精神神經(jīng)疾病治療藥

關于精神神經(jīng)疾病治療藥第1頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三發(fā)展歷史20世紀初，抑郁癥的早期治療，巴比妥類，使意識喪失數(shù)日；1938年，電擊，控制癲癇發(fā)作，也可減輕抑郁癥，至今嚴重抑郁癥仍使用電驚厥療法；1928年發(fā)現(xiàn)腦中第一個神經(jīng)遞質ACH；1948年發(fā)明碳酸鋰，用于抗躁狂，1970年FDA正式通過；1952年分離到利血平，次年用作鎮(zhèn)靜藥；1950年代，單胺氧化酶抑制劑開發(fā)成功，異丙煙肼成為現(xiàn)代第一個抗抑郁藥；第2頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三1958年發(fā)表丙咪嗪的抗抑郁作用；1968年Carlsson的研究成果，5-羥色胺再攝取抑制劑，2000年Nobel獎。1987年氟西汀上市，94年全球最暢銷藥品第二名；1954年FDA批準氯丙嗪正式上市；1954年“神奇的藥物”眠爾通，第一棵“搖錢樹”；1961年利眠寧上市，前所未有的成功；1963年地西泮上市，迅速成為藥物史上應用最為廣泛的處方藥！身體依賴性、心理依賴性、成癮性大量出現(xiàn)人類對于鎮(zhèn)靜藥的需求是永無止境的。第3頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三第一節(jié)抗精神病藥Antipsychoticdrugs

（抗精神分裂癥藥Antischizophrenicdrugs）

吩噻嗪類Phenothiazines

噻噸類Thioxanthenes

丁酰苯類Butyrophenones

二苯丁基哌啶類Diphenylbutylpiperidines

苯酰胺類Benzamides

二苯并氮雜卓類和二苯并氧氮卓類DibenzodiazepinesandDibenzoxazepines第4頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三吩噻嗪類藥物的結構及作用

由抗組胺藥異丙嗪發(fā)現(xiàn)吩噻嗪類抗精神病藥1吩噻嗪類(Phenothiazines)抗精神病藥失之東隅，收之桑榆。第5頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三藥名R1R2作用強度氯丙嗪ChlorpromazineN(CH3)2Cl1乙酰丙嗪AcetylpromazineN(CH3)2COCH3<1三氟丙嗪TriflupromazineN(CH3)2CF34奮乃靜PerphenazineCl10氟奮乃靜FluphenazineCF350第6頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三藥名R1R2作用強度三氟拉嗪TrifluoperazineCF313硫乙拉嗪（吐立抗）ThiethylperazineSC2H5－甲硫達嗪ThioridazineSCH3?-1哌普嗪PipotiazineSO2N(CH3)2美索達嗪MesoridazineSOCH3第7頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三①與多巴胺受體之間以A、B、C三點相互適應；②立體專屬性：B區(qū)>C區(qū)>A區(qū)；③B區(qū)碳鏈的自由旋轉是抗精神病作用所必需R取代產(chǎn)生光學異構體,一般左旋體作用>右旋體；吩噻嗪類藥物與多巴胺受體結合：吩噻嗪類藥物的構效關系第8頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三④C區(qū)吩噻嗪環(huán)沿N-S軸折疊，兩個苯環(huán)幾乎互相垂直其它剛性平面結構代替吩噻嗪環(huán)，活性下降；2位取代基通過誘導效應影響環(huán)系的電子密度；2位取代基引起分子不對稱性，側鏈傾斜于帶取代基的苯核方向是此類藥物的重要結構特征，因為此構象可與多巴胺部分重疊（固定藥物構象，產(chǎn)生優(yōu)勢構象）；⑤A區(qū)側鏈堿性基團與受體一窄槽相適應。第9頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三①吩噻嗪環(huán)上取代2位取代增強活性，1,3,4位取代活性降低；2位取代基的作用強度與其吸電子性能成正比，順序CF3>Cl>COCH3>H>OH;2位含硫取代基主要用于止吐。構效關系第10頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三②烷基側鏈的改變母核與側鏈氨基之間相隔3個碳原子是基本結構特征,任何碳鏈的延長或縮短都將導致作用減弱或消失；側鏈末端的堿性基團常為叔胺，可為直鏈的二甲胺基，也可為環(huán)狀的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪側鏈的作用較強。第11頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三③吩噻嗪母核的改變，產(chǎn)生新結構類型：母核硫原子可用-O-,-CH2-,-CH=CH-,-CH2CH2-等取代；母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻噸類。第12頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三吩噻嗪類藥物的體內(nèi)代謝（紅色為活性代謝物）第13頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三吩噻嗪類藥物的穩(wěn)定性

吩噻嗪核易被氧化變質，日光及重金屬離子有催化作用;如鹽酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化變質?？芍虏∪斯饣痉磻?。第14頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三代表藥物用途：抗精神病藥。用于治療精神分裂癥、躁狂癥等，也用于鎮(zhèn)吐、低溫麻醉、人工冬眠等。性質：氯丙嗪結構中含二甲氨基具堿性，可與酸成鹽。其鹽酸鹽水溶液顯酸性。本品易在空氣中氧化，加入對氫醌等防治氧化。驗證試驗：與氧化劑例如硝酸或三氯化鐵試液反應，即顯紅色。鹽酸氯丙嗪（ChlorpromazineHydrochloride)N,N-dimethyl-2-chloro-10H-phenothazine-10－propanamineHydrochlorideN,N－二甲基－2－氯－10H－吩噻嗪－10－丙胺鹽酸鹽第15頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三第16頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三奮乃靜（Perphenazine)

性質：

分子結構中具有吩噻嗪環(huán)，易被氧化。加稀鹽酸溶解后加熱至80°C,加入過氧化氫溶液，即顯深紅色。如加硫酸溶解，顯櫻桃紅色。藥效：

抗精神病比氯丙嗪強6～10倍，有鎮(zhèn)吐作用，錐體外副作用。4-[3-(2-chloro-10H-phenothazine-10-ly)-proply]-1-phperazineethanol4-[3-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)-丙基]-1-哌嗪乙醇第17頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三鹽酸氟奮乃靜(FluphenazineHdrochliride)及其酯衍生物性質：（1）分子結構中具有吩噻嗪環(huán)，易被氧化。加硫酸溶解，顯淡紅色，溫熱后變成紅褐色。（2）氟奮乃靜作用時間短，需6～8小時給藥一次，制成其庚酸酯（庚氟奮乃靜，F(xiàn)luphenazineEnanthate）或癸酸酯（癸氟奮乃靜，F(xiàn)luphenazineDecanoate），為其前體藥物，可2～4周給藥一次，作用時間延長?；瘜W名：4-[3-[2-(三氟甲基)-10H-10-吩噻嗪基]丙基]-1-哌嗪乙醇二鹽酸鹽第18頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三2、噻噸類Thioxanthenes抗精神病藥藥名RX氯普噻噸ChlorprothixeneN(CH3)2Cl氨砜噻噸ThiothixeneSO2N(CH3)2氟哌噻噸FlupenthixolCF3珠氯噻醇ZuclopenthixolCl第19頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三側鏈與母核2位取代基同邊者為Z型（cis-isomer），反之為E型（trans-isomer）活性一般cis>trans幾何異構體：第20頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三代表藥物：氯普噻噸Chlorprothixene(泰爾登Tardan)(Z)N,N－二甲基－3－（2－氯－9H－亞噻噸基）－1－丙胺3－（2－chloro-9H-thioxanthen-9-yleden)-N,N-dimethyl-1-propanamine

加硝酸后顯亮紅色，在紫外燈下溶液顯綠色。在光照和堿性條件下，雙鍵分解。得到2－氯噻噸和2－氯噻噸酮。第21頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三

藥效：對精神分裂癥和神經(jīng)官能癥效果良好，作用比氯丙嗪強，毒性小。第22頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三3、丁酰苯類Butyrophenones抗精神病藥藥名R1R2氟哌啶醇HaloperidolOH溴哌利多BromoperidolOH三氟哌多TrifluperidolOH第23頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三丁酰苯類藥物的構效關系第24頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三藥名R1R2苯哌利多BenperidolH替米哌隆TimiperoneH匹泮哌隆PipamperoneCONH2第25頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三第26頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三結構改造：

二苯丁基哌啶類Diphenylbutylpiperidines

長效抗精神病藥第27頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三二苯丁基哌啶類(Diphenylbutylpiperidines)

長效抗精神病藥第28頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三4、苯酰胺類Benzamides抗精神病藥

選擇性多巴胺D2受體拮抗劑

通過局麻藥物結構改造得到。對中腦邊緣系統(tǒng)多巴胺功能亢進有明顯抑制作用；抗精神病和抗抑郁，作用強，副作用小。第29頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三代表藥物第30頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三5、二苯并氮雜卓類和二苯并氧氮卓類

DibenzodiazepinesandDibenzoxazepines藥名XR1R2R3氯氮平ClozapineNHHClCH3氯噻平ClothiapineSClHCH3洛沙平LoxapineOClHCH3阿莫沙平AmoxapineOClHH第31頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三代表藥物：氯氮平（Clozapine）8－氯－11－（4－甲基－1－哌嗪基）－5H－二苯并[b,e][1,4]-二氮雜卓；8-chloro-11-(4-methy-1-piperazinyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepine

廣譜抗精神病藥物，適應難治療精神分裂癥；有嚴重副作用（粒細胞減少），錐體外系副作用低，有成癮性。代謝反應：N－去甲基化、苯環(huán)氧化、N－氧化和脫氯反應。第32頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三第33頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三7、氫化吲哚酮類（Hydroindolones）抗精神病藥第34頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三抗精神病藥基本結構第35頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三8、抗精神病藥新進展－降低毒副作用第36頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三第二節(jié)抗抑郁藥Antidepressantdrugs5－羥基色胺和去甲腎上腺素含量失衡，導致精神失常。（課本P111）5-HydroxytryptamineHydrochloride第37頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三去甲腎上腺素重攝取抑制劑

Norepinephrine-reuptakeinhibitors5－羥色胺重攝取抑制劑

Serotonin-reuptakeinhibitors單胺氧化酶抑制劑Monoamineoxidaseinhibitors非典型的抗抑郁藥

Atypicalantidepressants抗抑郁藥分類第38頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三1、去甲腎上腺素重攝取抑制劑

（三環(huán)類抗抑郁藥）藥名R1R2丙米嗪ImipramineH(CH2)3N(CH3)2地昔帕明DesipramineH(CH2)3NHCH3氯米帕明ClomipramineCl(CH2)3N(CH3)2曲米帕明TrimipramineHCH2CH(CH3)CH2N(CH3)2生物電子等排原理吩噻嗪類二苯并氮雜卓第39頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三進一步利用電子等排原理進行結構改造：氧氮卓結構。第40頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三進一步利用電子等排原理進行結構改造：苯并氮卓結構。第41頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三代表藥物：阿米替林鹽酸鹽（AmitriptylineHydrochloride）N,N-二甲基－3－（10，11-二氫－5H－二苯并[a,d]環(huán)庚三烯－5－亞基）－1－丙胺鹽酸鹽；3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]–cyclohepten-5-ylidene)-N,N-