帕金森病PD及其發(fā)病機制的研究進展課件

帕金森?。≒D）及其發(fā)病機制的研究進展實用文檔概述PD是中老年人的慢性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,主要表現(xiàn)為肢體震顫和少動。1817年，英國醫(yī)生JamesParkinson報告了6例病例，稱之為“震顫麻痹”。為紀念這位科學家，后改稱“帕金森病”。PD的發(fā)病率隨年齡增高而增高，50歲以上發(fā)病率為500/10萬人口，60歲以上1000/10萬人口。實用文檔PD的發(fā)病年齡在40~70歲之間，好發(fā)于60歲左右，多為散發(fā)型。遺傳不起重要作用。20歲以前發(fā)病的稱為青少年型，多與遺傳有關(guān)。在PD中，男性的比例比女性高，約為3：2。實用文檔錐體外系的解剖和神經(jīng)遞質(zhì)1、錐體外系由基底節(jié)和腦腳核（紅核、黑質(zhì)、丘腦底核、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)）組成?；坠?jié)包括新紋狀體（尾狀核、殼核）和舊紋狀體（蒼白球）。黑質(zhì)是與紋狀體聯(lián)系的多巴胺能神經(jīng)元的所在地，殼核主要和運動功能有關(guān)（手足徐動癥、扭轉(zhuǎn)痙攣、舞蹈病等），尾狀核則更多涉及情感和認知過程（Huntington?。?，實用文檔蒼白球與肢體的肌張力、姿勢有關(guān)，丘腦底核與偏身投擲癥有關(guān)。實用文檔2、基底節(jié)的直接通路和間接通路（調(diào)節(jié)錐體外系的運動功能）直接通路：對丘腦神經(jīng)元去抑制，興奮運動。間接通路：抑制丘腦神經(jīng)元活動，抑制運動。DA：興奮直接通路的D1受體，使運動興奮；興奮間接通路的D2受體，使運動易化。實用文檔PD患者：黑質(zhì)致密部神經(jīng)元變性死亡，DA減少，從而使通過直接通路D1受體的興奮運動不能（相當于直接通路抑制），同時使通過間接通路D2受體的運動易化也發(fā)生困難（相當于間接通路激活），紋狀體Ach能神經(jīng)元過度活動，從而使患者產(chǎn)生運動不能。實用文檔Ach：增強間接環(huán)路抑制功能。Ach神經(jīng)元上有D2受體（抑制性），所以DA通過與D2受體結(jié)合來抑制其Ach的功能，即不能增強抑制功能，使其運動功能去抑制，而使其興奮。如DA減少，Ach功能得以釋放，又增強了間接環(huán)路的抑制功能。所以PD患者可以用抗膽堿能藥物等治療。實用文檔3、神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)是神經(jīng)元突觸傳遞信息的化學物質(zhì)，與基底節(jié)有關(guān)的遞質(zhì)有Glu、DA、GABA、Ach和5-HT等。Glu是皮質(zhì)紋狀體興奮性纖維和丘腦底核興奮性神經(jīng)元的遞質(zhì)。GABA大量存在于紋狀體、蒼白球和黑質(zhì)網(wǎng)狀部，為抑制性遞質(zhì)。實用文檔Ach在紋狀體中的含量最高，對紋狀體神經(jīng)元有興奮作用。兒茶酚胺（DA、NA、Adr）中，DA最受重視。DA在黑質(zhì)及紋狀體中的含量最高。它分為D1受體簇（D1和D5）及D2受體簇（D2、D3和D4）。除D5受體外，其余4種均發(fā)現(xiàn)與臨床疾病有關(guān)。5-HT在腦干中縫核處最多，它的減少，使組織胺的興奮作用相對增強。實用文檔4、DA的合成、釋放和失活。先是人體從食物中攝取酪氨酸，在外周酪氨酸羥化酶的作用下轉(zhuǎn)化為左旋多巴。酪氨酸羥化酶（TH）是一種重要的限速酶。左旋多巴被CNS的多巴胺神經(jīng)元攝取后，經(jīng)多巴脫羧酶轉(zhuǎn)化為多巴胺，儲存在多巴胺神經(jīng)元的囊泡中。多巴胺的釋放有兩種方式：一種是鈣離子依賴過實用文檔程；一種是彌散過程。多巴胺的滅活有兩種途徑：一是通過多巴胺神經(jīng)元重吸收；另一種是通過MAO和COMT的破壞使其分解。多巴胺的主要代謝產(chǎn)物為二羥苯乙酸（DOPAC）和高香草酸（HVA）。5、神經(jīng)遞質(zhì)的生理作用神經(jīng)系統(tǒng)要發(fā)揮正常的生理功能，往往實用文檔需要不同遞質(zhì)的協(xié)調(diào)作用。當遞質(zhì)間作用不平衡時就會出現(xiàn)各種臨床癥狀。正常情況下，黑質(zhì)紋狀體DA能神經(jīng)通路對紋狀體的膽堿能神經(jīng)元起抑制作用，GABA則對DA能神經(jīng)元起抑制作用，而GABA是由谷氨酸合成。PD的發(fā)生與DA-Ach、5-HT-組胺兩大系統(tǒng)平衡失調(diào)有關(guān)。實用文檔6、PD的病理生化改變PD最早的病理研究始于1895年。它的主要病理生化改變是：黑質(zhì)致密部含色素的DA能神經(jīng)元變性、缺失（70%~80%），胞漿內(nèi)出現(xiàn)特異的Lewy小體（細胞漿嗜酸性包涵體）。實用文檔PD的病因1、遺傳性PD的遺傳不起重要作用，少數(shù)家系呈AD遺傳。1996年，美國發(fā)現(xiàn)一AD遺傳家系的PD致病基因位于4q21~23上。1997年和1998年相繼發(fā)現(xiàn)-Synuclein基因的突變可引起AD遺傳性家族性PD。Parkin基因突變是早發(fā)性AR遺傳性家族性PD的常見原因，解毒酶基因突變增加實用文檔PD危險性（患者肝細胞色素P450中缺乏一種酶），Nurrl基因缺陷可能是PD的危險因子，DAT的基因突變可能增加PD的易感性。實用文檔2、環(huán)境暴露因素？如含有MPTP基團成分的除草劑或殺蟲劑的使用（如百草枯等）。MPTP本身并無毒性，但它的氧化物對黑質(zhì)含黑色素的神經(jīng)元有特殊的選擇性毒性。它主要通過抑制線粒體膜上的呼吸鏈與復(fù)合體I而產(chǎn)生神經(jīng)毒性。實用文檔其它因素有錳礦工人、長期飲用井水者、長期接觸CO、Mg、二硫化碳、氰化物的人。但這些環(huán)境因素主要影響蒼白球，而非黑質(zhì)。實用文檔3、可能是多因素的，環(huán)境+遺傳。目前，多數(shù)學者認為，家族性與散發(fā)性有不同機制，家族性可能是單基因控制的遺傳性疾病，而散發(fā)性可能是遺傳易感性與一種或多種環(huán)境觸發(fā)因素的共同作用，其中環(huán)境因素主要指毒素MPTP。實用文檔4、危險因素：頭部外傷和家族史是重要的危險因素（意大利），在職業(yè)與PD的關(guān)系中發(fā)現(xiàn)（加拿大）從事林業(yè)、礦山、石油工業(yè)、醫(yī)務(wù)、教育工作增加患病危險因素，而從事家務(wù)的婦女患病率較低。另外，吸煙、飲咖啡、喝綠茶等能降低患病的危險性。實用文檔

多巴胺能神經(jīng)元死亡的可能機制1、氧化應(yīng)激人體內(nèi)抗氧化機制（GSH、GSH過氧化物酶、SOD等）和促自由基因子（MPTP的代謝產(chǎn)物、元素鐵、過量的DA）的失衡，使人體內(nèi)如氧自由基、過氧化氫、羥自由基等對黑質(zhì)DA都有損傷。實用文檔MPTPMPP+多巴胺能神經(jīng)元進入線粒體抑制復(fù)合物Ι活性氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生了大量氧自由基神經(jīng)元變性死亡。DA氧化為半醌衍生物，在MAO-B的作用下，產(chǎn)生過氧化氫，損傷細胞。實用文檔2、興奮性氨基酸作用：有谷氨酸、天門冬氨酸等，體內(nèi)EAA的受體有三種，其中NMDA受體介導的興奮性神經(jīng)毒作用與DA能神經(jīng)元變性有關(guān)。谷氨酸細胞內(nèi)Ca2+超載，線粒體呼吸鏈功能受損細胞株能量衰竭，緩慢去極化細胞變性死亡。谷氨酸激活NMDA受體產(chǎn)生NO直接殺傷神經(jīng)細胞。實用文檔3、鈣的細胞毒作用指神經(jīng)細胞內(nèi)游離鈣濃度增高可導致神經(jīng)細胞變性，而鈣結(jié)合蛋白則有神經(jīng)保護作用。PD患者腦黑質(zhì)、紋狀體區(qū)域鈣結(jié)合蛋白CaBP28K含量及其mRNA表達較正常人明顯降低胞內(nèi)鈣緩沖失衡導致Ca2+介導的細胞毒作用。實用文檔4、免疫學異常PD病人的血漿、CSF具有抑制大鼠中腦DA能神經(jīng)元的生長的功能，推測含有抗DA能神經(jīng)元的抗體。實用文檔5、細胞凋亡

上述資料表明，氧化應(yīng)激、線粒體功能破壞、興奮性氨基酸作用、鈣的細胞毒作用、免疫學異常、神經(jīng)營養(yǎng)因子的缺乏均可能是PD細胞變性的最重要啟動劑或介導劑。不管是哪種因素觸發(fā)，細胞最終都是以凋亡（染色體凝固和體積縮?。┗驂乃赖慕Y(jié)局而死亡。實用文檔多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白與帕金森病1、多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白（DAT）是一種膜蛋白，位于DA神經(jīng)元突觸前膜，在正常生理條件下，DAT的主要功能是再攝取釋放到突觸間隙的DA，限制多巴胺受體激活的時間、程度和范圍，中止神經(jīng)細胞間的信息傳遞，調(diào)節(jié)多巴胺在突觸間隙的濃度。實用文檔2、DAT參與PD發(fā)病機制與PD發(fā)病有關(guān)的外源性神經(jīng)毒物如MPP+是利用DAT進入多巴胺能神經(jīng)細胞的。因此，DAT在PD發(fā)病機制中的作用也引起了人們的關(guān)注。如DAT跨膜疏水功能區(qū)的突變可引起轉(zhuǎn)運到細胞內(nèi)的MPP+增加。DAT可能是部分PD患者環(huán)境因素和遺傳因素相互作用的焦點。實用文檔3、DAT和PD的診斷4、DAT阻滯劑與PD的預(yù)防及治療DAT具有轉(zhuǎn)運MPP+等神經(jīng)毒物功能，運用DAT阻滯劑，抑制MPP+的攝取，保護神經(jīng)元免受損傷，則有可能成為環(huán)境毒物暴露下的早期干預(yù)開辟一個全新的途徑。PD患者突觸間隙DA減少，運用DAT阻滯劑，有可能使間隙中的DA增高而使臨床癥狀改善。實用文檔PD的臨床表現(xiàn)PD的主要臨床表現(xiàn)是靜止性震顫、肌強直、行動緩慢和姿勢不穩(wěn)。其中靜止性震顫和行動緩慢是PD最典型的體征。初發(fā)癥狀以震顫最多（60%~70%），步行障礙（12%）、肌強直（10%）、動作緩慢（10%）等次之。其它尚有寫字過小、面具臉、植物神經(jīng)功能下降、疼痛等。實用文檔PD的診斷PD病人起病較不為人注意，在起病的初期很少同時具備四大癥狀。為了加強早期診斷，神經(jīng)科醫(yī)生制定了一套診斷帕金森氏病的標準。(1)病人必須存在至少兩個下列主要癥狀：靜止性震顫、肌強直、運動遲緩和姿勢不穩(wěn)；但至少要包括靜止性震顫或運動遲緩其中的一項。實用文檔(2)病人的帕金森氏病癥狀不是由于腦外傷、腦腫瘤、病毒感染、腦血管疾病或其它已知的神經(jīng)系統(tǒng)疾病、藥物、化學毒物所引起。(3)病人必須沒有小腦、腦干等損害、肌肉萎縮、體位性低血壓。(4)左旋多巴治療有效。(5)病人的癥狀和體征在初發(fā)時或病程中有不對稱性表現(xiàn)。實用文檔依此，帕金森氏病的診斷可分為以下三類：(1)可能是帕金森氏?。壕邆渖鲜?—4條。(2)基本是帕金森氏?。壕邆渖鲜?—5條。(3)肯定是帕金森氏病：具備上述1—5條，加上病理確診。

實用文檔可能是帕金森氏病的診斷可用于日常臨床診斷和治療。而基本是帕金森氏病的診斷標準可應(yīng)用于病因研究和流行病學調(diào)查。實用文檔PD的鑒別診斷同時，PD要與繼發(fā)性帕金森綜合征、原發(fā)性震顫、帕金森疊加綜合征、遺傳變性性帕金森綜合征等相鑒別。實用文檔PD診斷的研究1、DAT密度用于早期診斷在PD患者中，隨著黑質(zhì)細胞的變性死亡，其投射到紋狀體的神經(jīng)末梢上的DAT也隨之消逝減少，基底節(jié)區(qū)DAT早期即較正常人降低了65%左右。利用PET作全腦顯像可以發(fā)現(xiàn)PD患者的基底節(jié)區(qū)DAT密度較正常人為低，由此這一檢查可以成為PD早期診斷的客觀指標。但由實用文檔于PET過于昂貴，且所用的放射性核素半衰期太短，因此目前應(yīng)用PET進行DAT臨床檢測尚難以推廣。近年來，隨著SPE-CT功能顯象設(shè)備的顯著改進，使之成為目前DAT檢測的常用手段，配用的放射性示蹤劑以123I--CIT應(yīng)用最為廣泛。2、外周血淋巴細胞的DAT功能檢測實用文檔3、Altropane用于早期診斷Boston生命科學公司近日宣布，Altro-pane將用于PD的早期診斷，利用StriatalBindingPotential(SBP)來間接地測量大腦紋狀體中產(chǎn)生多巴胺神經(jīng)元數(shù)目，早期PD患者SBP值明顯低于健康志愿者。實用文檔針對病因機制的可能性

提出治療方案1、多巴胺減少，采用左旋多巴替代療法Madopar,Madopar緩釋劑，Madopar水溶劑，SinemetCR。COMT抑制劑：答是美（Tarsmar)2、DA受體激動劑的使用3、DA轉(zhuǎn)運蛋白阻滯劑的開發(fā)實用文檔4、基因治療TH羥化酶基因?qū)牖颊吣X內(nèi)，經(jīng)轉(zhuǎn)錄翻譯成TH，使L-酪氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)樽笮喟?。將Nurrl基因?qū)肽X內(nèi)，促使DA能神經(jīng)元的生長。GDNF基因治療PD。5、腦內(nèi)組織移植：中腦黑質(zhì)、腎上腺髓質(zhì)的移植，提高腦內(nèi)DA含量。實用