化療，如果療程在18個(gè)月以上，復(fù)發(fā)率僅為0.7%。第三頁，共三十一頁。精選ppt目前臨床上把抗結(jié)核藥分為第一線和第二線兩類：

第一線抗結(jié)核藥藥物(yàowù)：異煙肼，鏈霉素，利福平，乙胺丁醇，吡嗪酰胺等。特點(diǎn)：療效好，毒性小。第二線抗結(jié)核藥藥物：PAS，卡那霉素，阿米卡星，環(huán)絲氨酸等。特點(diǎn)：療效不及(bùjí)第一線抗結(jié)核藥，毒性大。主要用于對(duì)第一線抗結(jié)核藥耐藥或不能耐受，或與其它抗結(jié)核藥合用。近年來某些喹諾酮類（環(huán)丙沙星，氧氟沙星等）藥物也用于結(jié)核病的治療，已取得了較好療效。第四頁，共三十一頁。精選ppt

異煙肼（isoniazid,INH）

抗結(jié)核桿菌作用(zuòyòng)強(qiáng)、毒性小、口服方便、價(jià)格便宜等優(yōu)點(diǎn)，是目前臨床最主要一線抗結(jié)核病藥。一、抗菌作用

1.特點(diǎn)

（1）對(duì)結(jié)核桿菌(jiéhéɡǎnjūn)有高度選擇性試管實(shí)驗(yàn)，低濃度抑菌（0.025-0.05mg/L）高濃度對(duì)繁殖期結(jié)核菌有殺菌作用。（2）穿透力強(qiáng)可滲入細(xì)胞內(nèi)、纖維空洞、干酪病灶、關(guān)節(jié)腔等，對(duì)細(xì)胞內(nèi)外結(jié)核菌有同等殺滅作用。第五頁，共三十一頁。精選ppt2.易產(chǎn)生抗藥性單獨(dú)應(yīng)用易產(chǎn)生抗藥性，聯(lián)合用藥可延緩抗藥性發(fā)生。

如：細(xì)菌從敏感到不敏感一般只須9周時(shí)間，一般說來106個(gè)結(jié)核菌中就有一個(gè)是耐藥的，而每個(gè)結(jié)核空洞中就有107-109個(gè)結(jié)核菌，如單獨(dú)應(yīng)用異煙肼，就等于(děngyú)將這些耐藥菌篩選出來。

與其它抗結(jié)核藥之間無交叉抗藥性。第六頁，共三十一頁。精選ppt3.抗菌原理（1）抑制結(jié)核桿菌細(xì)胞壁特有重要(zhòngyào)成分

分枝菌酸合成，因此對(duì)結(jié)核桿菌具有高度選擇性，而對(duì)其他細(xì)菌無作用。

（2）抑制結(jié)核桿菌脫氧核糖核酸（DNA）合成。（3）與結(jié)核菌體內(nèi)的一種酶結(jié)合。第七頁，共三十一頁。精選ppt二、體內(nèi)過程1.口服吸收快而完全，1～2小時(shí)血藥濃度達(dá)高峰。

2.分布廣（分布于全身各組織及體液中）（1）能滲入巨噬細(xì)胞內(nèi)，作用于結(jié)核桿菌。（2）能滲入干酪病灶，淋巴結(jié)，漿膜腔，肺空洞病灶等。（3）能透過血腦屏障進(jìn)入(jìnrù)腦脊液；也可滲入胸水，腹水等。第八頁，共三十一頁。精選ppt3.主要在肝臟(gānzàng)代謝（1）經(jīng)肝乙?；缸饔棉D(zhuǎn)化為乙酰化物（2）異煙肼乙?；适苓z傳基因控制，乙?；?/p>

存在明顯的人種和個(gè)體差異。所以不同人種乙?；什煌?，因此異煙肼在肝代謝分為快代謝型和慢代謝型。中國人：快代謝型：50%慢代謝型：26%中間型：24%黑種人及白種人：慢代謝型約占50—60%

根據(jù)以上(yǐshàng)情況，臨床用藥應(yīng)該注意：

第九頁，共三十一頁。精選ppt口服相同劑量的異煙肼（9.8mgkgd），1）快乙?；哐帩舛葹?gml,2）慢乙?；驼邽?.5μgml?？煲阴；咝纬奢^多乙?；铮沃羞M(jìn)一步代謝為毒性較強(qiáng)物質(zhì)，快乙酰化者肝損壞發(fā)生率較高；慢乙酰化者，藥物作用時(shí)間長(zhǎng)，周圍神經(jīng)炎發(fā)生率高。了解異煙肼在肝中代謝(dàixiè)可幫助理解（1）影響藥物療效：慢乙?；忒熜黠@高于快乙?；?，這與異煙肼血藥濃度高低有關(guān)。（2）與不良反應(yīng)有關(guān)(yǒuguān)快乙?；撸焊螕p壞發(fā)生率高。慢乙?；撸褐車窠?jīng)炎發(fā)生率高。第十頁，共三十一頁。精選ppt三、臨床應(yīng)用(yìngyòng)

各種類型的結(jié)核病。是治療結(jié)核病的首選藥物。四、不良反應(yīng)不良反應(yīng)發(fā)生率與劑量大小(dàxiǎo)有關(guān)。第十一頁，共三十一頁。精選ppt1.神經(jīng)系統(tǒng)毒性

（1）周圍神經(jīng)炎癥狀：四肢麻木，震顫(zhènchàn)，肌肉萎縮等。原因：異煙肼可降低維生素B6

的利用，造成維生素B6缺乏。處理：同服小劑量維生素B6可治療和預(yù)防(yùfáng)周圍神經(jīng)炎。問題(wèntí)：同服小劑量維生素B6是否影響異煙肼的療效？臨床觀察及藥代動(dòng)力學(xué)研究，二藥合用與單用異煙肼相比無明顯差異。第十二頁，共三十一頁。精選ppt（2）中樞神經(jīng)癥狀癥狀：興奮、失眠(shīmián)等，可誘發(fā)癲癇，大劑量長(zhǎng)期用藥可出現(xiàn)驚厥、昏迷。原因：與維生素B6缺乏有關(guān)。維生素B6在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為磷酸吡哆醛，而吡哆醛作為輔酶參與氨基酸的代謝。谷氨酸脫氫酶谷氨酸氨基丁酸

磷酸吡哆醛

當(dāng)維生素B6缺乏時(shí)，γ氨基丁酸減少，發(fā)生中樞神經(jīng)興奮癥狀，所以有癲癇病史、精神病史者不用或慎用。第十三頁，共三十一頁。精選ppt

2.肝毒性：肝細(xì)胞損害，黃疸，轉(zhuǎn)氨酶升高原因：可能(kěnéng)與異煙肼在肝臟的乙?；镉嘘P(guān)，所以快代謝型者發(fā)生率較多。注意：定期檢查肝功能，肝病者慎用。五、臨床評(píng)價(jià)異煙肼是目前治療(zhìliáo)各種類型結(jié)核病首選藥物，盡管有一些毒副作用（肝，神經(jīng)系統(tǒng)），但通過仔細(xì)地檢測(cè)患者情況，預(yù)防性地同服維生素B6，可以減少到能接受的水平，注意必須與其它抗結(jié)核藥合用。第十四頁，共三十一頁。精選ppt

利福平（rifanpicin,RFP）半合成抗生素，具有高效，低毒，口服(kǒufú)方便等優(yōu)點(diǎn)，是目前最有效抗結(jié)核藥之一。一、抗菌作用

1.抗菌作用特點(diǎn)

（1）抗結(jié)核桿菌作用強(qiáng)1）對(duì)靜止期、繁殖期結(jié)核桿菌均有作用(zuòyòng)。2）能殺滅巨噬細(xì)胞內(nèi)、纖維空洞內(nèi)、干酪病灶中的結(jié)核桿菌。3）抗結(jié)核桿菌作用與異煙肼相近。（2）對(duì)G+菌、G-菌均有抗菌作用(zuòyòng)，對(duì)沙眼衣原體也有抑制作用。第十五頁，共三十一頁。精選ppt（2）抗菌機(jī)制選擇性抑制細(xì)菌依賴于DNA的RNA多聚酶，阻礙(zǔài)菌體RNA合成。2.耐藥性（1）單用，結(jié)核桿菌易產(chǎn)生耐藥性，必須(bìxū)聯(lián)合用藥。（2）與其他抗結(jié)核藥之間無交叉抗藥性。（3）與異煙肼，乙胺丁醇合用有協(xié)同作用。第十六頁，共三十一頁。精選ppt二、體內(nèi)過程1.食物(shíwù)可延緩吸收，空腹給藥。2.吸收后分布廣，可進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)、痰液內(nèi)、結(jié)核空洞及腦脊液等。3.主要(zhǔyào)在肝臟代謝（肝藥酶誘導(dǎo)劑）治療開始14天利福平血漿半衰期縮短40%，同時(shí)加速其它一些藥物代謝（糖皮質(zhì)激素，雙香豆素，甲磺丁脲），故可降低其它藥物療效。4.排泄由于(yóuyú)藥物及代謝物呈橘紅色，可使尿、糞、淚液唾液、汗及痰均呈桔紅色，應(yīng)事先告訴病人。第十七頁，共三十一頁。精選ppt三、臨床應(yīng)用

1.各型結(jié)核病，必須和其它抗結(jié)核藥合用(héyòng)。2.耐藥金葡菌和其它敏感菌引起的感染。四、不良反應(yīng)1.胃腸道反應(yīng)常見

2.肝損害(sǔnhài)，可出現(xiàn)黃疸。3.“流感綜合征”，大劑量間歇療法引起。4.其他五、臨床評(píng)價(jià)1.利福平與異煙肼均為目前治療結(jié)核病最有效的藥物，易產(chǎn)生(chǎnshēng)抗藥性，不宜單獨(dú)應(yīng)用。2.不良反應(yīng)雖多，但發(fā)生率不高，很少中斷治療。第十八頁，共三十一頁。精選ppt

利福噴汀與利福定1.均為利福霉素衍生物，抗菌譜與利福平相似，但抗菌作用強(qiáng)：*利福噴汀比利福平強(qiáng)2～4倍

*利福定比利福平強(qiáng)3倍

這兩個(gè)藥我國居世界領(lǐng)先。利福噴汀系意大利Lepetit公司首先報(bào)告，我國于1990年率先完成研制，居世界領(lǐng)先水平，國產(chǎn)利福噴汀抗菌作用比利福平強(qiáng)，口服吸收良好，血漿半衰期比利福平長(zhǎng)4～5倍，臨床觀察每周服藥一次與每日服用利福平療效一致，無嚴(yán)重不良反應(yīng)，是一個(gè)高效、低毒、低廉(dīlián)的藥物。第十九頁，共三十一頁。精選ppt利福定系我國獨(dú)有產(chǎn)品，用量是利福平的1/3。利福定是新藥，療效和毒性有待進(jìn)一步觀察。2.與異煙肼，乙胺丁醇等合用有協(xié)同作用。3.用于治療結(jié)核病和麻風(fēng)病，也可用于其它敏感菌（G+，

G-菌）引起的感染，沙眼，急性結(jié)膜炎，病毒性結(jié)膜炎等。4.肝腎功能(gōngnéng)不良者慎用第二十頁，共三十一頁。精選ppt

乙胺丁醇（ethambotol）對(duì)細(xì)胞內(nèi)外結(jié)核菌均有較強(qiáng)抑制作用，可能是乙胺丁醇與菌體Mg2+結(jié)合(jiéhé)，干擾菌體RNA合成。2.對(duì)異煙肼、鏈霉素耐藥的結(jié)核菌仍有效，與其它抗結(jié)核藥之間無交叉抗藥性，單用可產(chǎn)生抗藥性，但產(chǎn)生抗藥性較慢。3.主要用于治療各型結(jié)核病。由于治療量毒性小，抗藥性產(chǎn)生較慢，目前已基本上取代了PAS作為一線(yīxiàn)藥物用于臨床。4.不良反應(yīng)：劑量較大可引起(yǐnqǐ)視神經(jīng)炎。5.臨床評(píng)價(jià)：療效好，毒性低。第二十一頁，共三十一頁。精選ppt

吡嗪酰胺(pyrazinamide)1.對(duì)結(jié)核(jiéhé)桿菌有抑制或殺滅作用，對(duì)細(xì)胞內(nèi)結(jié)核(jiéhé)桿菌有較強(qiáng)抗菌作用。2.抗結(jié)核桿菌作用不及異煙肼、利福平，但比PAS、環(huán)絲氨酸作用強(qiáng)。3.易產(chǎn)生抗藥性，與其它抗結(jié)核藥之間無交叉抗藥性4.大劑量應(yīng)用(yìngyòng)可引起肝損害。臨床評(píng)價(jià)(píngjià)：在多種藥物短程（6個(gè)月）聯(lián)合治療結(jié)核病時(shí)，吡嗪酰胺已成為重要藥物之一。第二十二頁，共三十一頁。精選ppt

鏈霉素（streptomycin）抗結(jié)核桿菌作用不及異煙肼、利福平，與乙氨丁醇相似(xiānɡsì)。2.不良反應(yīng)主要是第八對(duì)腦神經(jīng)損害。3.可用于各種類型結(jié)核病，但主要是用于重癥或急性期病例。4.臨床評(píng)價(jià)目前主要(zhǔyào)在三聯(lián)中應(yīng)用，用于治療較嚴(yán)重的結(jié)核病。第二十三頁，共三十一頁。精選ppt

對(duì)氨水楊酸（PAS）1.對(duì)結(jié)核桿菌作用較弱，單用無治療價(jià)值，優(yōu)點(diǎn)是產(chǎn)生抗藥性較慢，與其它抗結(jié)核藥合用(héyòng)可延緩抗藥性發(fā)生。2.為二線藥物，主要與其它抗結(jié)核藥合用治療各種類型結(jié)核病。3.臨床評(píng)價(jià)

為二線藥物，在治療結(jié)核病中的重要性已大大降低。第二十四頁，共三十一頁。精選ppt

喹諾酮類

氟喹諾酮類中有一些具有良好(liánghǎo)的抗結(jié)核桿菌作用。

氟嗪酸：日本研制，該藥在日本對(duì)耐多種抗結(jié)核藥的慢性空洞型肺結(jié)核，取得了很好療效。目前我國對(duì)耐藥結(jié)核菌感染亦試用此藥。

環(huán)丙氟哌酸：德國研制，對(duì)結(jié)核桿菌最低抑菌濃度稍優(yōu)于氟嗪酸。

司帕沙星第二十五頁，共三十一頁。精選ppt

抗結(jié)核藥的治療原則

1.早期用藥結(jié)核桿菌對(duì)藥物敏感，療效好。因早期病灶內(nèi)血液供應(yīng)尚好，結(jié)核桿菌生長(zhǎng)旺盛(wàngshèng)，對(duì)藥物敏感；藥物易滲入病灶內(nèi)，藥物易達(dá)到較高濃度，療效好。如果成為慢性病灶，往往有纖維化、干酪化、厚壁空洞等病變，病灶內(nèi)血液供應(yīng)差，藥物難以透入，影響藥物作用的發(fā)揮。第二十六頁，共三十一頁。精選ppt

2.聯(lián)合用藥單用異煙肼或鏈霉素，結(jié)核菌由于基因突變而產(chǎn)生耐藥機(jī)會(huì)(jīhuì)分別為10-5～10-7及10-6～10-8，而二藥聯(lián)合，產(chǎn)生耐藥機(jī)會(huì)降至10-15，如三藥聯(lián)合，幾乎不產(chǎn)生耐藥。

3.適量4.堅(jiān)持全程規(guī)律用藥第二十七頁，共三十一頁。精選ppt結(jié)核化療中的幾個(gè)問題抗結(jié)核藥在防治結(jié)核病中發(fā)揮重要作用，但目前仍然有一些(yīxiē)問題需要解決。其中HIV感染流行導(dǎo)致結(jié)核病發(fā)生率上升；結(jié)核菌多重耐藥使治療失敗。1.艾滋病與結(jié)核病艾滋