CTD格式申報(bào)資料提交要求(征求意見稿)(生物等效性試驗(yàn)部分)

CTD格式申報(bào)資料提交要求（征求意見稿）（生物等效性試驗(yàn)部分）目錄生物等效性試驗(yàn)概要用于生物等效性試驗(yàn)的樣品處方及生產(chǎn)規(guī)模不同規(guī)格產(chǎn)品的生物等效性試驗(yàn)情況生物等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施倫理學(xué)研究機(jī)構(gòu)及主要研究者研究目的研究計(jì)劃研究設(shè)計(jì)概述受試者選擇入選標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)剔除標(biāo)準(zhǔn)受試者健康狀況研究用藥品試驗(yàn)制劑參比制劑給藥劑量給藥方法及受試者管理隨機(jī)分組設(shè)盲方法隨機(jī)分組設(shè)盲的方法及范圍研究編碼掌握者及揭盲時(shí)間生物樣本采集及處理生物樣本取樣方案樣本處理試驗(yàn)受試者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和其它基線特性受試者中吸煙者情況方案偏離安全性評(píng)估試驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)的表述藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)各受試者藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)各受試者平均藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果討論生物樣本分析測定生物樣本分析方案及執(zhí)行情況分析方案測定目標(biāo)物對(duì)照品及其來源分析技術(shù)的確定檢測方法內(nèi)標(biāo)物參考文獻(xiàn)與方案的偏離受試者生物樣本的分析日期受試者樣本儲(chǔ)存時(shí)間受試者樣本分析執(zhí)行情況標(biāo)準(zhǔn)曲線及定量限質(zhì)控樣品隨行質(zhì)控樣品的精密度和準(zhǔn)確度復(fù)測情況色譜圖分析方法驗(yàn)證精密度和準(zhǔn)確度穩(wěn)定性專屬性回收率質(zhì)量保證申報(bào)資料正文及撰寫要求生物等效性試驗(yàn)概要對(duì)進(jìn)行的每項(xiàng)生物等效性試驗(yàn)提供一份簡要描述。重點(diǎn)內(nèi)容：品種名稱、規(guī)格、申報(bào)臨床時(shí)間、申報(bào)臨床受理號(hào)、批準(zhǔn)臨床時(shí)間、臨床批件號(hào)、批件要求、參比制劑、生物等效性試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資質(zhì)、生物樣本測試機(jī)構(gòu)、倫理委員會(huì)批準(zhǔn)情況、受試者知情同意情況、試驗(yàn)起止時(shí)間、原始資料保存地點(diǎn)、生物等效性試驗(yàn)結(jié)果概要等，并附相關(guān)證明性文件復(fù)印件。用于生物等效性試驗(yàn)的樣品處方及生產(chǎn)規(guī)模以表格形成提供申報(bào)生產(chǎn)的各規(guī)格處方、用于生物等效性試驗(yàn)的樣品處方。致。2、明確用于生物等效性試驗(yàn)樣品的生產(chǎn)地點(diǎn)、生產(chǎn)規(guī)模。生物等效性試驗(yàn)用樣品的生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)至少為中試規(guī)模（大生產(chǎn)規(guī)模的1/10或100,000片/粒），生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)規(guī)模相同。不同規(guī)格產(chǎn)品的生物等效性試驗(yàn)情況對(duì)于同時(shí)申報(bào)多個(gè)規(guī)格的，應(yīng)明確是否對(duì)每一規(guī)格進(jìn)行了生物等效性試驗(yàn)。若未對(duì)每一規(guī)格進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)，應(yīng)提供未進(jìn)行研究的充分理由。理由應(yīng)包括但不限于：相關(guān)的劑量比例組成、藥代動(dòng)力學(xué)與劑量的線性關(guān)系（Cmax和AUC），所用溶出度試驗(yàn)對(duì)生物利用度差異的辨識(shí)力等。（備注：對(duì)于進(jìn)行了多個(gè)生物等效性試驗(yàn)的情況，應(yīng)對(duì)每個(gè)生物等效性試驗(yàn)分別提交以下3—10部分的內(nèi)容）生物等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施研究課題名稱、原始資料保存地點(diǎn)、試驗(yàn)每個(gè)階段的起止日期。倫理學(xué)提供生物等效性試驗(yàn)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)情況、批準(zhǔn)日期、受試者知情同意情況。提供向受試者介紹藥品信息及試驗(yàn)方案的臨床試驗(yàn)手冊(cè)、倫理委員會(huì)批準(zhǔn)件及受試者知情同意書的復(fù)印件。研究機(jī)構(gòu)及主要研究者研究機(jī)構(gòu)的名稱、資質(zhì)、通信地址。包括臨床中心（受試者采樣）、臨床實(shí)驗(yàn)室（體檢化驗(yàn)）、生物樣本測試機(jī)構(gòu)、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析機(jī)構(gòu)的名稱、資質(zhì)、通信地址。主要研究者的相關(guān)情況及簡歷。研究目的簡述本項(xiàng)生物等效性試驗(yàn)的研究目的。研究計(jì)劃研究設(shè)計(jì)概述。簡述研究設(shè)計(jì)類型和依據(jù)。受試者選擇。簡述受試者的選擇依據(jù)。入選標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)剔除標(biāo)準(zhǔn)提供受試者剔除標(biāo)準(zhǔn)，并明確參加研究的全部受試者例數(shù)（包括后備、退出和放棄的所有受試者），退出情況（每個(gè)退出受試者的情況、退出原因和退出階段）。3.4.2.4受試者健康狀況提供每個(gè)受試者的健康情況。列出所用健康狀況判斷標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)施的所有檢查項(xiàng)目、檢查時(shí)間、檢查結(jié)果。試驗(yàn)前后檢查結(jié)果與正常值的偏離情況及分析。研究用藥品試驗(yàn)制劑試驗(yàn)制劑的批號(hào)、批量、生產(chǎn)日期和生產(chǎn)地點(diǎn)，規(guī)格和含量，檢驗(yàn)報(bào)告書。提供給試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的樣品量（應(yīng)不低于全檢需要量的5倍）、使用量、剩余量，剩余樣品的保管機(jī)構(gòu)（應(yīng)由臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)保管）、保管方式、責(zé)任人。參比制劑參比制劑的名稱、生產(chǎn)商、批號(hào)、有效期、說明書復(fù)印件、來源證明（購買發(fā)票等），規(guī)格和含量，檢驗(yàn)報(bào)告書（應(yīng)由測定試驗(yàn)制劑的同一實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行測定）。提供給試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的參比制劑樣品量（應(yīng)不低于全檢需要量的5倍）、使用量、剩余量，剩余樣品的保管機(jī)構(gòu)（應(yīng)由臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)保管）、保管方式、責(zé)任人。參比制劑的選擇理由。給藥劑量明確試驗(yàn)制劑及參比制劑單次給藥的劑量，如400mgx1片，200mgx2片等。并說明劑量選擇依據(jù)。給藥方法及受試者管理說明使用藥物所用液體的體積和種類，受試者餐飲方案、研究過程中對(duì)身體自身和活動(dòng)限制的要求等。及上述方案制定的依據(jù)。說明給藥間隔時(shí)間（清洗時(shí)間）及其設(shè)定依據(jù)。隨機(jī)分組設(shè)盲方法隨機(jī)分組提供隨機(jī)分組方法及分組表。設(shè)盲的方法及范圍說明研究監(jiān)控者是否設(shè)盲，若未設(shè)盲，提供理由。說明受試者是否設(shè)盲，若未設(shè)盲，提供理由。說明分析檢驗(yàn)人員是否設(shè)盲，若未設(shè)盲，提供理由。研究編碼掌握者及揭盲時(shí)間說明研究編碼掌握者及揭盲時(shí)間。生物樣本采集及處理生物樣本明確采集的生物樣本種類。取樣方案描述樣本的采集方法，說明從每個(gè)受試者采集到的樣本數(shù)量、每個(gè)樣本的取樣體積、從每個(gè)受試者采集到的樣本體積的總和、取樣時(shí)間（包括方案設(shè)計(jì)時(shí)間及實(shí)際取樣時(shí)間）。若實(shí)際取樣與取樣方案有任何偏差，均應(yīng)詳細(xì)說明產(chǎn)生偏差的原因，并對(duì)偏差可能對(duì)研究產(chǎn)生的影響作出分析，說明偏差是否在藥代動(dòng)力學(xué)分析中給予了考慮。樣本處理描述生物樣本的處理方法、儲(chǔ)存方法及轉(zhuǎn)運(yùn)方式。試驗(yàn)受試者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和其它基線特性說明受試者（即健康或患病的志愿受試者）的確定，說明受試者種族和性別；年齡范圍和平均值土SD；身高、體重范圍和平均值土SD；身高/體重超出標(biāo)準(zhǔn)身高/體重表15%范圍的受試者情況。受試者中吸煙者情況說明受試者中吸煙者的情況，并明確每個(gè)吸煙者每天的吸煙量及試驗(yàn)期間是否禁煙，分析評(píng)價(jià)對(duì)研究結(jié)果可能產(chǎn)生的影響。吸煙有可能影響藥物代謝，有吸煙嗜好者原則上不入選生物等效性試驗(yàn)。方案偏離說明試驗(yàn)方案執(zhí)行過程中發(fā)生的任何偏離，并分析討論偏離對(duì)生物等效性試驗(yàn)結(jié)果的影響。安全性評(píng)估列表提供各受試者試驗(yàn)過程中觀察到的不良事件/反應(yīng)情況，分析與試驗(yàn)制劑或參比制劑的關(guān)系，并說明任何針對(duì)不良事件/反應(yīng)進(jìn)行的治療。分析討論生物等效性與觀察到的不良事件/反應(yīng)的關(guān)系。試驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)的表述以表格形式提供各受試者使用試驗(yàn)制劑和參比制劑后血藥濃度測定結(jié)果及相應(yīng)的樣品編號(hào)。并提供平均血藥濃度和標(biāo)準(zhǔn)差。提供各受試者使用試驗(yàn)制劑和參比制劑后血藥濃度時(shí)間-曲線比較圖。提供各受試者使用試驗(yàn)制劑和參比制劑后平均血藥濃度-時(shí)間曲線比較圖，并標(biāo)明標(biāo)準(zhǔn)差。3.2藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)各受試者藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)以表格形式提供試驗(yàn)獲得的各受試者的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（AUC0T，AUC0一sCmax、Tmax、t1/2、F），并說明AUC的計(jì)算方法和外推方法。說明各受、試者AUC—與AUC0f的比率。單劑量給藥藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)表格舉例：受試者試驗(yàn)制劑參比制劑FAUC0AUC0AUC0Auc0CmaTmat1/2AUC0—tAUC0AUC0Auc0sCmaTmat1/2各受試者平均藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)以表格形式提供各受試者主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的平均值、標(biāo)準(zhǔn)差和變異系數(shù)。單劑量給藥生物等效性試驗(yàn)平均藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)表格舉例：藥代參數(shù)試驗(yàn)制劑參比制劑平均值標(biāo)準(zhǔn)差變異系數(shù)平均值標(biāo)準(zhǔn)差變異系數(shù)統(tǒng)計(jì)分析提供AUC0T、Cmax和其它相關(guān)參數(shù)（例如多劑量給藥試驗(yàn)的AUCss、Cssmax、Cssmin）的多因素方差分析（ANOVA）統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果，并說明用于統(tǒng)計(jì)分析的軟件。根據(jù)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果說明是否存在藥物制劑間、個(gè)體間、周期間和服藥順序間的差異。按照生物等效性判斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)試驗(yàn)制劑與參比制劑是否生物等效進(jìn)行評(píng)價(jià)。統(tǒng)計(jì)分析表格舉例：藥代參數(shù)試驗(yàn)制劑參比制劑幾何均數(shù)比值（％）90%置信區(qū)間自由度（DF）變異系數(shù)AUC0TAUC0iCmax*表中各藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為各受試者幾何均值。*表中變異系數(shù)應(yīng)明確是個(gè)體內(nèi)變異（如交叉設(shè)計(jì)時(shí)）或個(gè)體間變異（如平行設(shè)計(jì)時(shí)）。結(jié)果討論對(duì)生物等效性試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析討論，并與相關(guān)文獻(xiàn)結(jié)果進(jìn)行比較分析。生物樣本分析測定生物樣本分析方案及執(zhí)行情況分析方案提供詳細(xì)的生物樣本分析方案。測定目標(biāo)物明確生物樣本的分析測定目標(biāo)物（如原形藥或代謝產(chǎn)物），并說明依據(jù)。對(duì)照品及其來源說明分析所用對(duì)照品情況，并提供其來源證明。分析技術(shù)的確定提供采用的分析技術(shù)的確定依據(jù)。檢測方法明確采用的檢測方法、檢查儀器及色譜工作站，并提供檢測方法確定的依據(jù)。內(nèi)標(biāo)物明確采用的內(nèi)標(biāo)物，并提供內(nèi)標(biāo)選擇的依據(jù)。參考文獻(xiàn)如果采用的方法是以文獻(xiàn)方法為基礎(chǔ)的，提供詳細(xì)的文獻(xiàn)資料并附文獻(xiàn)復(fù)印件。與方案的偏離說明分析方案實(shí)施過程中發(fā)生的任何與方案的偏離情況，并分析評(píng)價(jià)偏離可能對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。受試者生物樣本的分析日期提供受試者生物樣本的具體分析測試日期。受試者樣本儲(chǔ)存時(shí)間提供受試者樣本儲(chǔ)存（自取樣至進(jìn)行分析測試）的最長時(shí)間。受試者樣本分析執(zhí)行情況說明是否將同一受試者的所有樣本在一個(gè)分析批中進(jìn)行測定。若未在同一分析批中進(jìn)行測定，應(yīng)說明原因，并分析評(píng)價(jià)可能對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。標(biāo)準(zhǔn)曲線及定量限說明標(biāo)準(zhǔn)曲線濃度范圍選取的依據(jù)，提供標(biāo)準(zhǔn)曲線研究的樣品配制、測定方法；說明研究過程中測定的標(biāo)準(zhǔn)曲線數(shù)量及是否符合接受標(biāo)準(zhǔn)；提供研究中涉及的各標(biāo)準(zhǔn)曲線（包括隨行標(biāo)準(zhǔn)曲線）的數(shù)據(jù)、回歸方程、相關(guān)系數(shù)等；說明所使用的回歸模式，包括任何權(quán)重的采用。提供定量限度（LOQ）測定方法及測定結(jié)果。質(zhì)控樣品說明質(zhì)控樣品濃度、制備日期和在進(jìn)行分析前的儲(chǔ)存條件；說明每個(gè)分析批的操作中質(zhì)控樣品測定的數(shù)量、分布，質(zhì)控樣品的測定結(jié)果及是否符合接受標(biāo)準(zhǔn)。隨行質(zhì)控樣品的精密度和準(zhǔn)確度提供對(duì)隨行質(zhì)控樣品批內(nèi)和批間精密度測定結(jié)果。復(fù)測情況提供樣本的復(fù)測情況，并說明復(fù)測原因、復(fù)測方法及復(fù)測結(jié)果的接受標(biāo)準(zhǔn)。說明復(fù)測樣本占總樣本數(shù)的百分比。色譜圖提供全部方法學(xué)研究的圖譜。提供全部受試者生物樣本測定的圖譜。包括隨行標(biāo)準(zhǔn)曲線、質(zhì)控樣品的測定圖譜。圖譜應(yīng)標(biāo)出完整的、可溯源的信息。如分析日期和進(jìn)樣時(shí)間、受試者編碼、研究周期、樣品編號(hào)、分析物、標(biāo)準(zhǔn)曲線或質(zhì)控樣品的濃度、分析物和內(nèi)標(biāo)的色譜峰、峰高、峰面積等。列明自動(dòng)積分的積分參數(shù)，若采用手動(dòng)積分，應(yīng)說明原因。分析方法驗(yàn)證精密度和準(zhǔn)確度提供精密度和準(zhǔn)確度的驗(yàn)證研究及結(jié)果，包括定量下限濃度的精密度及準(zhǔn)確度研究。若測定過程中涉及樣本稀釋，還應(yīng)提供樣本稀釋的精密度及準(zhǔn)確度。穩(wěn)定性提供生物樣本分析測定涉及的穩(wěn)定性研究的詳細(xì)資料。如樣本室溫放置穩(wěn)定性，短期、長期貯存穩(wěn)定性，凍-融穩(wěn)定性，制備后穩(wěn)定性，儲(chǔ)備液穩(wěn)定性等。專屬性提供生物樣本測定方法專屬性驗(yàn)證的詳細(xì)資料。采用免疫法及液質(zhì)聯(lián)用法等測定方法時(shí)，要對(duì)基質(zhì)