超標(biāo)檢驗(yàn)結(jié)果（OOS）調(diào)查管理規(guī)程

超標(biāo)檢驗(yàn)結(jié)果（OOS）調(diào)查管理規(guī)程目的為了規(guī)范超標(biāo)檢驗(yàn)結(jié)果（OOS）的調(diào)查管理過程，找出發(fā)生的原因（儀器設(shè)備、溶試液、檢驗(yàn)操作、取樣或其他）以便及時(shí)采取糾正預(yù)防措施，避免類似問題再次發(fā)生，特制定本規(guī)程。范圍適用于本公司所有原料、輔料、包材、中間產(chǎn)品、成品及工藝用水、穩(wěn)定性考察等質(zhì)量控制檢品檢測(cè)中發(fā)生的超標(biāo)檢驗(yàn)結(jié)果。定義超標(biāo)檢驗(yàn)結(jié)果（OutOfSpecification：以下簡(jiǎn)稱OOS）指檢測(cè)過程中樣品的檢測(cè)結(jié)果出現(xiàn)的所有超出法定標(biāo)準(zhǔn)、法規(guī)或者生產(chǎn)企業(yè)中制定的規(guī)范或可接受標(biāo)準(zhǔn)的可疑結(jié)果。實(shí)驗(yàn)室差錯(cuò)因試劑、環(huán)境、儀器和實(shí)驗(yàn)室操作等原因（如計(jì)算、稱量、稀釋等）而產(chǎn)生的差錯(cuò)。實(shí)驗(yàn)室調(diào)查由QC分析員、QC負(fù)責(zé)人、QA人員等按照書面的規(guī)定來確定是否為實(shí)驗(yàn)室差錯(cuò)原因?qū)е虏缓细窠Y(jié)果的過程。原樣即產(chǎn)生偏差結(jié)果的原物質(zhì)。如果是液體，包括原物質(zhì)的濃溶液或從濃溶液得到的稀釋液；如果是固體，可以是原物質(zhì)均勻混合后的另一份稱重的樣品；如果是獨(dú)立單位的樣品，如安瓿，可以是原取樣中剩余樣品。重新檢驗(yàn)指對(duì)原始樣品（或儲(chǔ)備溶液，如可用）進(jìn)行的再測(cè)定。復(fù)驗(yàn)將檢品按照規(guī)定方法重新制備后進(jìn)行的分析工作。重新取樣指對(duì)已經(jīng)出現(xiàn)不合格結(jié)果的樣品，按照取樣規(guī)程，從同一批樣品中重新取樣。當(dāng)復(fù)驗(yàn)失敗或者復(fù)驗(yàn)用的樣品不足時(shí)需要重新取樣。最終結(jié)果報(bào)告經(jīng)過OOS調(diào)查處理后的樣品檢測(cè)結(jié)果，用于檢驗(yàn)報(bào)告。當(dāng)實(shí)驗(yàn)室最終檢測(cè)結(jié)果仍然顯示不合格，確定為不合格結(jié)論并需要報(bào)出數(shù)值結(jié)果時(shí)，以檢測(cè)獲得的最后不合格的數(shù)值報(bào)出。擴(kuò)大調(diào)查指經(jīng)過實(shí)驗(yàn)室調(diào)查未發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生OOS結(jié)果的原因，而進(jìn)行的相關(guān)領(lǐng)域的調(diào)查；擴(kuò)大調(diào)查包括物料調(diào)查、生產(chǎn)調(diào)查、設(shè)備調(diào)查、環(huán)境調(diào)查等。職責(zé)QCQC分析員負(fù)責(zé)在OOS出現(xiàn)時(shí)及時(shí)控制樣品和溶液直到OOS調(diào)查結(jié)束。QC分析員在OOS出現(xiàn)時(shí)及時(shí)通知QC負(fù)責(zé)人，并協(xié)助QC負(fù)責(zé)人進(jìn)行調(diào)查。QC分析員負(fù)責(zé)記錄和保存整個(gè)調(diào)查過程中的記錄和證據(jù)，與QC負(fù)責(zé)人等相關(guān)人員作出調(diào)查結(jié)論并完成相關(guān)的調(diào)查報(bào)告。QC負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)定期對(duì)QC實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢查確保本制度的正常實(shí)施。QC負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)對(duì)OOS結(jié)果進(jìn)行確認(rèn)，對(duì)可能的原因進(jìn)行客觀及時(shí)的評(píng)估；確認(rèn)分析員的經(jīng)驗(yàn)和正確使用分析方法的能力。QC負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)與分析員討論分析方法，根據(jù)方法驗(yàn)證的數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)分析方法的性能。QC負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)檢查原始分析中得到的記錄，包括圖譜、計(jì)算、溶液、檢驗(yàn)用材料、儀器和玻璃器具，確定有無異常和可疑的信息。QC負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)檢查儀器的性能、使用記錄；檢查標(biāo)準(zhǔn)品、試劑、溶劑和其它用到的溶液，應(yīng)當(dāng)滿足質(zhì)量控制的要求。如果OOS結(jié)果確定為實(shí)驗(yàn)室差錯(cuò)（培訓(xùn)，儀器，工作仔細(xì)程度等），QC負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)組織相關(guān)人員進(jìn)行根本原因分析，確定差錯(cuò)的來源，并采取糾正預(yù)防措施以避免再次發(fā)生。若屬于分析員錯(cuò)誤，則應(yīng)當(dāng)對(duì)分析員進(jìn)行再培訓(xùn)。QC負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)記錄并保存評(píng)估證據(jù)，批準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室調(diào)查報(bào)告。QA對(duì)實(shí)驗(yàn)室OOS調(diào)查和糾正預(yù)防措施進(jìn)行審核，若非實(shí)驗(yàn)室原因，參與進(jìn)一步的調(diào)查。在產(chǎn)品的年度回顧分析報(bào)告中對(duì)OOS結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)。負(fù)責(zé)審核OOS調(diào)查報(bào)告和QC實(shí)驗(yàn)室的糾正及預(yù)防措施。質(zhì)量部經(jīng)理負(fù)責(zé)批準(zhǔn)OOS調(diào)查報(bào)告和QC實(shí)驗(yàn)室的糾正及預(yù)防措施。程序異常檢驗(yàn)結(jié)果的報(bào)告當(dāng)實(shí)驗(yàn)室獲得超出可接受標(biāo)準(zhǔn)的樣品檢測(cè)結(jié)果時(shí)，分析員應(yīng)立即向其直接領(lǐng)導(dǎo)報(bào)告并填寫記錄，并保留已經(jīng)配好的樣品溶液（如可用）和剩余樣品。當(dāng)實(shí)驗(yàn)室獲得正常的經(jīng)驗(yàn)、趨勢(shì)之外但依舊符合可接受標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果時(shí)，應(yīng)立即向其直接領(lǐng)導(dǎo)報(bào)告，并保留已經(jīng)配好的樣品溶液（如可用）和剩余樣品。若樣品溶解時(shí)出現(xiàn)不溶解、渾濁等的異常，應(yīng)立即向其直接領(lǐng)導(dǎo)報(bào)告，停止實(shí)驗(yàn)，并做好相應(yīng)記錄和調(diào)查，必要時(shí)啟動(dòng)偏差調(diào)查程序。若在實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)明顯的錯(cuò)誤時(shí)（如突然停電造成儀器自動(dòng)關(guān)機(jī)，玻璃器皿爆裂等），或樣品溶解過程中出現(xiàn)不溶解、渾濁的異常，應(yīng)立即向其直接領(lǐng)導(dǎo)報(bào)告，停止實(shí)驗(yàn)，并做好相應(yīng)記錄和調(diào)查，該實(shí)驗(yàn)視為無效。必須重新進(jìn)行實(shí)驗(yàn)以獲得有效結(jié)果。記錄編號(hào)規(guī)則如下：OOS+兩位年份+三位流水號(hào)，如OOS-16-001是指2016年第1個(gè)OOS。如果一個(gè)樣品同時(shí)有多個(gè)不同項(xiàng)目的OOS結(jié)果，應(yīng)該每個(gè)項(xiàng)目都給一個(gè)編號(hào)。OOS的確定獲得的檢驗(yàn)結(jié)果經(jīng)計(jì)算在可接受標(biāo)準(zhǔn)范圍之外的，分析員報(bào)告之后，其直接領(lǐng)導(dǎo)與分析員一起對(duì)記錄進(jìn)行復(fù)核，確認(rèn)沒有記錄錯(cuò)誤和計(jì)算錯(cuò)誤，按照OOS的定義要求開啟調(diào)查。若檢測(cè)樣品為委托檢驗(yàn)的樣品，則需由委托方根據(jù)其標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定是否為OOS，若需調(diào)查，需有委托方參與。當(dāng)以下情形出現(xiàn)時(shí)，不應(yīng)當(dāng)列為OOS結(jié)果。對(duì)于確定不需OOS調(diào)查的結(jié)果，開具不合格報(bào)告單。在必要的情況下，啟動(dòng)偏差調(diào)查程序。不合格的中控結(jié)果，實(shí)驗(yàn)室符合實(shí)驗(yàn)過程沒有出現(xiàn)錯(cuò)誤的；實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢測(cè)過程中，因系統(tǒng)適應(yīng)性不合格或標(biāo)準(zhǔn)曲線線性不合格等原因，但并未進(jìn)樣或?qū)Y(jié)果進(jìn)行處理的；在穩(wěn)定性考察中，超標(biāo)或特殊實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以預(yù)見時(shí)（如已過有效期的樣品，或留樣條件偏離原定條件后的留樣）；或新品穩(wěn)定性研究，未最終確定考察條件的情況；已有其他分析數(shù)據(jù)證明的結(jié)果（如低的含量值可能被高的雜質(zhì)值證實(shí)）。除5.2.3中規(guī)定的之外，其余情形均應(yīng)確定為OOS結(jié)果。一旦OOS結(jié)果被確定，按照“H10-104-R02實(shí)驗(yàn)室OOS臺(tái)賬”進(jìn)行登記。OOS調(diào)查第一階段：實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部調(diào)查參加人員：QC分析員、QC負(fù)責(zé)人，本階段工作應(yīng)在2個(gè)工作日內(nèi)完成。QC負(fù)責(zé)人應(yīng)該客觀的、及時(shí)的進(jìn)行評(píng)估，以確定結(jié)果是否歸因于實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤。評(píng)估按照以下流程進(jìn)行：按照以下影響因素逐一排查：分析員操作和培訓(xùn)情況、儀器設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)品/對(duì)照品及其溶液、樣品制備、方法/規(guī)程、環(huán)境（溫度、相對(duì)濕度等）、復(fù)測(cè)原溶液排除偶然因素，歷史等影響因素。記錄并保存評(píng)估的證據(jù)。確認(rèn)分析員是否經(jīng)過合格的培訓(xùn)，是否知道并按規(guī)程進(jìn)行操作，樣品及稱量是否正確，有效成分是否溶解完全，稀釋、振搖和萃取時(shí)間及方法是否按規(guī)程執(zhí)行；檢查分析所得原始數(shù)據(jù)包括色譜和光譜圖等，并識(shí)別出異?；蚩梢傻男畔ⅲ蝗绶治鰡T沒有按照規(guī)程操作，或操作過程中忽略了異常現(xiàn)象，或未接受足夠培訓(xùn)，判定為實(shí)驗(yàn)室原因，進(jìn)入5.3.4；儀器設(shè)備有無經(jīng)過確認(rèn)或校驗(yàn)且在有效期內(nèi)。如沒有進(jìn)行確認(rèn)或校準(zhǔn)，或校準(zhǔn)數(shù)據(jù)不正確，判定為實(shí)驗(yàn)室原因，進(jìn)入5.3.4；確定使用了合適的標(biāo)準(zhǔn)品/對(duì)照品、溶劑、試劑或溶試液等，并且它們?cè)谟行趦?nèi)。標(biāo)準(zhǔn)品/對(duì)照品是否符合要求，如需要干燥，干燥過程是否按規(guī)程執(zhí)行；玻璃儀器及溶液儲(chǔ)存條件是否符合要求。如調(diào)查得出以上條件存在不符合項(xiàng)，判定為實(shí)驗(yàn)室原因，進(jìn)入5.3.4；評(píng)估檢驗(yàn)方法執(zhí)行情況，以保證是按照標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程執(zhí)行，該標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程是以方法驗(yàn)證/方法確認(rèn)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)的。在樣品檢驗(yàn)之前、檢驗(yàn)期間或檢驗(yàn)結(jié)束有無進(jìn)行系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)。如未進(jìn)行系統(tǒng)適應(yīng)性測(cè)試，判定為實(shí)驗(yàn)室原因，進(jìn)入5.3.4；操作環(huán)境是否符合相應(yīng)要求，如不符合要求，進(jìn)入5.3.4；過去有無類似事件發(fā)生，調(diào)查類似事件具體原因和處理情況，從而對(duì)本次OOS原因進(jìn)行相應(yīng)推斷，確定調(diào)查方向。結(jié)果判定：排除明顯錯(cuò)誤如實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)明顯的分析錯(cuò)誤，如樣品液濺出；轉(zhuǎn)移稀釋錯(cuò)誤；計(jì)算錯(cuò)誤；樣品稱量錯(cuò)誤；執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)錯(cuò)誤；儀器設(shè)備故障；試劑包括標(biāo)準(zhǔn)品/對(duì)照品失效；系統(tǒng)適用性失敗等，則保留原始結(jié)果并注明該結(jié)果無效，排除差錯(cuò)因素后，重新進(jìn)行1次檢驗(yàn)（原保留溶液、原保留樣品、重新取樣均可），以該檢驗(yàn)結(jié)果報(bào)告。若為樣品有誤或無代表性，則重新取樣檢測(cè)1次，以該檢驗(yàn)結(jié)果報(bào)告。若未找到實(shí)驗(yàn)室明顯差錯(cuò)，則進(jìn)入OOS調(diào)查第二階段。OOS調(diào)查第二階段：復(fù)驗(yàn)參加人員：QC分析員、QC負(fù)責(zé)人，本階段工作應(yīng)在3個(gè)工作日內(nèi)完成。原樣有剩余的情況下，由另一位有經(jīng)驗(yàn)的分析員完成，用原方法復(fù)驗(yàn)。制備至少3份樣品，每份測(cè)定一次。若出現(xiàn)一個(gè)不合格結(jié)果，則保留初次和復(fù)驗(yàn)的所有數(shù)據(jù)，并判定該批產(chǎn)品不合格；若復(fù)驗(yàn)結(jié)果均合格，需報(bào)告數(shù)值的，采用以下公式計(jì)算95%置信區(qū)間上下限：Limit=M±t95%·s/n其中：m：所有結(jié)果的平均值n：結(jié)果數(shù)量（初次檢驗(yàn)和復(fù)驗(yàn)的結(jié)果的總數(shù)量）s：標(biāo)準(zhǔn)差t95%：可根據(jù)下表得出相應(yīng)的值nt值（可根據(jù)實(shí)際情況修約）43.1824552.7764562.5705872.4469182.3060092.26216102.22814若OOS結(jié)果在95%置信區(qū)間上下限范圍內(nèi)，則應(yīng)當(dāng)報(bào)告所有檢驗(yàn)結(jié)果的平均值。開具合格報(bào)告單，本OOS關(guān)閉，進(jìn)入OOS調(diào)查第四階段。若OOS結(jié)果在95%置信區(qū)間上下限范圍外，則應(yīng)當(dāng)報(bào)告復(fù)驗(yàn)結(jié)果的平均值。開具合格報(bào)告單，本OOS關(guān)閉，進(jìn)入OOS調(diào)查第四階段。如沒有原樣剩余，進(jìn)入OOS調(diào)查第三階段。穩(wěn)定性樣品首次發(fā)現(xiàn)OOS結(jié)果應(yīng)進(jìn)行完整的調(diào)查和必要的復(fù)驗(yàn)以得出明確結(jié)論。但當(dāng)此類情況以前曾經(jīng)出現(xiàn)過，而且已經(jīng)明確得出調(diào)查結(jié)論的，則僅進(jìn)行相應(yīng)調(diào)查，若未查出任何問題或疑問，不須進(jìn)行復(fù)驗(yàn)，在備注原因后即可直接提交報(bào)告。微生物檢查供試品如檢出控制菌或其他致病菌時(shí)，按一次檢出結(jié)果為準(zhǔn)，不再復(fù)試；供試品的細(xì)菌、霉菌和酵母菌數(shù)其中一項(xiàng)不符合規(guī)定時(shí)，可重新取樣2份進(jìn)行復(fù)驗(yàn)，以3次結(jié)果的平均值進(jìn)行判定和報(bào)告。同時(shí)進(jìn)行OOS調(diào)查。無菌檢查一般不復(fù)驗(yàn)，除非滿足以下條件之一者，才可判定初檢結(jié)果無效。取原樣與重新取樣（開原包裝/新開包裝）各1份進(jìn)行檢測(cè)，以復(fù)驗(yàn)結(jié)果報(bào)告。無菌檢查所用的設(shè)備及環(huán)境的微生物監(jiān)控結(jié)果不符合無菌檢查法的要求；回顧無菌試驗(yàn)過程，發(fā)現(xiàn)有可能引起微生物污染的因素；陰性對(duì)照有菌生長(zhǎng)；供試品中生長(zhǎng)的微生物經(jīng)鑒定后，確證是因無菌試驗(yàn)中使用的物品和(或)無菌操作技術(shù)不當(dāng)引起的或是其他菌類。OOS調(diào)查第三階段：重新取樣參加人員：取樣人員、QC分析員、QC負(fù)責(zé)人，本階段工作應(yīng)在3個(gè)工作日內(nèi)完成。重新取樣的方法必須與原取樣方法一致，除非調(diào)查顯示原取樣方法有誤。如果是取樣錯(cuò)誤，那么還應(yīng)考慮錯(cuò)誤的取樣方法是否對(duì)其他按同樣方式取樣的樣品產(chǎn)生影響。當(dāng)樣品已用完，重新取樣檢測(cè)1次，如復(fù)驗(yàn)結(jié)果顯示與原檢差異很大時(shí)，需再重復(fù)取樣2次復(fù)驗(yàn)，以重新取樣的3次結(jié)果報(bào)告。如果對(duì)物料重新取樣，則所有的放行測(cè)試項(xiàng)目都必須使用新的樣品，而不僅僅是先前不合格的測(cè)試項(xiàng)目。新樣品的所有測(cè)試都必須通過才被認(rèn)為是整個(gè)批號(hào)合格。OOS調(diào)查第四階段：OOS的影響評(píng)估和糾正預(yù)防措施參加人員：QA人員、QC分析員、QC負(fù)責(zé)人，本階段工作應(yīng)在3個(gè)工作日內(nèi)完成。調(diào)查OOS是否涉及其它品種或該品種的其他批批次樣品并評(píng)估其影響。QC需要根據(jù)調(diào)查的結(jié)果和原因，要制定相應(yīng)的糾正和預(yù)防措施。包括修訂或增加相應(yīng)的技術(shù)文件，以防止再次發(fā)生此類事件，根據(jù)以下不同的情況采取不同的防范措施。若是儀器設(shè)備的誤差，應(yīng)安排校準(zhǔn)/確認(rèn)、維護(hù)或重新更換。若是人員的誤差，應(yīng)對(duì)分析人員進(jìn)行足夠的培訓(xùn)，并有書面的培訓(xùn)記錄。若是方法本身的缺陷應(yīng)對(duì)檢驗(yàn)方法重新進(jìn)行驗(yàn)證。若是取樣方法不正確，則須開發(fā)一個(gè)新的正確方法。若是色譜學(xué)相關(guān)問題（如峰形、積分、保留時(shí)間等），應(yīng)根據(jù)具體錯(cuò)誤類型采取相應(yīng)措施，確保引起樣品錯(cuò)誤的因素被糾正（可通過重新培訓(xùn)）。OOS的關(guān)閉如果OOS結(jié)果根本原因鑒別為實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤，糾偏措施已完成，調(diào)查結(jié)果和調(diào)查報(bào)告經(jīng)QC負(fù)責(zé)人、QA負(fù)責(zé)人、質(zhì)量部經(jīng)理審核和批準(zhǔn)后，可關(guān)閉此次OOS調(diào)查。如調(diào)查結(jié)果為非實(shí)驗(yàn)室差錯(cuò)或不能完全確認(rèn)時(shí)，應(yīng)由QA協(xié)調(diào)進(jìn)行擴(kuò)大調(diào)查，如涉及生產(chǎn)偏差、設(shè)備偏差等。如擴(kuò)展到其他批或其他產(chǎn)品，其最終結(jié)果的判定可能與該調(diào)查結(jié)果有關(guān)。OOS關(guān)閉后，QC更新實(shí)驗(yàn)室OOS臺(tái)帳，并完成OOS調(diào)查報(bào)告，該報(bào)告需由QA負(fù)責(zé)人審核，質(zhì)量部經(jīng)理最終審批，報(bào)告內(nèi)容應(yīng)包括：OOS概述、發(fā)生的根本原因調(diào)查、對(duì)本公司產(chǎn)品質(zhì)量的影響及簡(jiǎn)述所采