腸道菌群失調(diào)

關(guān)于腸道菌群失調(diào)第1頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三一、正常胃腸道菌群

人類正常腸道菌群極為復(fù)雜，包括需氧菌，兼性厭氧菌和厭氧菌，由30屬500種組成，形成一個(gè)極其復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)，適應(yīng)在胃腸道內(nèi)生存，對(duì)人類健康有重要影響。可分為常住菌（原籍菌群）和過(guò)路菌（外籍菌群），前者是在腸道內(nèi)保持著穩(wěn)定的群體；后者由口攝入并單純經(jīng)過(guò)胃腸道。常住菌是使過(guò)路菌不能定植的一個(gè)因素。第2頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三人體中定居的細(xì)菌人體的皮膚、口腔、腸道、陰道中都有細(xì)菌長(zhǎng)期存在，被稱為正常菌群。成人體內(nèi)的細(xì)菌數(shù)為1.2千克，約100萬(wàn)億（1015）人體攜帶的微生物主要在腸道，占人體總微生物量約80%，細(xì)菌種類約400－500種，糞便重量的1/3～2/5是微生物。這些細(xì)菌可分為3類：有益菌：雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌中間菌：糞鏈球菌、大腸桿菌有害菌：葡萄球菌、假單孢菌第3頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三消化道細(xì)菌的分布口腔:菌群高度復(fù)雜，經(jīng)過(guò)胃被胃酸破壞，對(duì)胃腸道影響很小。胃:除了幽門螺桿菌或相關(guān)的菌種外，大多數(shù)是革蘭陽(yáng)性的需氧菌，如鏈球菌、葡萄球菌、奈瑟菌、乳酸桿菌和念珠菌，細(xì)菌濃度通常小于103/ml，在無(wú)酸的胃中細(xì)菌數(shù)會(huì)明顯增多。幽門螺桿菌是真正的胃內(nèi)細(xì)菌，它是引起胃炎的主要致病因子，是潰瘍病的重要致病因子。第4頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三小腸主要菌群

小腸是個(gè)過(guò)渡區(qū)。腸液流量大，足以將細(xì)菌在繁殖前沖洗到遠(yuǎn)端回腸和結(jié)腸，加上腸粘膜分泌IgA及粘液的殺菌作用，十二指腸和空腸相對(duì)無(wú)菌，含菌濃度為0～105/ml，主要菌種是革蘭陽(yáng)性的需氧菌，包括鏈球菌、葡萄球菌和乳酸桿菌。在遠(yuǎn)端回腸中，革蘭陰性菌開(kāi)始超過(guò)革蘭陽(yáng)性菌，經(jīng)常存在大腸菌類和厭氧菌，含菌濃度為103～107/ml。第5頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三結(jié)腸中主要菌群通過(guò)回盲瓣，細(xì)菌濃度急劇增加100倍以上，達(dá)1010～1012/ml，厭氧菌超過(guò)需氧菌102～104倍，主要的菌種是擬桿菌、真桿菌和雙歧桿菌以及厭氧的革蘭陽(yáng)性球菌，在結(jié)腸中98%甚至更多的細(xì)菌為專性厭氧菌。正常人結(jié)腸中主要菌群是相同的，并且在一段時(shí)間內(nèi)保持穩(wěn)定狀態(tài)。第6頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三為什么結(jié)腸內(nèi)細(xì)菌最多？

在結(jié)腸內(nèi)，內(nèi)容物的移動(dòng)極為緩慢。大腸內(nèi)是中性或弱堿性環(huán)境，有利于細(xì)菌的大量繁殖，特別是便秘的患者糞便中的細(xì)菌量和分解產(chǎn)物含量會(huì)更多。

第7頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三正常腸道細(xì)菌數(shù)量每油鏡視野細(xì)菌數(shù)

評(píng)價(jià)<10 顯著減少11-100 明顯減少101-500 略減少501-5000 正常>5000

顯著增多第8頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三正常腸道菌群的比例G+桿菌 50-70%G-桿菌 24-44%G+球菌 2-13%G-球菌 0.5-9%

桿：球 = 3-10：1 第9頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三腸道菌群的種類厭氧菌 99.9%G+ 桿菌：梭狀芽孢桿菌（產(chǎn)氣莢膜桿菌 艱難梭菌，破傷風(fēng)梭菌）雙歧桿菌G-桿菌：脆弱擬桿菌G+ 球菌：消化鏈球菌G-球菌：韋榮球菌屬第10頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三腸道菌群的種類需氧菌 0.1%G+桿菌：芽孢桿菌屬（臘樣芽孢桿菌）G-桿菌：大腸桿菌、沙門菌、志賀菌、銅綠假單胞桿菌……G+球菌：葡萄球菌，鏈球菌G-球菌：奈瑟菌空腸彎曲菌第11頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三腸道菌群的檢測(cè)方法涂片：革蘭氏染色——G+紫黑色；G-淺紅色 觀察細(xì)菌總數(shù)，形態(tài)，比例等培養(yǎng)：需氧菌的培養(yǎng)：埃希菌屬，沙門菌屬，志 賀菌屬第12頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三健康青年人之糞便涂片，G+桿菌明顯多于G-桿菌。第13頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三正常老年人菌群涂片：G+桿菌略多于G-桿菌，G+和G-球菌及芽孢桿菌在正常范圍第14頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三營(yíng)養(yǎng)作用

免疫作用

生物拮抗作用

抗衰老作用

其它作用

第15頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三腸道菌群的營(yíng)養(yǎng)作用

1、物質(zhì)代謝作用：腸道菌群參與食物的消化吸收過(guò)程。（1）結(jié)腸菌群可使未消化吸收的外源性碳水化合物及內(nèi)源性糖蛋白發(fā)酵，產(chǎn)生可被結(jié)腸吸收利用的短鏈脂肪酸，如乙酸、丙酸、丁酸。（2）雙歧桿菌能分泌多種酶，將不可溶性蛋白、脂肪和糖變?yōu)榭扇苄裕阌谖绽?，它的大量生長(zhǎng)、氧化還原電勢(shì)下降，有利于鐵的吸收，它同時(shí)產(chǎn)酸，促使腸道PH下降，有利于鈣和維生素D的吸收。（3）腸道細(xì)菌分解蛋白質(zhì)和尿素，產(chǎn)生氨等。第16頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三為什么母乳喂養(yǎng)的嬰兒不易得病？母乳含（雙歧因子-多種低聚糖及核苷酸）能促進(jìn)雙歧桿菌的增長(zhǎng)，是增強(qiáng)嬰兒抗病能力的真正的“幕后英雄”。母乳喂養(yǎng)的嬰兒大便呈酸甜味、金黃色，pH值在5.0左右，這是雙歧桿菌將乳糖分解成短鏈脂肪酸所致，酸性環(huán)境可抑制病原菌的生長(zhǎng)。第17頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三2、合成維生素

人體可吸收維生素K、維生素B12、吡哆素、生物素、和核黃素，但大多數(shù)K來(lái)源于腸道菌群的合成。雙歧桿菌產(chǎn)生維生素B1、B2、B6、B12、葉酸、泛酸等，大腸桿菌產(chǎn)生維生素B1、維生素K。腸道正常菌群以合成多種維生素并產(chǎn)生的利于維生素吸收的環(huán)境。第18頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三免疫作用-刺激免疫應(yīng)答

腸道菌群會(huì)刺激人體腸道免疫系統(tǒng)的發(fā)育，并且不斷“訓(xùn)練”它，讓它增加“分辨敵我”的能力。正常菌群釋放的內(nèi)毒素等物質(zhì)可刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)保持活躍狀態(tài)，是機(jī)體非特異免疫功能的重要組成部分。第19頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三孩子適量接觸細(xì)菌，少量細(xì)菌能進(jìn)入到孩子的腸道內(nèi)，對(duì)后腸道的免疫功能的建立和成熟非常有好處。

在無(wú)菌條件下喂養(yǎng)的哺乳動(dòng)物機(jī)體的防御系統(tǒng)如淋巴系統(tǒng)、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)和抗體形成系統(tǒng)都發(fā)育不良。無(wú)菌動(dòng)物抗感染能力遠(yuǎn)比正常動(dòng)物低。避免家庭內(nèi)消毒劑的過(guò)度使用第20頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三正常菌群和防止人體過(guò)敏有關(guān)，經(jīng)過(guò)腸道菌群合理“訓(xùn)練”的人體免疫系統(tǒng)不易讓人“過(guò)敏”。瑞典50%的人患有過(guò)敏癥；而離瑞典不遠(yuǎn)的愛(ài)沙尼亞卻只有10%的人患有過(guò)敏癥，原因是腸道內(nèi)正常菌群構(gòu)成不同。后者的社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)程度遠(yuǎn)不如前者。這或許說(shuō)明衛(wèi)生條件（太好）和過(guò)敏癥有關(guān)。不干不凈，吃了沒(méi)病？第21頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三生物拮抗作用將活的鼠傷寒沙門氏菌喂給小鼠，如果要使小鼠發(fā)病死亡，需要10萬(wàn)個(gè)細(xì)菌；如果先給小鼠口服鏈霉素，把小鼠腸道中的正常菌群都?xì)⑺?，則只要10個(gè)活菌就可置試驗(yàn)鼠于死地。兩者菌量竟相差1萬(wàn)倍，表明正常菌群有拮抗病原菌作用。這種現(xiàn)象在人類中也可以見(jiàn)到，例如大腸埃希氏菌、變形桿菌、腸球菌等正常菌，可以抵抗引起痢疾和傷寒的志賀菌和傷寒沙門菌等病原菌。我們把這種現(xiàn)象稱為生物拮抗。第22頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三乳桿菌、大腸埃希氏菌等能產(chǎn)生細(xì)菌素，可以抑制一些腸道病原菌的生長(zhǎng)；某些真菌、放線菌能產(chǎn)生抗生素，抑制或殺死不同種的敏感病原菌；口腔中的血鏈球菌、陰道的乳桿菌能產(chǎn)生具有殺傷作用的過(guò)氧化氫；腸道正常菌群中，99%以上是厭氧菌，它們依靠其數(shù)量上的絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，在營(yíng)養(yǎng)競(jìng)爭(zhēng)方面壓倒處于劣勢(shì)的需用氧性病原菌。還有一種方式稱為占位性保護(hù)。生物拮抗機(jī)理第23頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三抗衰老作用現(xiàn)在一般認(rèn)為，衰老是由于體內(nèi)積累了過(guò)多的有毒的化學(xué)物質(zhì)——自由基。雙歧桿菌、乳桿菌、腸球菌等腸道正常菌群產(chǎn)生的超氧化物歧化酶（SOD），可以催化宿主體內(nèi)自由基的歧化反應(yīng)，消除自由基毒性，保護(hù)細(xì)胞免受活性氧的損傷，因此具有一定的抗衰老作用。第24頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三肥胖癥也和腸道細(xì)菌有關(guān)。

在“人體腸道菌群元基因組研究”選中的124個(gè)樣品提供者中，就有患有腸炎和肥胖癥的病人。通過(guò)第一階段的研究，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)病人腸道菌群的基因組成和正常人有很大不同。第25頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三

2009年《自然》題為“導(dǎo)致肥胖的細(xì)菌群”的論文：研究者從肥胖的老鼠體內(nèi)取出其腸內(nèi)細(xì)菌群，然后移植到瘦小的無(wú)菌老鼠體內(nèi)。結(jié)果，在生活和飲食維持原狀的情況下，無(wú)菌老鼠居然也發(fā)福了。第26頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三第27頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三其它作用腸道正常菌群有一定的抗腫瘤作用。其原因是這些正常菌群能產(chǎn)生多種酶，降解腸道內(nèi)致癌物或可以轉(zhuǎn)變成致癌物的物質(zhì)成為無(wú)害物質(zhì)；它們還可以激發(fā)免疫功能，調(diào)動(dòng)處于待命狀態(tài)的巨噬細(xì)胞等人體衛(wèi)士圍殲病原菌。第28頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三生態(tài)失調(diào)的不良后果生態(tài)平衡中的正常菌群和宿主機(jī)體，只要有一方發(fā)生較大的不可逆改變，就有可能造成生態(tài)失調(diào)而導(dǎo)致疾病。其中由菌群因素引起的有菌群失調(diào)，由宿主因素引起的有免疫功能低下，兩者都和正常菌群寄居部位的改變等有關(guān)。第29頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三菌群失調(diào)的原因疾病：胃酸缺乏，肝硬化，胃腸腫瘤抗菌藥物：林可霉素，克林霉素，氨芐西林，頭孢菌素類、喹喏酮類、泰能其他：手術(shù)，放療，激素第30頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三I度和II度菌群失調(diào)是數(shù)量的改變，而III度是質(zhì)的改變第31頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三菌群失調(diào)的分度及診斷I度菌群失調(diào)臨床表現(xiàn)：慢性腹瀉，輕，可自發(fā)緩解糞便外觀：多為稀便，大便常規(guī)無(wú)明顯異常涂片所見(jiàn)：細(xì)菌總數(shù)在正常低值，G+桿菌較正常，G-桿菌稍增加（或G+球菌較正常增加）第32頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三32歲男性，腹瀉2-3次/天，G-桿菌較正常增多，G+桿菌減少，出現(xiàn)較多G+雙球菌（似消化球菌），呈現(xiàn)I度菌群失調(diào)改變第33頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三G-桿菌顯著增多，G+桿菌明顯減少，G+和G-球菌減少；并易見(jiàn)梭狀芽孢桿菌，呈現(xiàn)I度菌群失調(diào)改變。第34頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三II度菌群失調(diào)臨床表現(xiàn)：慢性腹瀉，不可逆糞便外觀：多為稀便，也可呈黏液水樣便、膿血或柏油樣便；大便常規(guī)可見(jiàn)少量白細(xì)胞和膿細(xì)胞，偶隱血陽(yáng)性涂片所見(jiàn)：細(xì)菌總數(shù)明顯減少；G+桿菌減少，G-桿菌明顯增多（擬桿菌、大腸桿菌），G+球菌較正常增多，桿球比例倒置；可見(jiàn)到少量類酵母樣菌第35頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三稀水樣便，細(xì)菌總數(shù)減少，主要為少量G+粗桿菌（似乳桿菌），而G-桿菌明顯減少，呈現(xiàn)II度菌群失調(diào)改變。第36頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三老年女性，慢性腹瀉，不成型便。G+桿菌（呈粗棒狀）增多，G-桿菌減少，G+和G-球菌大部分消失，似純培養(yǎng)涂片第37頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三稀便，細(xì)菌數(shù)減少，G-桿菌明顯減少，G+雙球菌占優(yōu)勢(shì)，可見(jiàn)到棒狀桿菌第38頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三細(xì)菌總數(shù)略減少，G+和G-桿菌明顯減少，G+球菌增多，可見(jiàn)多量脂肪球。第39頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三III度菌群失調(diào)臨床表現(xiàn)：急性腹瀉，二重感染，可出現(xiàn)低熱和白細(xì)胞升高糞便外觀：稀或黏液便，常呈黃綠色或黑色；大便常規(guī)可見(jiàn)大量白細(xì)胞及膿細(xì)胞，大便隱血呈陽(yáng)性涂片所見(jiàn)：細(xì)菌總數(shù)顯著減少；原有細(xì)菌大多被抑制；一種細(xì)菌或真菌占優(yōu)勢(shì)：葡萄球菌，白色念珠菌，大腸桿菌，艱難梭菌，綠膿桿菌，肺炎克雷伯菌應(yīng)做細(xì)菌培養(yǎng)及分離第40頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三G+桿菌減少，G-桿菌明顯減少，酵母菌明顯增多。第41頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三細(xì)菌總數(shù)減少，G+/G-桿菌顯著減少，G+球菌增多，以葡萄球菌為主，可見(jiàn)多量膿細(xì)胞。第42頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三常住菌大部消失，芽孢桿菌增多，見(jiàn)較多霉菌菌絲。第43頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三在CCFA培養(yǎng)基上生長(zhǎng)的艱難梭菌（產(chǎn)毒株），為G+梭菌（部分菌齡老化可呈G-）第44頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三消化系疾病與腸道菌群失調(diào)

第45頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三1、急、慢性腹瀉

急性腹瀉、腸炎、痢疾時(shí)常伴胃腸道菌群嚴(yán)重比例失調(diào)，常住菌（如擬桿菌、雙歧桿菌、腸桿菌）數(shù)量減少，外襲病菌異常增多。慢性腹瀉原因較復(fù)雜，常見(jiàn)的有腸易激綜合征、急性菌痢后腹瀉、吸收不良綜合征及原因不明等，與腸道菌群失調(diào)互為因果。第46頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三2、抗生素引起的菌群失調(diào)葡萄球菌腸炎假膜性腸炎：艱難梭狀芽孢桿菌（G+大桿菌，厭氧培養(yǎng)，腸鏡見(jiàn)假膜；海水樣便，少膿血，假膜；腹瀉腹脹念珠菌性腸炎第47頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三AAD發(fā)生機(jī)制正常的腸道菌群正常菌群被抗生素破壞(用白色表示)腸道滲透作用增加緊密連接被破壞短鏈脂肪酸減少炎癥反應(yīng)加重被擾亂的腸道微生物群和感染菌(如艱難梭菌)抗生素腹瀉BouhnikY.GutMicrofloraDigestivePhysiologyAndPathology.Paris;2009:181-197.第48頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三偽膜性腸炎第49頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三3、小腸細(xì)菌過(guò)度孳生

小腸細(xì)菌過(guò)度孳生又稱小腸污染綜合征或盲腸袢綜合征，是由于小腸內(nèi)厭氧菌過(guò)度孳生而表現(xiàn)為營(yíng)養(yǎng)吸收不良、腹瀉或腹脹的臨床綜合征。正常人小腸上段只有很少細(xì)菌（小于103/ml），這是由于正常的小腸運(yùn)動(dòng)，包括消化期和消化間期的運(yùn)動(dòng)，有清除細(xì)菌的作用。許多因素可造成小腸細(xì)菌過(guò)度孳生。

第50頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三（1）小腸淤滯解剖因素：①BillrothⅡ式部分胃切除術(shù)后的輸入袢過(guò)長(zhǎng)；②十二指腸或空腸多發(fā)憩室；③手術(shù)造成的盲袢（端—側(cè)吻合）或再循環(huán)（側(cè)—側(cè)吻合）；④梗阻（狹窄、粘連、炎癥、腫瘤）；⑤瘺管（胃—結(jié)腸或空腸—結(jié)腸瘺）；⑥回盲瓣切除。運(yùn)動(dòng)因素：①硬皮??；②特發(fā)性假性腸梗阻；③糖尿病性自主神經(jīng)??；④消化間期“移行復(fù)合波”缺陷。（2）抑菌機(jī)制障礙：①胃酸缺乏：慢性萎縮性胃炎，強(qiáng)抑酸藥物治療潰瘍病或手術(shù)引起的持續(xù)性低酸；②免疫缺陷綜合征。第51頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三4、肝炎、肝硬化、肝癌

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院吳仲文等報(bào)告慢性重型肝炎患者、慢性肝炎患者雙歧桿菌數(shù)量顯著減少,腸桿菌、腸球菌、酵母菌數(shù)量顯著增加,B/E值顯著降低,B/E值與腸桿菌、腸球菌呈負(fù)相關(guān)。B/E值可作為腸道微生物定植抗力的指標(biāo)應(yīng)用于臨床。

浙江預(yù)防醫(yī)學(xué).2000;12(7):4～5.第52頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三

上海消化疾病研究所華靜等報(bào)告：(1)肝硬化患者雙岐桿菌、擬桿菌、真桿菌量明顯低于正常組,而大腸桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌量高于正常組(P＜0.05);(2)腸菌失調(diào)程度與肝功能Child-Pugh分級(jí)有關(guān);(3)內(nèi)毒素水平與大腸桿菌量存在相關(guān)性。結(jié)論：肝硬化患者存在腸道菌群失調(diào),具有代表性的厭氧菌減少,需氧菌增多。需氧革蘭氏陰性桿菌大量繁殖可能是引起肝硬化腸源性內(nèi)毒素血癥的一個(gè)重要因素。

中華肝臟病雜志.1998;6(2):79～81.第53頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三肝硬化患者腸道菌群失調(diào)的特點(diǎn)結(jié)腸菌群中細(xì)菌的總數(shù)增多，特別是某些G-桿菌顯著增多，如大腸桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌等。正常結(jié)腸內(nèi)占優(yōu)勢(shì)的厭氧菌數(shù)量顯著減少，如雙歧桿菌、真桿菌、擬桿菌。正常位于結(jié)腸內(nèi)及小腸下段的某些菌種上行定植及繁衍，如結(jié)腸型細(xì)菌擬桿菌、銅綠假單孢菌、梭菌上行至回腸內(nèi)定植，產(chǎn)生毒素?；啬c內(nèi)原稀少的糞鏈球菌除大量繁殖外，上行定植于空腸和十二指腸內(nèi)。第54頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三肝硬化患者腸道菌群失調(diào)的原因肝硬化形成門脈高壓癥導(dǎo)致胃腸道淤血及組織水腫，從而影響腸腔內(nèi)環(huán)境。腸蠕動(dòng)減慢延遲，微絨毛損害，降低腸道的清除能力，提供過(guò)路菌接觸黏附黏膜的機(jī)會(huì)，導(dǎo)致細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)而發(fā)生腸道菌群失調(diào)。腸黏膜內(nèi)的pH值下降，腸腔內(nèi)的pH上升，使細(xì)菌生長(zhǎng)受到影響。腸腔內(nèi)膽鹽的缺乏等。第55頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三肝硬化患者腸道菌群失調(diào)的并發(fā)癥腹瀉門脈高壓性腸病、腸黏膜分泌功能紊亂及膽鹽的腸肝循環(huán)障礙致分泌性腹瀉。腸道菌群失調(diào)，特別是厭氧菌及桿菌數(shù)量減少肝性腦病肝硬化患者腸道內(nèi)細(xì)菌，尤其是小腸內(nèi)擬桿菌及梭菌(腸道內(nèi)2種主要的產(chǎn)氨菌)過(guò)度生長(zhǎng)，顯著增加血氨和假性神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生和吸收。腸源性內(nèi)毒素血癥腸道菌群失調(diào)是其升高的重要原因之一。第56頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三肝硬化患者腸道菌群紊亂并發(fā)癥腹水并發(fā)自發(fā)性腹膜炎腸道黏膜淤血、水腫、糜爛，防御功能明顯下降，腸道屏障作用減弱，細(xì)菌直接進(jìn)入腹腔。門體側(cè)枝循環(huán)形成，腸道細(xì)菌經(jīng)過(guò)“短路”進(jìn)入體循環(huán)。肝臟枯否細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)作用減退或消失，有相當(dāng)部分的血流不經(jīng)過(guò)肝臟細(xì)胞的解毒處理，經(jīng)過(guò)側(cè)支循環(huán)進(jìn)入體循環(huán)，導(dǎo)致細(xì)菌內(nèi)毒素血癥。細(xì)菌內(nèi)毒素引起腎臟小動(dòng)脈痙攣性收縮，門靜脈高壓進(jìn)一步加重，肝臟受損程度惡化，毛細(xì)血管通透性增加，對(duì)利尿劑反應(yīng)性下降，腹水形成頑固性。第57頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三5、急性壞死性胰腺炎

南方醫(yī)院報(bào)告急性壞死性胰腺炎(ANP)犬腸粘膜及盲腸內(nèi)容物中大腸桿菌計(jì)數(shù)均明顯升高(P＜0.05）,雙歧桿菌和乳桿菌計(jì)數(shù)則明顯減少(P＜0.01）;血漿內(nèi)毒素水平升高1～2倍;血及臟器細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性率為100%;檢出菌種是以大腸桿菌為主的腸道G－菌。提示ANP時(shí)腸道菌群嚴(yán)重失調(diào),生物屏障損傷在ANP繼發(fā)性胰腺感染中可能有重要作用。

中國(guó)普外基礎(chǔ)與臨床雜志.1999;6(3):131～133.第58頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三6、腸道細(xì)菌移位與多器官功能衰竭

腸道細(xì)菌移位(gutbacterialtranslocation,GBT)是指腸道內(nèi)存活細(xì)菌穿過(guò)完整的腸壁到達(dá)外周的現(xiàn)象。它可導(dǎo)致敗血癥和多器官功能衰竭，其發(fā)病原因是腸道菌群紊亂、腸粘膜屏障功能障礙、機(jī)體全身和局部免疫功能下降。

第59頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三7、腸道菌群與癌癥

環(huán)境因素與人類腫瘤的發(fā)生有著重要的關(guān)系，在某些腫瘤的發(fā)生過(guò)程中，腸道細(xì)菌可起著促進(jìn)作用，也可起抑制作用。例如食物中多含硝酸鹽，經(jīng)大腸桿菌產(chǎn)生的硝酸鹽還原酶作用形成亞硝酸鹽，經(jīng)結(jié)腸多種細(xì)菌作用與胺化合成亞硝酸胺而致癌。第60頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三治療第61頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三針對(duì)菌群失調(diào)的治療原則一度菌群失調(diào)：祛除誘因二度菌群失調(diào)：積極恢復(fù)腸道正常菌群；改善全身情況三度菌群失調(diào)：針對(duì)優(yōu)勢(shì)致病菌種進(jìn)行治療，積極支持治療，改善全身情況。第62頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三腸道微生態(tài)制劑分類益生菌（probiotics）：能改善宿主腸道微生態(tài)平衡且含生理性活菌的微生物制劑，以及死菌菌體及其組分和代謝產(chǎn)物。益生元（prebiotics）：能選擇性刺激或促進(jìn)一種或幾種生理性細(xì)菌在宿主結(jié)腸黏膜定植、生長(zhǎng)的物質(zhì)。合生元（synbiotics）：是益生菌與益生元的組合制劑，可發(fā)揮兩者的協(xié)同作用，大大提高調(diào)節(jié)微生態(tài)的功效。

第63頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三益生菌的分類

細(xì)菌制劑：

原籍菌制劑（雙歧桿菌、乳桿菌、酪酸梭菌、鏈球菌、腸球菌）共生菌制劑（蠟樣芽孢桿菌和地衣芽孢桿菌）真菌制劑：布拉氏酵母菌單一菌株制劑和多種菌株的混合制劑，如三聯(lián)、四聯(lián)制劑等第64頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三第65頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三益生菌的分類-布拉氏酵母菌

酵母菌（yeast）是人類應(yīng)用得最早的微生物，已經(jīng)廣泛地應(yīng)用于面包和食品發(fā)酵、釀酒等作為益生菌藥物使用的菌株目前僅有布拉氏酵母菌，國(guó)內(nèi)臨床上已經(jīng)使用的酵母片是啤酒酵母菌的干燥菌體，為死菌，不屬于益生菌的范疇布拉氏酵母菌（Saccharomycesboulardii）是1923年由法國(guó)科學(xué)家HenriBoulard從印度尼西亞的荔枝和山竹中分離到的一種非致病的酵母菌第66頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三布拉氏酵母菌-億活（Bioflor）-特點(diǎn)體積大，穩(wěn)定性好屬于超高溫酵母菌,耐酸、耐膽汁、耐堿等,在體內(nèi)37度左右能生長(zhǎng)繁殖,存活率高對(duì)抗生素天然耐藥，可以和抗生素同時(shí)使用臨床應(yīng)用60余年，100多個(gè)國(guó)家使用循證醫(yī)學(xué)證據(jù)充分：效果確切、安全作用機(jī)制和藥代動(dòng)力學(xué)研究比較明確第67頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三Page

68藥代動(dòng)力學(xué)給藥口服攝入分布活體通過(guò)胃腸道，不定植代謝不被吸收，保持活性（＞3天）排泌經(jīng)糞便排出（停藥后藥物清除時(shí)間：5天）第68頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三Page

69作用機(jī)理第69頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三70/37布拉氏酵母菌---63kDa蛋白磷酸酶120kDa糖蛋白54kDa糖蛋白腸腔內(nèi)作用:抗毒素作用布拉氏酵母菌抑制引起水份分泌的毒素第70頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三71/37腸腔內(nèi)作用:抗菌效果MLC:Myosinlightchain,TJ:Tightjunction,MLCK:MyosinLightChainKinase,pMLC:phosphorylatedMLC123布拉氏酵母菌保持上皮細(xì)胞間緊密連接通過(guò)細(xì)胞壁甘露聚糖直接吸附病原菌，減少對(duì)腸黏膜的侵襲

布拉氏酵母菌病原菌侵襲TJMLCKMLC腸腔腸腔XpMLC病原體破壞緊密連接布拉氏酵母菌Enterocyte,Intestinallumen,PathogensadheringtoSaccharomycesboulardii1.DahanSetal.InfectionandImmunity2003;71(2):766-773,2.GedekBRetal.Mycoses1999;42(4):261-264.第71頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三72/37營(yíng)養(yǎng)作用:增強(qiáng)免疫防御提高免疫效應(yīng)分子sIgA分泌.sIgA

布拉氏酵母菌

腸道免疫力致病微生物致病菌減少sIgA布拉氏酵母菌增加sIgA1.ButsJPetal.DigestiveDiseasesAndSciences.1990;35(2):251-256sIgA:SecretoryImmunoglobulinA布拉氏酵母菌第72頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三73/37營(yíng)養(yǎng)作用:酶活性布拉氏酵母菌提高多胺類物質(zhì)（精胺和亞精胺）濃度增加雙糖酶類,氨肽酶類濃度病毒感染破壞未成熟的腸細(xì)胞1a減少雙糖酶引發(fā)的滲透性腹瀉1b病毒感染破壞腸腔內(nèi)雙糖聚集上皮細(xì)胞成熟和轉(zhuǎn)化緩解滲透性腹瀉1.ButsJPetal.Gut.1999;45(1):89-96,2.ButsJPetal.PediatricResearch1994;36(4):522-527有利于病毒性腹瀉第73頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三急性腹瀉抗生素相關(guān)性腹瀉難辨梭菌性腹瀉抗Hp感染慢性腹瀉其他臨床應(yīng)用第74頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三Szajewska,AlimentPharmacolTher2005;22:365–372.第75頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三結(jié)論：億活?顯著降低AAD風(fēng)險(xiǎn)率Page

76第76頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三Page

77

經(jīng)META分析顯示：對(duì)于無(wú)論以何種原因（主要是呼吸道感染）進(jìn)行抗生素治療的患者（包括兒童和成人），S.boulardii均能有效地預(yù)防抗生素相關(guān)性腹瀉，且未發(fā)現(xiàn)任何副作用。薈萃分析：預(yù)防AAD小結(jié)第77頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三3.治療艱難梭菌性腹瀉（CDD）Page

78薈萃分析：使用不同益生菌治療CDD目的根據(jù)已發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)對(duì)比不同益生菌在治療CDD方面的療效方法對(duì)篩選得到的6項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析受試者354例受試者（成人及兒童）LynneV.McFarland.AmJGastroenterol.2006;101:812–822.第78頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三Page

79S.Boulardii是唯一對(duì)預(yù)防難辨梭菌性腹瀉復(fù)發(fā)有效的益生菌。LynneV.McFarland.AmJGastroenterol.2006;101:812–822.薈萃分析：預(yù)防CDD

小結(jié)第79頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三Page

804.億活輔助治療幽門螺桿菌感染目前HP治療中存在的問(wèn)題：幽門螺桿菌對(duì)抗生素耐藥性增加，清除率下降；甲硝唑的耐藥率>70%克拉霉素的耐藥率>20%阿莫西林的耐藥率為2.7%[1]長(zhǎng)期大量應(yīng)用廣譜抗生素，副作用增加，尤其是抗生素相關(guān)性腹瀉的發(fā)生率很高。1.2005年-2006年由中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)幽門螺桿菌學(xué)組組織進(jìn)行的全國(guó)Hp對(duì)抗生素耐藥菌株流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果第80頁(yè)，講稿共91頁(yè)，2023年5月2日，星期三薈萃分析：億活聯(lián)合三聯(lián)療法根除幽門螺桿菌治療的療效觀察共有5