希美鈉(甘氨雙唑鈉)Ⅰ期臨床研究

希美鈉（甘氨雙唑鈉）Ⅰ期臨床研究【摘要】本文主要研究希美鈉在人體內(nèi)藥代動力學特征，通過對33例腫瘤患者在臨床試驗和治療過程中，對相關(guān)指標進行檢測分析，并對人體的不良反應進行觀察，確定了在靜脈用藥情況下患者的最大耐受劑量，認為每周3次連續(xù)6周靜脈滴注甘氨雙唑鈉是可以耐受的，并建議為II期臨床試驗用劑量。

【關(guān)鍵詞】甘氨雙唑鈉；放射增敏劑；藥動學；最大耐受劑量；藥物不良反應

希美鈉是新型硝基咪唑類化合物，腫瘤患者的臨床治療過程中，具有明顯的放射治療增敏作用，但希美鈉在人體內(nèi)的代謝產(chǎn)物為甲硝唑，其不良反應不容忽視，筆者選用33例腫瘤病例作為患者組，對他們的臨床試驗和治療過程，人體的不良反應，相關(guān)指標的檢測和治療效果進行綜合分析，以研究希美鈉在人體內(nèi)藥代動力學特征，確定在靜脈用藥情況下患者的最大耐受劑量，提出Ⅱ期臨床試驗用的推薦劑量，現(xiàn)詳細介紹如下。

1藥物特征簡介

甘氨雙唑鈉是我國自行設計、篩選、研制的具有明顯放射增敏作用的新型硝基咪唑類化合物，其在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物為甲硝唑。臨床前研究顯示

CMNa選擇地對乏氧細胞有放射增敏作用，放射增敏比為，高于MISO。

與單純照射相比，加CMNa對多種腫瘤的抵制率增加。

與單純照射相比，加用CMNa對正常組織無放射增敏作用。

毒性低、大、小鼠LD502g/kg；毒性反應具有劑量依賴性。

根據(jù)衛(wèi)生部97XL57號文件批示，筆者對國家一類新藥CMNa進行了Ⅰ期臨床研究。

2病例選擇

入選經(jīng)病理學確診的腫瘤患者33例，1例患者因治療過程中出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移而剔除，可評價32例，其中男26例，女6例，年齡35～70歲，中位年齡歲，其中肺癌16例，食管癌5例，喉癌癥4例，鼻咽癌3例，口腔癌癥1例，睪丸癌1例，惡性黑色素瘤1例，子宮內(nèi)膜癌1例。所有患者均有放射治療適應證：既往抗癌治療結(jié)束1個月以上；體力狀況評分≥70分；預計生存期大于3個月；血象、肝功能、腎功能正常，心電圖基本正常，無器質(zhì)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，盡可能有可測量的腫瘤病灶。全部患者簽署知情同意書。

3用藥及方法

藥物CMNa粉劑，根據(jù)體表面積計算每次用藥量，加入100ml%氯化鈉溶液中，靜脈滴注，28～30min，每周3次，總計3周或者6周。

劑量設置根據(jù)臨床前試驗資料，初始劑量定為400mg/m2,劑量遞增至出現(xiàn)不可耐受的毒性而停止，每個受試者只接受一個劑量的試驗，受試例數(shù)400mg/m2及500mg/m2組各3例，≤600mg/m2組4例，700mg/m2組8例，800mg/m2組8例，900mg/m2組6例。

藥動學色譜條件：PekinElmierHPLC全自動液相色譜系統(tǒng)，選用C18柱，柱溫30℃，流動相為甲醇-/L草酸銨溶液(37:36)，紫外檢測波長320mm，內(nèi)標物為呋喃唑酮甲醇溶液200μg/ml。實驗測得CMNa及甲硝唑在血中的最低檢測限分別為及μg/ml。全血中CMNa的線性范圍～500μg/ml?；貧w方程為y=+(r=)。甲硝唑的線性范圍，～200μg/ml，回歸方程為y=+(r=)。選擇6個劑量組的24例，測定CMNa及其代謝產(chǎn)物甲硝唑在血漿中及尿液中的濃度變化；于藥物靜滴完成后即刻，，，，，2，3，4，6，8，10，12，24，48h分別取血～加入肝素抗凝管中送藥理室測定；于靜滴完成后6，12，24，48h分段留尿送檢。選700μg/m2劑量在5例腫瘤患者中觀察每周給藥3次，連續(xù)給藥9次后的藥動學特性，觀察藥物的累積情況。

放射治療放射源60Co治療機或運用直線加速器，qd，每周5次，每次Dt180～200Cy。放射治療在CMNa靜脈用藥后1h內(nèi)進行。

4觀察指標

呼吸、脈搏、血壓15min1次；1h1次；6h1次。

體溫qd。

血細胞分析每周1次。

肝、腎功能3周1次。

心電圖3周1次。

神經(jīng)系統(tǒng)查體3周1次，檢查項目：意識、精神狀態(tài)、言語、運用能力、姿勢與步態(tài)、腦膜及神經(jīng)根癥狀、腦神經(jīng)、運動系統(tǒng)、感覺系統(tǒng)、反射、病理反射、植物神經(jīng)系統(tǒng)。

其他毒性反應。

5不良反應判斷

嚴重程度判定參照WHO規(guī)定的藥物急性和亞急性毒性反應分級評定標準。

與試驗藥物關(guān)系的判定肯定有關(guān)：反應出現(xiàn)的時間符合用藥的時間順序，反應符合試驗藥物已知的反應類型，停藥后改善，重復給藥再次出現(xiàn)?？赡苡嘘P(guān)：反應出現(xiàn)時間符合用藥的時間順序，反應符合試驗藥物已知反應類型，患者臨床狀態(tài)或其他治療也有可能產(chǎn)生該反應。可能無關(guān)：反應出現(xiàn)的時間不符合用藥的時間順序，反應不太符合試驗藥物已知反映類型，患者臨床狀態(tài)或其他治療也可能產(chǎn)生該反應。無關(guān)：反應出現(xiàn)的時間不符合用藥的時間順序，反應有符合非試驗藥物已知的反映類型，患者臨床狀態(tài)或其他治療也有該反應，疾病狀態(tài)改善或停止其他治療反應消除，重復使用其他治療反映出現(xiàn)。無法判定：反應出現(xiàn)的時間順序無明確關(guān)系，反映與試驗藥物已知反應類型相似，同時使用其他藥物也可能引起相同的反應。

6綜合分析

藥物學

CMNa原形藥各劑量組的藥時曲線符合二室模型血藥濃度的個體間差異較大，同一劑量組中的Cmax可相差2～3倍，W2a平均為～,W2/β平均為～。Cmax與AUC隨著劑量加大而增加，與給藥劑量有良好的線性關(guān)系。

代謝產(chǎn)物甲硝唑一般在靜滴CMNa后1～2h達高峰，峰值與給藥劑量關(guān)，Cmax平均值為～μmg/mg，10～12h后明顯下降，48h后仍有微量甲硝唑。

尿中CMNa及甲硝唑排泄量測定用藥后4h內(nèi)一般排出CMNa%～%，排出甲硝唑%～%，累積排出總藥量的%～%。其后8～24h內(nèi)僅排出少量，24h內(nèi)累積排泄CMNa%～%，甲硝唑%～%，共計%～%。

連續(xù)用藥與第一次給藥后的藥動學參數(shù)進行比較，連續(xù)給藥對CMNa藥動學參數(shù)無明顯影響，對代謝產(chǎn)物甲硝唑的Cmax及AUC也無影響。表明沒有劑量積累，可以連續(xù)用藥。

藥物不良反應用藥期間，谷丙轉(zhuǎn)氨酶異常7例；8例均未使用其他藥物。故考慮與CMNa有關(guān)。有3例出現(xiàn)消化系統(tǒng)反應，1例惡心及便秘，1例僅有惡心，1例嘔吐較明顯，3例癥狀均出現(xiàn)在使用CMNa后及開始放療前。故認為與CMNa有關(guān)。

在32例患者中，8例出現(xiàn)心臟不良反應，主要發(fā)生在高劑量組，7例患者出現(xiàn)白細胞減少；6例Ⅰ度，1例Ⅱ度，因病例數(shù)少且無對照，尚不能判斷是否與CMNa有關(guān)。用藥前的生命體征無明顯變化。用藥期間血尿素氮及血肌酐無明顯變化。尚未發(fā)現(xiàn)對神經(jīng)系統(tǒng)的不良影響。

7結(jié)論

CMNa及其代謝物甲硝唑在體內(nèi)代謝快，CMNa及甲硝唑分別在4h及8h時已測出；連續(xù)給藥出現(xiàn)藥物累積；最大耐受劑量為900mg/m2。

本研究觀察到的CMNa不良反應主要有：輕度可逆性的谷丙轉(zhuǎn)氨酶/膽紅素升高；輕度消化道反應：