失眠動(dòng)物模型的建立課件

老年性癡呆動(dòng)物模型老年性癡呆定義老年癡呆發(fā)病機(jī)理老年癡呆模型常用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物常見(jiàn)建模方法及其評(píng)價(jià)總結(jié)及展望

老年癡呆是發(fā)生在老年期和老年前期的大腦皮層獲得性高級(jí)機(jī)能的全面損害。主要包括阿爾采默型老年癡(SDAT)和血管性癡呆(VD)兩大類(lèi)。SDAT是以進(jìn)行性癡呆為主要癥狀的人腦變性疾病。病理特征：主要有老年斑、神經(jīng)纖維纏結(jié)等。臨床伴有認(rèn)知記憶損傷。老年癡呆及分類(lèi)VD

是指各種腦血管病引起的獲得性智能障礙綜合征。他忘記了很多，但他從未忘記愛(ài)你！老年性癡呆發(fā)病機(jī)理AD的病因與發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能原因有：膽堿能假說(shuō)鉛中毒假說(shuō)炎癥免疫學(xué)說(shuō)基因突變學(xué)說(shuō)等60~90歲的老年人群中患病率隨年齡的增長(zhǎng)呈指數(shù)增長(zhǎng),每隔5.1歲即增加一倍,可見(jiàn)衰老肯定是AD的危險(xiǎn)因素之一?，F(xiàn)狀21世紀(jì),全球正逐步進(jìn)入人口老齡化時(shí)代。AD的發(fā)病率越來(lái)越高,預(yù)計(jì)2025年全球受該病困擾的人數(shù)將達(dá)1400萬(wàn)，該病的防治不僅是一個(gè)重大的醫(yī)學(xué)問(wèn)題,同時(shí)也是一個(gè)嚴(yán)峻的社會(huì)問(wèn)題。理想的AD動(dòng)物模型不僅要模擬出AD的行為學(xué)改變,而且應(yīng)能模擬復(fù)制AD的主要病理、生化及神經(jīng)遞質(zhì)等多方面的改變。目前,大致可概括為四類(lèi)自然衰老模型轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型與B淀粉樣蛋白有關(guān)的模型中樞膽堿能神經(jīng)元損毀模型常用建模方法及其評(píng)價(jià)1.自然衰老動(dòng)物模型衰老因素在老年癡呆發(fā)病過(guò)程中占有重要地位，形態(tài)學(xué)觀察可見(jiàn),自然衰老鼠隔區(qū)、斜角帶核及Meynert基底核中的神經(jīng)元萎縮、喪失,感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)及學(xué)習(xí)記憶等多種功能下降。因此可用恒河猴、老年兔及老年鼠等作為AD模型。

評(píng)價(jià):AD有別于正常衰老的進(jìn)行性神經(jīng)功能衰退性疾病，故其只模擬了AD的部分疾病特征。極少形成NFT及淀粉樣蛋白沉積。價(jià)格昂貴、健康狀況較差、不易得到,在一定程度上制約了該模型的研究進(jìn)展。3.轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型常用的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型是用實(shí)驗(yàn)方法將外源性基因如App基因?qū)?使其在染色體基因組中穩(wěn)定整合、表達(dá),并遺傳給后代。動(dòng)物過(guò)多地表達(dá)App基因或其突變產(chǎn)物,引起Aβ的沉積和相關(guān)的病理?yè)p害或臨床癥狀。目前的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物多選用小鼠主要是基于遺傳背景、繁殖能力、操作難度和經(jīng)濟(jì)角度的考慮,。常用的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型制備的簡(jiǎn)單程序如下:(1)引物的設(shè)計(jì)或靶基因的制備;(2)重組靶基因注入受精卵;(3)植入假孕受體;(4)檢測(cè)與評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià):雖然轉(zhuǎn)基因動(dòng)物存在難以重復(fù)、外源性基因表達(dá)不穩(wěn)定、繁殖能力低、抗病能力差、成本昂貴等問(wèn)題,但不可否認(rèn),轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型具有廣闊的應(yīng)用前景,值得深入研究3.中樞神經(jīng)元膽堿能損毀動(dòng)物模型

原理：用物理、化學(xué)、外科手術(shù)等來(lái)?yè)p毀膽堿能神經(jīng)元或切斷膽堿能神經(jīng)通路。

（1）物理?yè)p毀模型：采用電、熱等手段損傷大鼠Meynert基底核，使皮質(zhì)乙酰膽堿量減少，造成動(dòng)物記憶障礙、抑郁行為等。評(píng)價(jià)：所得模型大鼠腦內(nèi)不同分區(qū)組織中單胺氧化酶B活性與青年組比較沒(méi)有顯著性升高，故該模型尚欠缺說(shuō)服力。（2）化學(xué)損毀模型：

①乙酰膽堿M受體阻斷劑動(dòng)物模型：大鼠腹腔內(nèi)注射膽堿能拮抗劑，引起膽堿能系統(tǒng)功能障礙。評(píng)價(jià)：可造成認(rèn)知障礙，但其主要是可逆性阻斷突觸后的乙酰膽堿M受體，缺乏AD特殊病理特征。②興奮性毒素?fù)p毀動(dòng)物模型：如使用興奮性神經(jīng)毒素如紅藻氨酸、使君子氨基酸等注入大鼠Meynert基底核建立癡呆模型。評(píng)價(jià)：有記憶損害功能，但無(wú)神經(jīng)元斑塊及NFT的組織病理學(xué)改變。且對(duì)乙酰膽堿系統(tǒng)的損傷可逆轉(zhuǎn)。⑶外科手術(shù)損傷：采用手術(shù)切斷跨海馬通路，建立AD模型。評(píng)價(jià)：可以造成動(dòng)物定向記憶障礙，造模周期短，但創(chuàng)傷大、臨近組織易受損、無(wú)典型AD病理特征等缺點(diǎn)。

4.與β淀粉樣蛋白（Aβ）質(zhì)有關(guān)的模型Aβ具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和神經(jīng)毒性雙重作用。大鼠雙側(cè)海馬內(nèi)一次性注射Aβ25~35片段后,主動(dòng)和被動(dòng)回避性反射及空間分辨力降低,皮質(zhì)和海馬神經(jīng)元減少、退變,皮質(zhì)下血管淀粉樣變,腦內(nèi)出現(xiàn)纖維蛋白絲狀物。評(píng)價(jià)：雖然Aβ在AD的發(fā)病中的詳細(xì)機(jī)制目前尚無(wú)定論,但體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)都已證實(shí)了其神經(jīng)毒性作用。5.快速老化小鼠模型SAM小鼠在生命早期就表現(xiàn)出身體各部位功能的衰老。是日本京都大學(xué)在對(duì)AKR/J系小鼠進(jìn)行常規(guī)近交系培育時(shí)意外發(fā)現(xiàn)的。共有12個(gè)品系，其中SAMPS小鼠具備與AD相似的病理特征，可作為自然發(fā)病的老化癡呆模型。腦內(nèi)β淀粉樣蛋白沉積相關(guān)遞質(zhì)及酶活性改變腦內(nèi)氧化應(yīng)激相關(guān)的酶活性及線粒體功能改變腦內(nèi)葡萄糖代謝障礙免疫功能異常等評(píng)價(jià)：SAMP8小鼠較自然衰老動(dòng)物模型好，已廣泛用于增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶功能及促智藥物的研究?？偨Y(jié)：

建立理想的老年性癡呆的動(dòng)物模型可以更好地研究老年性癡呆的發(fā)病機(jī)制,也是進(jìn)行老年性癡呆病理研究和藥物開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵問(wèn)題,但是,目前尚無(wú)一能全面再現(xiàn)、模擬老年性癡呆