大顆粒淋巴細(xì)胞白血病教學(xué)課件

大顆粒淋巴細(xì)胞白血病概述大顆粒淋巴細(xì)胞(LGL)胞體較一般淋巴細(xì)胞大，胞漿較豐富。因含有多個(gè)粗大嗜苯胺藍(lán)顆粒而得名包含CD3-[自然殺傷(NK)細(xì)胞]和CD3+(T細(xì)胞)2個(gè)細(xì)胞群,約占正常外周血單個(gè)核細(xì)胞的10％～15％，其中NK細(xì)胞占85％，T細(xì)胞占15％。來源于LGL的克隆性增生性疾病稱為LGL白血病(LGLL)。概述根據(jù)細(xì)胞起源不同分為T細(xì)胞性和NK細(xì)胞性；并根據(jù)其臨床特點(diǎn)分為惰性和侵襲性2類。分別命名為惰性T-LGLL、侵襲性T-LGLL、慢性NK細(xì)胞白血?。ǘ栊裕┘扒忠u性NK細(xì)胞白血病。因LGLL發(fā)病率低．約占所有T細(xì)胞和NK細(xì)胞腫瘤性疾病的2％一5％．單憑細(xì)胞形態(tài)學(xué)和臨床表現(xiàn)不易確診．常致漏診甚至誤診。一、惰性T-LGLL惰性T-LGLL約占所有LCLL的85％,中位發(fā)病年齡60歲。老年多見，無性別差異。病因不詳，可能與某些病毒抗原如人嗜T淋巴細(xì)胞病毒(HTLV)和自身抗原的慢性刺激導(dǎo)致效應(yīng)性CD8+細(xì)胞持續(xù)克隆性增殖。及Fas/Fas配體(FasL)、磷酸肌醇3激酶一絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶(P13K-AKT)、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)途徑失調(diào)引起凋亡減少有關(guān)。臨床表現(xiàn)

約60％的患者就診時(shí)可出現(xiàn)全身癥狀，包括與中性粒細(xì)胞減少有關(guān)的反復(fù)細(xì)菌感染、乏力、盜汗、體重減輕等。常伴有自身免疫性疾病。如純紅細(xì)胞再生障礙性貧血(簡稱純紅再障)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜、溶血性貧血、系統(tǒng)性紅斑狼瘡以及干燥綜合征(Sjorgen綜合征)等。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎在西方多見，而在我國少見．我國以純紅再障多見。體征主要有脾臟腫大、肝臟腫大，而淋巴結(jié)腫大、肺浸潤少見。實(shí)驗(yàn)室檢查多數(shù)患者外周血LGL增多，絕對值常>2×109/L。90％的患者>l×109/L；可有不同程度慢性中性粒細(xì)胞減少、貧血和血小板減少。在亞洲國家貧血多見，約占60％，西方國家以中性粒細(xì)胞減少多見，約占62％。惰性T-LGLL的經(jīng)典免疫表型為CD3+D8+CD57+T細(xì)胞受體(TCR)αβ+，而CD4-CD56-、泛T細(xì)胞標(biāo)記CD5CD7低表達(dá)。偶有CD4+CD8-、CD4+CD8+或CD4-D8-TCRγδ+的T-LGLL病例報(bào)道。實(shí)驗(yàn)室檢查

惰性T-LGLL常有體液免疫異常，如多克隆高免疫球蛋白血癥，類風(fēng)濕因子、抗核抗體、循環(huán)免疫復(fù)合物及抗中性粒細(xì)胞抗體等可以陽性。大多數(shù)患者核型正常，不到10％的患者可以出現(xiàn)3號、8號及14號染色體3體，6號及5q缺失，12p和14q倒位。來源于LGL的克隆性增生性疾病稱為LGL白血病(LGLL)。其須與惰性的T—LGL白血病相鑒別，惰性T-LGL白血病經(jīng)常缺乏NK細(xì)胞表面標(biāo)志CD56，且常表現(xiàn)出中性粒細(xì)胞減少及自身免疫性疾病。d，連續(xù)30d，其后潑尼松逐漸減量。但LGL骨髓浸潤程度與臨床癥狀的輕重?zé)o關(guān)。可有不同程度慢性中性粒細(xì)胞減少、貧血和血小板減少。目前，一些Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。慢性NK細(xì)胞白血病又稱慢性NK細(xì)胞增多癥，缺乏TCR及IgH樣的克隆性標(biāo)志，在2008年WHO淋巴造血及淋巴組織腫瘤分類(第4版)中，將其單獨(dú)劃為慢性NK細(xì)胞淋巴增殖性疾病(CLPD-NK)。此外，法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑在治療有癥狀的T-LGL白血病的有效性，也正在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中。慢性NK細(xì)胞白血病又稱慢性NK細(xì)胞增多癥，缺乏TCR及IgH樣的克隆性標(biāo)志，在2008年WHO淋巴造血及淋巴組織腫瘤分類(第4版)中，將其單獨(dú)劃為慢性NK細(xì)胞淋巴增殖性疾病(CLPD-NK)。有研究評估了阿侖單抗作為T-LGL白血病一線治療的療效，10mg／d，連續(xù)10d。即CD3+CD8+CD57+D4-CD56-，用PCR或SouthemBlot檢測TCR基因重排可以明確LGL的單克隆性。外周血涂片可見多少不等的LGLL細(xì)胞，胞核多為圓形，染色質(zhì)疏松或致密，有時(shí)可見清晰核仁，胞漿豐富略嗜堿性，可見粗細(xì)不等的嗜天青顆粒。分別命名為惰性T-LGLL、侵襲性T-LGLL、慢性NK細(xì)胞白血?。ǘ栊裕┘扒忠u性NK細(xì)胞白血病。開始治療的指征是：反復(fù)感染、嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏(ANC<0．5X109／L)、繼發(fā)性貧血(Hb<100g／L)、①外周血T-LGL持續(xù)增多，淋巴細(xì)胞總數(shù)常在(2-20)×109/L?？赡芘c病毒(如HTLV)感染有關(guān)，但EB病毒(EBV)陰性。①外周血T-LGL持續(xù)增多，淋巴細(xì)胞總數(shù)常在(2-20)×109/L。常伴有自身免疫性疾病。初次緩解后及早行造血干細(xì)胞移植可能會(huì)改善預(yù)后。來源于LGL的克隆性增生性疾病稱為LGL白血病(LGLL)。實(shí)驗(yàn)室檢查骨髓檢查可見有LGL浸潤，髓系細(xì)胞成熟障礙。免疫組化技術(shù)可以標(biāo)記出CD3+LGL。但LGL骨髓浸潤程度與臨床癥狀的輕重?zé)o關(guān)。所以骨髓檢查并非診斷該疾病所必需．除非外周血LGL絕對值<O．5×109/L且臨床癥狀不明顯時(shí)。T-LGLL的診斷

T-LGLL主要的診斷標(biāo)準(zhǔn)有：①外周血T-LGL持續(xù)增多，淋巴細(xì)胞總數(shù)常在(2-20)×109/L。然而亦有25％～30％的T-LGLL患者外周血T-LGL低于0．5×109/L。②具備特征性的免疫表型。即CD3+CD8+CD57+D4-CD56-，用PCR或SouthemBlot檢測TCR基因重排可以明確LGL的單克隆性。一般為TCRαβ+，少數(shù)患者為變異亞型，如CD3+CD4+D8-CD57+TCRαβ+或CD3+D4+CD8+CD57+TCRαβ+或CD3+CD4-CD8-CD57-TCRγδ+。其中前2條標(biāo)準(zhǔn)為診斷惰性T-LGLL所必需。①外周血T-LGL持續(xù)增多，淋巴細(xì)胞總數(shù)常在(2-20)×109/L。四、侵襲性NK細(xì)胞白血病但LGL骨髓浸潤程度與臨床癥狀的輕重?zé)o關(guān)。慢性NK細(xì)胞白血病又稱慢性NK細(xì)胞增多癥，缺乏TCR及IgH樣的克隆性標(biāo)志，在2008年WHO淋巴造血及淋巴組織腫瘤分類(第4版)中，將其單獨(dú)劃為慢性NK細(xì)胞淋巴增殖性疾病(CLPD-NK)。多數(shù)患者肝、脾受累，部分患者淋巴結(jié)腫大，亦有髓外組織如皮膚、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和生殖器受侵犯的報(bào)道。外周血涂片可見多少不等的LGLL細(xì)胞，胞核多為圓形，染色質(zhì)疏松或致密，有時(shí)可見清晰核仁，胞漿豐富略嗜堿性，可見粗細(xì)不等的嗜天青顆粒。來源于LGL的克隆性增生性疾病稱為LGL白血病(LGLL)。所以骨髓檢查并非診斷該疾病所必需．除非外周血LGL絕對值<O．5×109/L且臨床癥狀不明顯時(shí)。治療上目前尚缺乏臨床試驗(yàn)，以lVlTX、CTX及CsA(加或不加激素)為基礎(chǔ)的免疫抑制治療通常是一線選擇。較常見的染色體異常為del(6)(q21q25)和17p13缺失等。一般為TCRαβ+，少數(shù)患者為變異亞型，如CD3+CD4+D8-CD57+TCRαβ+或CD3+D4+CD8+CD57+TCRαβ+或CD3+CD4-CD8-CD57-TCRγδ+。一般為TCRαβ+，少數(shù)患者為變異亞型，如CD3+CD4+D8-CD57+TCRαβ+或CD3+D4+CD8+CD57+TCRαβ+或CD3+CD4-CD8-CD57-TCRγδ+。列于成熟NK和T細(xì)胞腫瘤目錄下，約占所有LGL的5％。肝、脾、淋巴結(jié)腫大和外周血細(xì)胞減少。對于無癥狀患者進(jìn)行密切隨訪。有B癥狀及肝、脾和淋巴結(jié)腫大，中性粒細(xì)胞、血小板減少和貧血。目前尚無評估T—LGL白血病療效的l臨床Ⅲ期研究，大部分治療經(jīng)驗(yàn)來自于回顧性的病例報(bào)道。T-LGLL的診斷③有外周血細(xì)胞減少、脾腫大等臨床表現(xiàn)．多伴有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、純紅再障等自身免疫性疾患。其中前2條標(biāo)準(zhǔn)為診斷惰性T-LGLL所必需。對沒有臨床癥狀、且外周LGL<0．5×109/L的患者，需行骨髓穿刺檢查，骨髓中克隆性LGL浸潤支持LGLL的診斷。治療目前尚無評估T—LGL白血病療效的l臨床Ⅲ期研究，大部分治療經(jīng)驗(yàn)來自于回顧性的病例報(bào)道。對于無癥狀患者進(jìn)行密切隨訪。開始治療的指征是：反復(fù)感染、嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏(ANC<0．5X109／L)、繼發(fā)性貧血(Hb<100g／L)、血小板減少(BPC<50X109／L)、出現(xiàn)脾臟腫大及全身系統(tǒng)癥狀。治療盡管治療不能根除白血病惡性克隆，但能改善血細(xì)胞減少及全身癥狀。小劑量甲氨蝶呤(MTX，lOmg·m2/周)，單一使用有效率近50％。環(huán)磷酰胺(CTX，50~100mg／d)或環(huán)孢素(CsA，5~10mg/kg·d)也是有效治療藥物。大多數(shù)患者在1—3個(gè)月內(nèi)起效，最慢的起效時(shí)間可達(dá)16．5個(gè)月，因此治療一般需持續(xù)至少4個(gè)月，若無效，則改用其他方案。治療目前認(rèn)為這些藥物起效主要是通過免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，而非對T-LGL的細(xì)胞毒作用。由于尚缺乏方案間比較的臨床實(shí)踐，對于免疫抑制劑一線用藥的選擇，目前仍是經(jīng)驗(yàn)性的。雖然在一些機(jī)構(gòu)中，常以CsA作為首選．有學(xué)者認(rèn)為其不良反應(yīng)大于小劑量的MTX及CTX，尤其是在老年男性患者中。在獲得良好療效后，CsA應(yīng)當(dāng)逐漸減量至最低有效維持劑量。治療糖皮質(zhì)激素也有一定的療效，在治療的第1個(gè)月。其與CTX或MTX聯(lián)合可更快地改善B癥狀及獲得血液學(xué)改善，但因其不良反應(yīng)，不建議長程(>1個(gè)月)使用高劑量的糖皮質(zhì)激素。對伴有嚴(yán)霞粒細(xì)胞缺乏及同時(shí)使用激素治療的患者．有必要預(yù)防性使用抗生素。治療目前，一些Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。東部腫瘤協(xié)作組ECOG5998項(xiàng)試驗(yàn)。評價(jià)MTX治療嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏、有癥狀的或輸血依賴的T-LGL白血病的作用。MTXIOmg·m2/周，口服，連續(xù)4個(gè)月。并給予潑尼松1mg/kg.d，連續(xù)30d，其后潑尼松逐漸減量。對此方案有部分療效的患者可繼續(xù)應(yīng)用至1年。4個(gè)月后對其無反應(yīng)的患者給予口服CsA100mg／d，連續(xù)1年，最初30d同時(shí)給予潑尼松。治療另一Ⅱ期臨床試驗(yàn)是評價(jià)CsA在LGL白血病患者中的療效，并分析CsA治療前后LGL白血病患者的基因表達(dá)譜。此外，法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑在治療有癥狀的T-LGL白血病的有效性，也正在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中。另有報(bào)道應(yīng)用氟達(dá)拉濱、克拉曲濱、噴司他丁等嘌呤類似物為基礎(chǔ)的方案亦有相當(dāng)療效，清除惡性克隆優(yōu)于MTX、CsA等。治療有報(bào)道在T-LGL白血病及NK細(xì)胞白血病患者中，CD52表達(dá)于所有非正常細(xì)胞。有研究評估了阿侖單抗作為T-LGL白血病一線治療的療效，10mg／d，連續(xù)10d。3個(gè)月達(dá)到療效。希普利珠單抗，作為人源的抗CD2單抗。目前正在I期臨床試驗(yàn)中，用于復(fù)發(fā)、難治的ClY2+T細(xì)胞淋巴瘤／白血病，包括T-LGL白血病。給藥方案為每周連續(xù)給藥3d，隔周使用，連續(xù)16周，此外每周給藥1次的方案也在試驗(yàn)中。細(xì)胞因子IL-2和IL-15與LGL增殖、存活及細(xì)胞毒作用也有關(guān)，人源化的MiK-B-l單抗直接作用于CDl22(IL-2和IL-15受體的共同B亞單位)，其安全及耐受性在評估中。二、侵襲性T-LGLL侵襲性T-LGLL罕見，病因不明，中位發(fā)病年齡41歲，無種族差異。其發(fā)病機(jī)制尚不明確，有推測認(rèn)為其可能來源于惰性T-LGL白血病的克隆演化，然而大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其是原發(fā)的。因發(fā)病率低，資料有限，WHO并未將其單獨(dú)分型。臨床表現(xiàn)

起病急，進(jìn)展迅速，絕大多數(shù)患者出現(xiàn)B癥狀。肝、脾、淋巴結(jié)腫大，淋巴細(xì)胞增多，不同程度的貧血、血小板減少。此病患者預(yù)后不良。生存期一般為數(shù)月至2年。診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷基于以下標(biāo)準(zhǔn)：①外周血LGL增多>0．5×109/L．一般多>l0×109/L；②免疫表型多為CD3+CD8+CD56+，TCR重排為單克隆性；③進(jìn)展迅速的B癥狀。肝、脾、淋巴結(jié)腫大和外周血細(xì)胞減少。

鑒別診斷其須與惰性的T—LGL白血病相鑒別，惰性T-LGL白血病經(jīng)常缺乏NK細(xì)胞表面標(biāo)志CD56，且常表現(xiàn)出中性粒細(xì)胞減少及自身免疫性疾病。此外，由于臨床表現(xiàn)相似，還須與侵襲性NK細(xì)胞白血病相鑒別，侵襲性NK細(xì)胞白血病不表達(dá)CD3，無TCR基因克隆性重排，或確定細(xì)胞內(nèi)有游離EB病毒存在。此外侵襲性NK細(xì)胞白血病的發(fā)病率相對更高。所以骨髓檢查并非診斷該疾病所必需．除非外周血LGL絕對值<O．5×109/L且臨床癥狀不明顯時(shí)。惰性T-LGLL常有體液免疫異常，如多克隆高免疫球蛋白血癥，類風(fēng)濕因子、抗核抗體、循環(huán)免疫復(fù)合物及抗中性粒細(xì)胞抗體等可以陽性。T-LGLL主要的診斷標(biāo)準(zhǔn)有：臨床表現(xiàn)仍是其最重要的預(yù)后指征，惰性T-LGL白血病及慢性NK細(xì)胞白血病的患者通常預(yù)后較好，中位生存期可超過lO年。希普利珠單抗，作為人源的抗CD2單抗。d，連續(xù)30d，其后潑尼松逐漸減量。所以骨髓檢查并非診斷該疾病所必需．除非外周血LGL絕對值<O．5×109/L且臨床癥狀不明顯時(shí)。有部分患者并發(fā)白細(xì)胞破碎性血管炎和急性腎小球腎炎。此外，法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑在治療有癥狀的T-LGL白血病的有效性，也正在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中。來源于LGL的克隆性增生性疾病稱為LGL白血病(LGLL)。另一Ⅱ期臨床試驗(yàn)是評價(jià)CsA在LGL白血病患者中的療效，并分析CsA治療前后LGL白血病患者的基因表達(dá)譜。在亞洲國家貧血多見，約占60％，西方國家以中性粒細(xì)胞減少多見，約占62％。免疫表型符合CD2+CD56+sCD3-TCRαβ-TCRγδ-；骨髓檢查可見有LGL浸潤，髓系細(xì)胞成熟障礙。初次緩解后及早行造血干細(xì)胞移植可能會(huì)改善預(yù)后。一般為TCRαβ+，少數(shù)患者為變異亞型，如CD3+CD4+D8-CD57+TCRαβ+或CD3+D4+CD8+CD57+TCRαβ+或CD3+CD4-CD8-CD57-TCRγδ+。此外，法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑在治療有癥狀的T-LGL白血病的有效性，也正在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中。外周血涂片可見多少不等的LGLL細(xì)胞，胞核多為圓形，染色質(zhì)疏松或致密，有時(shí)可見清晰核仁，胞漿豐富略嗜堿性，可見粗細(xì)不等的嗜天青顆粒。臨床觀察和隨訪更顯重要。臨床表現(xiàn)仍是其最重要的預(yù)后指征，惰性T-LGL白血病及慢性NK細(xì)胞白血病的患者通常預(yù)后較好，中位生存期可超過lO年。約60％的患者就診時(shí)可出現(xiàn)全身癥狀，包括與中性粒細(xì)胞減少有關(guān)的反復(fù)細(xì)菌感染、乏力、盜汗、體重減輕等。治療侵襲性T—LGL患者對常規(guī)劑饋的化療效果不佳。建議以急性淋巴細(xì)胞自血病樣的方案誘導(dǎo)治療，包括對中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的預(yù)防。初次緩解后及早行造血干細(xì)胞移植可能會(huì)改善預(yù)后。三、慢性NK細(xì)胞白血病慢性NK細(xì)胞白血病又稱慢性NK細(xì)胞增多癥，缺乏TCR及IgH樣的克隆性標(biāo)志，在2008年WHO淋巴造血及淋巴組織腫瘤分類(第4版)中，將其單獨(dú)劃為慢性NK細(xì)胞淋巴增殖性疾病(CLPD-NK)。列于成熟NK和T細(xì)胞腫瘤目錄下，約占所有LGL的5％。中位發(fā)病年齡58歲，男性多見。病因不明確。可能與病毒(如HTLV)感染有關(guān)，但EB病毒(EBV)陰性。

臨床表現(xiàn)

外周血LGL持續(xù)增多，中位數(shù)一般在2.3×109/L左右，常有中性粒細(xì)胞減少和貧血。有部分患者并發(fā)白細(xì)胞破碎性血管炎和急性腎小球腎炎。此病進(jìn)展緩慢，預(yù)后尚好。極少數(shù)有轉(zhuǎn)化為侵襲性NK細(xì)胞白血病或結(jié)外NK細(xì)胞淋巴瘤的可能。診斷

因缺乏克隆性標(biāo)志，此病確診相對困難。臨床觀察和隨訪更顯重要。以下幾條有助于診斷，有系統(tǒng)性癥狀，或肝、脾、淋巴結(jié)及骨髓受累表現(xiàn)，EBV檢測陰性，外周血LGL增多，持續(xù)超過6個(gè)月，典型免疫表型為CD2+CD56+CDl6+sCD3-。有報(bào)道殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體(KIRs)在慢性NK細(xì)胞白血病細(xì)胞表面有異常表達(dá)，但是能否作為克隆性標(biāo)志，還有待于大樣本量的研究。治療與惰性T-LGL白血病的治療相似，無癥狀及血液學(xué)指標(biāo)正常的患者應(yīng)進(jìn)行觀察等待，有癥狀或出現(xiàn)血細(xì)胞減少時(shí)可給予治療。治療上目前尚缺乏臨床試驗(yàn)，以lVlTX、CTX及CsA(加或不加激素)為基礎(chǔ)的免疫抑制治療通常是一線選擇。四、侵襲性NK細(xì)胞白血病侵襲性NK細(xì)胞白血病在亞洲人群高發(fā)，中位發(fā)病年齡為39歲，無性別差異，發(fā)病約占所有LGL增殖性疾病的10％。其發(fā)病與EBV感染相關(guān)，病情進(jìn)展迅速，預(yù)后惡劣，中位生存時(shí)間為58d。有的患者只有全身淋巴結(jié)腫大而無血液和骨髓侵犯．則應(yīng)診斷為侵襲性NK細(xì)胞淋巴瘤。臨床表現(xiàn)

絕大多數(shù)患者起病時(shí)即有明顯的B癥狀。多數(shù)患者肝、脾受累，部分患者淋巴結(jié)腫大，亦有髓外組織如皮膚、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和生殖器受侵犯的報(bào)道。該病發(fā)病呈暴發(fā)性，短期內(nèi)可出現(xiàn)多臟器衰竭，以肝功能衰竭為主，常因多臟器功能衰竭或因凝血功能異常、血小板減少所致顱內(nèi)出血而死亡。

其與CTX或MTX聯(lián)合可更快地改善B癥狀及獲得血液學(xué)改善，但因其不良反應(yīng)，不建議長程(>1個(gè)月)使用高劑量的糖皮質(zhì)激素。該病發(fā)病呈暴發(fā)性，短期內(nèi)可出現(xiàn)多臟器衰竭，以肝功能衰竭為主，常因多臟器功能衰竭或因凝血功能異常、血小板減少所致顱內(nèi)出血而死亡。肝、脾、淋巴結(jié)腫大，淋巴細(xì)胞增多，不同程度的貧血、血小板減少。②免疫表型多為CD3+CD8+CD56+，TCR重排為單克隆性；3×109/L左右，常有中性粒細(xì)胞減少和貧血。慢性NK細(xì)胞白血病又稱慢性NK細(xì)胞增多癥，缺乏TCR及IgH樣的克隆性標(biāo)志，在2008年WHO淋巴造血及淋巴組織腫瘤分類(第4版)中，將其單獨(dú)劃為慢性NK細(xì)胞淋巴增殖性疾病(CLPD-NK)。建議以急性淋巴細(xì)胞自血病樣的方案誘導(dǎo)治療，包括對中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的預(yù)防。免疫表型符合CD2+CD56+sCD3-TCRαβ-TCRγδ-；偶有CD4+CD8-、CD4+CD8+或CD4-D8-TCRγδ+的T-LGLL病例報(bào)道。目前認(rèn)為這些藥物起效主要是通過免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，而非對T-LGL的細(xì)胞毒作用。另一Ⅱ期臨床試驗(yàn)是評價(jià)CsA在LGL白血病患者中的療效，并分析CsA治療前后LGL白血病患者的基因表達(dá)譜。大多數(shù)患者核型正常，不到10％的患者可以出現(xiàn)3號、8號及14號染色體3體，6號及5q缺失，12p和14q倒位。目前，一些Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。另有報(bào)道應(yīng)用氟達(dá)拉濱、克拉曲濱、噴司他丁等嘌呤類似物為基礎(chǔ)的方案亦有相當(dāng)療效，清除惡性克隆優(yōu)于MTX、CsA等。二、侵襲性T-LGLL外周血LGL持續(xù)增多，中位數(shù)一般在2.四、侵襲性NK細(xì)胞白血病臨床表現(xiàn)仍是其最重要的預(yù)后指征，惰性T-LGL白血病及慢性NK細(xì)胞白血病的患者通常預(yù)后較好，中位生存期可超過lO年。大顆粒淋巴細(xì)胞(LGL)胞體較一般淋巴細(xì)胞大，胞漿較豐富。對此方案有部分療效的患者可繼續(xù)應(yīng)用至1年。實(shí)驗(yàn)室檢查

外周血多有中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和貧血。外周血涂片可見多少不等的LGLL細(xì)胞，胞核多為圓形，染色質(zhì)疏松或致密，有時(shí)可見清晰核仁，胞漿豐富略嗜堿性，可見粗細(xì)不等的嗜天青顆粒。骨髓涂片中可見LGLL細(xì)胞廣泛或局灶性浸潤，伴有反應(yīng)性噬血細(xì)胞增多和髓系細(xì)胞成熟障礙。骨髓活檢可見異常細(xì)胞呈簇狀或片狀分布，常見凋亡小體和骨髓壞死，有時(shí)可見骨髓纖維化。該病發(fā)病呈暴發(fā)性，短期內(nèi)可出現(xiàn)多臟器衰竭，以肝功能衰竭為主，常因多臟器功能衰竭或因凝血功能異常、血小板減少所致顱內(nèi)出血而死亡。因發(fā)病率低，資料有限，WHO并未將其單獨(dú)分型。此外侵襲性NK細(xì)胞白血病的發(fā)病率相對更高。其發(fā)病機(jī)制尚不明確，有推測認(rèn)為其可能來源于惰性T-LGL白血病的克隆演化，然而大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其是原發(fā)的。希普利珠單抗，作為人源的抗CD2單抗。大顆粒淋巴細(xì)胞(LGL)胞體較一般淋巴細(xì)胞大，胞漿較豐富。開始治療的指征是：反復(fù)感染、嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏(ANC<0．5X109／L)、繼發(fā)性貧血(Hb<100g／L)、d，連續(xù)30d，其后潑尼松逐漸減量。此外，法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑在治療有癥狀的T-LGL白血病的有效性，也正在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中。開始治療的指征是：反復(fù)感染、嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏(ANC<0．5X109／L)、繼發(fā)性貧血(Hb<100g／L)、體征主要有脾臟腫大、肝臟腫大，而淋巴結(jié)腫大、肺浸潤少見。其中前2條標(biāo)準(zhǔn)為診斷惰性T-LGLL所必需。大多數(shù)患者核型正常，不到10％的患者可以出現(xiàn)3號、8號及14號染色體3體，6號及5q缺失，12p和14q倒位。目前，一些Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。慢性NK細(xì)胞白血病又稱慢性NK細(xì)胞增多癥，缺乏TCR及IgH樣的克隆性標(biāo)志，在2008年WHO淋巴造血及淋巴組織腫瘤分類(第4版)中，將其單獨(dú)劃為慢性NK細(xì)胞淋巴增殖性疾病(CLPD-NK)。其中前2條標(biāo)準(zhǔn)為診斷惰性T-LGLL所必需。LGL白血病不是一個(gè)單獨(dú)的疾病，而是一組有著不同病因、生物學(xué)行為及預(yù)后的疾病。侵襲性NK細(xì)胞白血病最常見的免疫表型為CD2+CD56+sCD3-TCRαβ-；骨髓檢查可見有LGL浸潤，髓系細(xì)胞成熟障礙。來源于LGL的克隆性增生性疾病稱為LGL白血病(LGLL)。實(shí)驗(yàn)室檢查侵襲性NK細(xì)胞白血病最常見的免疫表型為CD2+CD56+sCD3-TCRαβ-；雖然sCD3陰性，但胞漿內(nèi)可見CD3ε鏈表達(dá)；雖TCR基因重排陰性，但KIR常呈單克隆性。多數(shù)患者有凝血功能障礙?？刹l(fā)彌散性血管內(nèi)凝(DIC)；血清EBV抗體陽性；較常見的染色體異常為del(6)(q21q25)和17p13缺失等。診斷標(biāo)準(zhǔn)

外周血和骨髓可見較多LGL，比正常LGL稍大，胞質(zhì)豐富，蒼白或略嗜堿性，含有嗜天青顆粒，有時(shí)與中幼粒細(xì)胞不易鑒別。免疫表型符合CD2+CD56+sCD3-TCRαβ-TCRγδ-；EBV陽性；常見的染色體異常為del(6)(q21q25)；有B癥狀及肝、脾和淋巴結(jié)腫大，中性粒細(xì)胞、血小板減少和貧血。治療本病對化療反應(yīng)差。標(biāo)準(zhǔn)的化療如CHOP方案對其無效。高強(qiáng)度的含總環(huán)類藥物的ALL方案的化療，同時(shí)預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病可作為初始治療方案。誘導(dǎo)緩解后進(jìn)行造血干細(xì)胞移植可能改善預(yù)后。五、4種LGLL鑒別要點(diǎn)六、展望對LGL白血病的初次描述是在20多年前，至今對這一類淋巴增殖性疾病的認(rèn)識有了顯著提高。LGL白血病不是一個(gè)單獨(dú)的疾病，而是一組有著不同病因、生物學(xué)行為及預(yù)后的疾病。臨床表現(xiàn)仍是其最重要的預(yù)后指征，惰性T-LGL白血病及慢性NK細(xì)胞白血病的患者通常預(yù)后較好，中位生存期可超過lO年。而侵襲性T-LGL白血病及侵襲性NK細(xì)胞白血病的患者預(yù)后很差。誘導(dǎo)緩解后進(jìn)行造血干細(xì)胞移植可能改善預(yù)后。包含CD3-[自然殺傷(NK)細(xì)胞]和CD3+(T細(xì)胞)2個(gè)細(xì)胞群,約占正常外周血單個(gè)核細(xì)胞的10％～15％，其中NK細(xì)胞占85％，T細(xì)胞占15％。LGL白血病不是一個(gè)單獨(dú)的疾病，而是一組有著不同病因、生物學(xué)行為及預(yù)后的疾病。骨髓檢查可見有LGL浸潤，髓系細(xì)胞成熟障礙。環(huán)磷酰胺(CTX，50~100mg／d)或環(huán)孢素(CsA，5~10mg/kg·d)也是有效治療藥物。另有報(bào)道應(yīng)用氟達(dá)拉濱、克拉曲濱、噴司他丁等嘌呤類似物為基礎(chǔ)的方案亦有相當(dāng)療效，清除惡性克隆優(yōu)于MTX、CsA等。②免疫表型多為CD3+CD8+CD56+，TCR重排為單克隆性；常見的染色體異常為del(6)(q21q25)；其中前2條標(biāo)準(zhǔn)為診斷惰性T-LGLL所必需。臨床表現(xiàn)仍是其最重要的預(yù)后指征，惰性T-LGL白血病及慢性NK細(xì)胞白血病的患者通常預(yù)后較好，中位生存期可超過lO年。①外周血T-LGL持續(xù)增多，淋巴細(xì)胞總數(shù)常在(2-20)×109/L。開始治療的指征是：反復(fù)感染、嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏(ANC<0．5X109／L)、繼發(fā)性貧血(Hb<100g／L)、大顆粒淋巴細(xì)胞(LGL)胞體較一般淋巴細(xì)胞大，胞漿較豐富。希普利珠單抗，作為人源的抗CD2單抗。約60％的患者就診時(shí)可出現(xiàn)全身癥狀，包括與中性粒細(xì)胞減少有關(guān)的反復(fù)細(xì)菌感染、乏力、盜汗、體重減輕等。此病進(jìn)展緩慢，預(yù)后尚好。d，連續(xù)30d，其后潑尼松逐漸減量。偶有CD4+CD8-、CD4+CD8+或CD4-D8-TCRγδ+的T-LGLL病例報(bào)道。來源于LGL的克隆性增生性疾病稱為LGL白血病(LGLL)。常見的染色體異常為del(6)(q21q25)；展望明確診斷基于臨床表現(xiàn)、持續(xù)檢測到LGL、典型的免疫表型及細(xì)胞的克隆起源。目前的研究熱點(diǎn)在于其病因?qū)W和關(guān)鍵的致病機(jī)制，在不久的將來有望對其提出最佳的治療策略。MTXIOmg·m2/周，口服，連續(xù)4個(gè)月。d，連續(xù)30d，其后潑尼松逐漸減量。因缺乏克隆性標(biāo)志，此病確診相對困難。臨床表現(xiàn)仍是其最重要的預(yù)后指征，惰性T-LGL白血病及慢性NK細(xì)胞白血病的患者通常預(yù)后較好，中位生存期可超過lO年。所以骨髓檢查并非診斷該疾病所必需．除非外周血LGL絕對值<O．5×109/L且臨床癥狀不明顯時(shí)。外周血多有中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和貧血。細(xì)胞因子IL-2和IL-15與LGL增殖、存活及細(xì)胞毒作用也有關(guān)，人源化的MiK-B-l單抗直接作用于CDl22(IL-2和IL-15受體的共同B亞單位)，其安全及耐受性在評估中。較常見的染色體異常為del(6)(q21q25)和17p13缺失等。來源于LGL的克隆性增生性疾病稱為LGL白血病(LGLL)。此外侵襲性NK細(xì)胞白血病的發(fā)病率相對更高。另一Ⅱ期臨床試驗(yàn)是評價(jià)CsA在LGL白血病患者中的療效，并分析CsA治療前后LGL白血病患者的基因表達(dá)譜。四、侵襲性NK細(xì)胞白血病②免疫表型多為CD3+CD8+CD56+，TCR重排為單克隆性；誘導(dǎo)緩解后進(jìn)行造血干細(xì)胞移植可能改善預(yù)后。大多數(shù)患者核型正常，不到10％的患者可以出現(xiàn)3號、8號及14號染色體3體，6號及5q缺失，12p和14q倒位。LGL白血病不是一個(gè)單獨(dú)的疾病，而是一組有著不同病因、生物學(xué)行為及預(yù)后的疾病。骨髓檢查可見有LGL浸潤，髓系細(xì)胞成熟障礙。有部分患者并發(fā)白細(xì)胞破碎性血管炎和急性腎小球腎炎。3×109/L左右，常有中性粒細(xì)胞減少和貧血。大顆粒淋巴細(xì)胞(LGL)胞體較一般淋巴細(xì)胞大，胞漿較豐富。一般為TCRαβ+，少數(shù)患者為變異亞型，如CD3+CD4+D8-CD57+TCRαβ+或CD3+D4+CD8+CD57+TCRαβ+或CD3+CD4-CD8-CD57-TCRγδ+。所以骨髓檢查并非診斷該疾病所必需．除非外周血LGL絕對值<O．5×109/L且臨床癥狀不明顯時(shí)。起病急，進(jìn)展迅速，絕大多數(shù)患者出現(xiàn)B癥狀。即CD3+CD8+CD57+D4-CD56-，用PCR或SouthemBlot檢測TCR基因重排可以明確LGL的單克隆性。其與CTX或MTX聯(lián)合可更快地改善B癥狀及獲得血液學(xué)改善，但因其不良反應(yīng)，不建議長程(>1個(gè)月)使用高劑量的糖皮質(zhì)激素。其中前2條標(biāo)準(zhǔn)為診斷惰性T-LGLL所必需。來源于LGL的克隆性增生性疾病稱為LGL白