基因檢測指導華法林的個體化用藥

關于基因檢測指導華法林的個體化用藥第1頁，講稿共19頁，2023年5月2日，星期三關注基因改善健康BaiO目錄華法林臨床使用面臨的困難1華法林藥效相關基因2華法林個體化用藥劑量計算3CYP2C9和華法林藥動學VKORC1和華法林藥效學第2頁，講稿共19頁，2023年5月2日，星期三華法林該藥為一種香豆素類抗凝劑，可用于治療和預防：

心房顫動（心率紊亂）

中風

深靜脈血栓（DVT）或肺動脈栓塞

心臟瓣膜疾病或更換。骨科手術使用已超過50年！機制：通過抑制維生素K依賴性凝血因子的合成起到抗凝作用第3頁，講稿共19頁，2023年5月2日，星期三華法林臨床應用碰到的問題治療窗窄個體化差異大需頻繁檢測INR治療效果出血風險阻礙了華法林臨床使用的易用性第4頁，講稿共19頁，2023年5月2日，星期三華法林的藥物使用標簽內(nèi)容的改變2007年8月，美國FDA批準更新抗凝藥物華法林的產(chǎn)品說明書，要求在警示信息中標明CYP2C9和VKORC1遺傳差異可能影響其對該藥物的反應。

建議在使用華法林治療前進行CYP2C9和VKORC1基因檢測第5頁，講稿共19頁，2023年5月2日，星期三CYP2C9最常見的等位基因型是CYP2C9*1、*2、*3基因型代謝型

劑量*1/*1

快代謝

常規(guī)*1/*2，*1/*3中間代謝降低*2/*2，*3/*2，*3/*3

慢代謝降低CYP2C9基因型與華法林劑量的關系第6頁，講稿共19頁，2023年5月2日，星期三VKORC1基因型與華法林劑量的關系

基因型劑量

GG

華法林高劑量

GA

華法林高劑量

AA

華法林低劑量亞洲人中AA的頻率高達

80％左右VKORC1-1639位點第7頁，講稿共19頁，2023年5月2日，星期三CYP2C9與華法林的藥動學和藥效學降低劑量降低劑量第8頁，講稿共19頁，2023年5月2日，星期三CYP2C9+VKORC1如何調(diào)整劑量？第9頁，講稿共19頁，2023年5月2日，星期三CYP2C9&VKORC1基因檢測報告第一階段第一階段：基因型預測起始劑量第10頁，講稿共19頁，2023年5月2日，星期三第二階段：綜合數(shù)學模型預測起始劑量國際華法林藥物基因組學聯(lián)合會（TheInternationalWarfarinPharmaeogeneticsConsortium）共搜集5700例使用華法林治療的病人（其中包括華人在內(nèi)的亞洲人1634例），通過大量數(shù)據(jù)，制訂了華法林的劑量運算法，結(jié)果顯示，它明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的固定劑量方案。1,White

(White+Caucasian+Hispanic)2,BlackorAfricanAmerican3,Asian

(Japanese,HanChinese,Chinese,Korean,Malay,Indian)4,Others

(OtherMixedRace+Intermediate)第11頁，講稿共19頁，2023年5月2日，星期三（IWPC）劑量公式取值方法UKPMCFundersGroup,NEnglJMed.2009,

360(8):753–764.第12頁，講稿共19頁，2023年5月2日，星期三舉例：使用IWPC公式模擬計算看似情況相同的兩個患者，由于遺傳差異，實際上對華法林的最適劑量差異非常大。攜帶CYP2C9*1/*1和VKORC1-1639GG的患者比攜帶CYP2C9*1/*3和VKORC1-1639AA的患者所需的華法林劑量多2.5倍左右。第13頁，講稿共19頁，2023年5月2日，星期三第三階段：改進后的綜合數(shù)學模型預測起始劑量

http://www.WarfarinDIWPC劑量公式公益網(wǎng)站第14頁，講稿共19頁，2023年5月2日，星期三IWPC還發(fā)布了單機版的excel計算表第15頁，講稿共19頁，2023年5月2日，星期三EU-PACT：EUropeanPharmacogeneticsofAntiCoagulantTherapy方法：單盲、隨機對照，隨訪3個月，來自英國和瑞典的900多例房顫和深靜脈血栓患者，評價基因介導指導acenocoumarol、phenprocoumon、warfarin劑量的安全性和臨床應用性能。主要指標：1）INR達標時間；2）劑量調(diào)整次數(shù)；3）過渡抗凝（INR>4.0）發(fā)生率；4）大出血和小出血事件；5）血栓復發(fā)率；6）血栓事件；7）患者生活質(zhì)量；8）治療成本。實驗結(jié)果：研究發(fā)現(xiàn)，基因型指導組主要結(jié)局優(yōu)于標準劑量組，過度抗凝發(fā)生率也較低。基因檢測指導華法林劑量優(yōu)于傳統(tǒng)方案NEnglJMed.2013.11.19第16頁，講稿共19頁，2023年5月2日，星期三CYP2C19&VKORC1基因檢測的臨床價值：提高華法林使用的安全有效性：1.初始劑量更加準確2.可以使劑量調(diào)整周期縮短，風險窗口期縮短關注基因改善健康BaiO第17頁，講稿共19頁，2023年5月2日，星期三將來模式CYP2C9、VKORC1基因檢測華