醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第六版6-細(xì)胞因子幻燈片

細(xì)胞因子（cytokine，CK）細(xì)胞分泌小分子多肽或糖蛋白生物活性第6章細(xì)胞因子細(xì)胞因子的共同特點(diǎn)細(xì)胞因子的分類及功能細(xì)胞因子受體細(xì)胞因子的生物學(xué)活性細(xì)胞因子和臨床第一節(jié)

細(xì)胞因子的共同特點(diǎn)細(xì)胞因子的命名1.

根據(jù)來源：

單核因子、淋巴因子等2.根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能：

白細(xì)胞介素、干擾素、集落刺激因子、腫瘤壞死因子、趨化性細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子

一、細(xì)胞因子的基本特性小分子蛋白質(zhì)（8~30kD）單體存在可溶性高效性與相應(yīng)的受體結(jié)合發(fā)揮作用可誘導(dǎo)產(chǎn)生半衰期短效應(yīng)范圍小，近距離作用1.多效性：一CK多靶多效2.重疊性：多CK一靶一效3.協(xié)同性：一CK強(qiáng)化它CK4.拮抗性：一CK抑制它CK5.網(wǎng)絡(luò)性：多CK互相平衡6.多源性7.雙重性三、細(xì)胞因子的功能特點(diǎn)IL-4肥大細(xì)胞Th細(xì)胞B細(xì)胞細(xì)胞因子的多效性多效性T細(xì)胞B細(xì)胞細(xì)胞因子的重疊性IL-2IL-4IL-6IL-2IL-7IL-15重疊性Th細(xì)胞B細(xì)胞細(xì)胞因子的協(xié)同性IL-4+IL-5

IL-2IFN-TNF-細(xì)胞因子的多向性與多源性IFN-T細(xì)胞T細(xì)胞NK細(xì)胞第二節(jié)細(xì)胞因子的分類及功能二、細(xì)胞因子的分類白細(xì)胞介素interleukinsIL干擾素interferonsIFN腫瘤壞死因子tumornecrosisfactorsTNF集落刺激因子colonystimulatingfactorCSF生長(zhǎng)因子趨化性細(xì)胞因子

白細(xì)胞介素(Interleukin,IL)

是能夠介導(dǎo)白細(xì)胞與白細(xì)胞之間和白細(xì)胞與其他細(xì)胞之間相互作用的細(xì)胞因子.IL-1,IL-2,IL-3,IL-4,……IL-38（一）IL-1(又稱淋巴細(xì)胞刺激因子)

1.細(xì)胞來源主要由活化的巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生。2.存在形式IL-1α和IL-1β。3.主要生物學(xué)功能（1）刺激T細(xì)胞表達(dá)IL-2R及分泌IL-2。

（2）參與炎癥反應(yīng)。（3）刺激造血。（4）誘導(dǎo)內(nèi)皮活化促凝血。（5）致熱源---發(fā)熱。（二）IL-2(又稱T細(xì)胞生長(zhǎng)因子,TCGF)

1.細(xì)胞來源主要由活化T細(xì)胞產(chǎn)生。2.作用方式以自分泌和旁分泌方式發(fā)揮效應(yīng)。3.主要生物學(xué)功能（1）活化T細(xì)胞，促進(jìn)增殖，細(xì)胞因子產(chǎn)生；（2）刺激NK細(xì)胞增殖，增強(qiáng)NK殺傷活性及產(chǎn)生細(xì)胞因子，誘導(dǎo)LAK細(xì)胞產(chǎn)生；（3）促進(jìn)B細(xì)胞增殖和分泌抗體；（4）激活巨噬細(xì)胞。（三）IL-41.細(xì)胞來源主要由Th2細(xì)胞、肥大細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞產(chǎn)生。2.主要功能

（1）促Ｂ細(xì)胞增殖、分化；

（2）誘導(dǎo)IgG1和IgE產(chǎn)生；

（3）促進(jìn)Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化；

（4）抑制Th1細(xì)胞活化及分泌細(xì)胞因子；

（5）協(xié)同IL-3刺激肥大細(xì)胞增殖等。

（四）IL-61.細(xì)胞來源主要由單核巨噬細(xì)胞、Th2細(xì)胞、

血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞產(chǎn)生。2.主要功能

（1）刺激活化Ｂ細(xì)胞增殖，分泌抗體；

（2）刺激Ｔ細(xì)胞增殖及CTL活化；

（3）刺激肝細(xì)胞合成急性期蛋白，參與炎癥反應(yīng)；

（4）促進(jìn)血細(xì)胞發(fā)育。（五）IL-101.細(xì)胞來源主要Th2細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。

2.主要功能

（1）抑制TNF/IL-1/IL-12等細(xì)胞因子產(chǎn)生；

（2）抑制Th1細(xì)胞應(yīng)答；

（3）抑制炎癥反應(yīng)；

（4）可促進(jìn)B細(xì)胞分化增殖。（六）IL-121.細(xì)胞來源主要B細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。

2.主要功能

（1）激活和增強(qiáng)NK細(xì)胞活性及產(chǎn)生IFN-γ；

（2）促進(jìn)Th0細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化，分泌IL-2,IFN-γ

（3）抑制Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化和IgE產(chǎn)生。

（4）協(xié)同IL-2誘生LAK細(xì)胞；

（5）增強(qiáng)CD8+CTL細(xì)胞殺傷活性；干擾素(interferon,IFN)

由多種細(xì)胞產(chǎn)生的具有廣泛的抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用的可溶性糖蛋白.

IFNI型IFNII型IFNIFNαIFNβIFN-活化T細(xì)胞、NK細(xì)胞病毒感染的細(xì)胞I型干擾素：IFN-α,IFN-β;產(chǎn)生細(xì)胞：病毒感染細(xì)胞、白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等；作用：抗病毒，抗腫瘤，促進(jìn)MHC分子的表達(dá)（免疫調(diào)節(jié)）

II型干擾素：IFN-γ；產(chǎn)生細(xì)胞：活化T細(xì)胞和NK細(xì)胞；作用：重要的免疫調(diào)節(jié)功能增強(qiáng)固有性免疫應(yīng)答作用增強(qiáng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答作用增強(qiáng)Th1細(xì)胞的活性腫瘤壞死因子

(Tumornecrosisfactor,TNF)TNF-α:巨噬細(xì)胞產(chǎn)生（LPS）；TNF-β:又稱為淋巴毒素(lymphotoxin,LT），主要由活化T細(xì)胞產(chǎn)生。TNF-α和TNF-β共用受體，功能相似，低濃度——直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；高濃度——引起發(fā)熱、誘導(dǎo)急性期蛋白合成、介導(dǎo)內(nèi)毒素性休克，與惡液質(zhì)有關(guān)。包括CD40L、FasL、Trail等30余種集落刺激因子

(Colony-StimulatingFactor,CSF)能夠刺激不同發(fā)育階段的造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞增殖分化并在半固體培養(yǎng)基中形成相應(yīng)細(xì)胞集落的細(xì)胞因子。體內(nèi)——刺激造血和細(xì)胞的分化。成份：SCF、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、EPO、TPO、IL-11、IL-3趨化因子(Chemokine)趨化因子是能使細(xì)胞發(fā)生趨化運(yùn)動(dòng)的小分子細(xì)胞因子。趨化運(yùn)動(dòng)是指細(xì)胞向高濃度刺激物方向的定向運(yùn)動(dòng)。功能：招募血液中的單核，中性粒，淋巴細(xì)胞進(jìn)入感染部位。分類：根據(jù)分子N端半胱氨酸（Cys）的數(shù)量、位置、排列方式不同，趨化因子被分為四個(gè)亞家族。四個(gè)亞族

CXC、CC、C和CX3C趨化因子

…CXC……C……C……CC……C……C……C…………C……CX3C……C……C…CXC亞族主要由活化的單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-8(CXCL8)MIP-1α(macrophageinflammatoryprotein-1α)巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1α中性粒、嗜堿性粒，T細(xì)胞CC亞族主要由活化的單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生MCP-1(monocytechemotacticprotein-1)單核細(xì)胞趨化蛋白-1(CCL2)生長(zhǎng)因子

(Growthfactor,GF)具有刺激細(xì)胞生長(zhǎng)作用的細(xì)胞因子.TGF-(transforminggrowthfactor-

)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-抑制多種免疫細(xì)胞的增殖,分化和效應(yīng)EGF:epithelialgrowthfactor表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子FGF:fibroblastgrowthfactor成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子NGF:nervegrowthfactor神經(jīng)生長(zhǎng)因子PDGF:platelet-derivedgrowthfactor血小板衍生的生長(zhǎng)因子VEGF:vascularendothelialcellgrowthfactor血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子第三節(jié)細(xì)胞因子受體一、細(xì)胞因子受體分類（胞膜外區(qū)aa序列同源性）I型細(xì)胞因子受體家族：(造血因子受體家族)II型細(xì)胞因子受體家族：(干擾素受體家族)III型細(xì)胞因子受體家族：(腫瘤壞死因子受體家族)Ⅳ型細(xì)胞因子受體家族：(免疫球蛋白超家族)趨化因子受體（CKR）家族：(GPCR)1.Ⅰ型細(xì)胞因子受體家族(造血因子受體家族)

（1）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)膜外區(qū)近氨基端有二個(gè)不連續(xù)保守半胱氨酸殘基（C），其羧基端存在Trp-Ser-X-Trp-Ser（WSXWS，X代表任一氨基酸）殘基序列。（2）成員包括IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-13、IL-15、GM-CSF、G-CSF的受體等。2.Ⅱ型細(xì)胞因子受體家族(干擾素受體家族)（1）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)膜外區(qū)近氨基端含有四個(gè)不連續(xù)保守半胱氨酸殘基。（2）成員包括I型、II型IFN的受體。

3.免疫球蛋白超家族受體(1)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)膜外區(qū)具有免疫球蛋白樣功能區(qū)。(2)成員包括IL-1、IL-18、M-CSF、SCF的受體4.Ⅲ型細(xì)胞因子受體家族(TNF/NGF受體家族)

（1）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)膜外區(qū)富含半胱氨酸基序。（2）成員包括TNF受體、NGF受體、FasL及CD40L。5.趨化因子受體家族(G蛋白偶聯(lián)受體家族)（1）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)含有7個(gè)疏水性跨膜區(qū)(-螺旋結(jié)構(gòu))，胞質(zhì)區(qū)與G蛋白(結(jié)合GTP的蛋白)結(jié)合，將信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)部。（2）成員包括CXCR---結(jié)合CXC型趨化因子（如IL-8）CCR---結(jié)合CC型趨化因子（如MCP-1）。CCR5---HIV感染巨噬細(xì)胞和記憶性T細(xì)胞輔助受體二、細(xì)胞因子受體結(jié)構(gòu)特征多亞單位受體結(jié)合亞單位；信號(hào)傳導(dǎo)亞單位共用亞單位(共有鏈)共有信號(hào)鏈(或共同亞單位)(1)指不同細(xì)胞因子受體共用的一條相同的與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的肽鏈。

(2)

目前發(fā)現(xiàn)有三種共同亞單位1)γ鏈（γc）IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、

IL-15、IL-21的受體共有；2)β鏈IL-3、IL-5、GM-CSF的受體共有；3)gp130IL-6、IL-12的受體共有。IL-4RIL-15RIL-2RIL-9R鏈鏈鏈鏈三、可溶性細(xì)胞因子受體（1）.作為相應(yīng)細(xì)胞因子的運(yùn)載體（2）.與膜受體競(jìng)爭(zhēng)配體四、細(xì)胞因子受體拮抗劑

例如IL-1R第四節(jié)細(xì)胞因子的生物學(xué)活性調(diào)控免疫細(xì)胞的發(fā)育、分化、功能調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫應(yīng)答抗感染作用促進(jìn)凋亡，直接殺傷靶細(xì)胞抗腫瘤作用調(diào)節(jié)特異性免疫活化和增殖過程分化過程效應(yīng)過程免疫調(diào)節(jié)IL-2和IL-15刺激T淋巴細(xì)胞的增殖；IL-4、IL-6和IL-13刺激B淋巴細(xì)胞增殖。IL-12促進(jìn)初始Th0細(xì)胞分化成Th1細(xì)胞；

IL-4促進(jìn)初始Th0細(xì)胞分化成Th2細(xì)胞。

IFN-γ是一種重要的巨噬細(xì)胞激活因子

IFN-γ和IL-2都可增強(qiáng)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒活性

抑制巨噬細(xì)胞的激活抑制CTL的成熟

TGF-β第五節(jié)、細(xì)胞因子與臨床1.細(xì)胞因子風(fēng)暴（H5N1）機(jī)體感染微生物→多種細(xì)胞因子迅速大量產(chǎn)生→急性呼吸窘迫征和多功能器官衰竭2.致熱與炎癥病理損傷內(nèi)源性致熱源（IL-1、IL-6、TNF-α）（一）細(xì)胞因子異常與疾病3.腫瘤的發(fā)生與逃逸腫瘤細(xì)胞分泌IL-10等抑制性細(xì)胞因子。4.免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病超敏反應(yīng)：IL-4→IgE自身免疫病免疫缺陷病器官移植排斥反應(yīng)細(xì)胞因子與疾病的發(fā)生⑴.TNF-α--類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，強(qiáng)直性脊柱炎，銀屑病關(guān)節(jié)炎和銀屑病

TNF-α拮