類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診治新進(jìn)展

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診治新進(jìn)展第1頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月主要內(nèi)容1.概述2.RA的病因、發(fā)病機(jī)制及新發(fā)現(xiàn)3.RA的臨床表現(xiàn)及各項檢查4.診斷標(biāo)準(zhǔn)5.鑒別診斷6.治療及指南更新第2頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月概述1.

RA是一種以對稱性、侵蝕性滑膜炎為特征的系統(tǒng)性炎癥性自身免疫性疾病。呈慢性進(jìn)展性，滑膜炎癥可導(dǎo)致軟骨破壞和骨質(zhì)侵蝕，導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞，最終關(guān)節(jié)畸形和功能喪失。2.患病率為0.8%，女性約為男性的3倍，患病率隨年齡增長而增加。3.家系研究表明RA具有遺傳易感性。HLA-DR4是RA的主要遺傳風(fēng)險因素。第3頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月RA的發(fā)病與哪些發(fā)病因素有關(guān)第4頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月一項關(guān)于吸煙對RA的影響的研究表明：吸煙合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者抗CCP抗體及RF的陽性率高于不吸煙合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者,且與吸煙量呈正相關(guān)。吸煙的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者較不吸煙的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、壓痛數(shù)、畸形數(shù)、DAS28評分、疾病總體評分(VAS)及急性時相反應(yīng)物(ESR/CRP)均高于對照組。新近研究發(fā)現(xiàn)：

患者家族聚集性不受性別的影響，吸煙及超重與關(guān)節(jié)炎的發(fā)生顯著相關(guān),對有吸煙史并且超重的人隨訪到27個月時,關(guān)節(jié)炎的風(fēng)險由28%增加至60%。中等量飲酒可減低RA的患病風(fēng)險，但在男性患者中,未發(fā)現(xiàn)飲酒與疾病活動性的相關(guān)性。第5頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月發(fā)病機(jī)制1.發(fā)病機(jī)制示意圖：

T細(xì)胞活化第6頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月2、細(xì)胞因子滑膜中T細(xì)胞（CD4＋T細(xì)胞）活化和巨噬細(xì)胞活化（B細(xì)胞、樹突細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞均可作為APC），可產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，參于炎癥反應(yīng)。如：

TNF-α：促使滑膜處于慢性炎癥狀態(tài)，破壞關(guān)節(jié)軟骨和骨，造成關(guān)節(jié)畸形。

IL-1、IL-6：引起全身癥狀，如低熱、乏力，也是造成CRP和ESR升高的主要因素。

3、細(xì)胞凋亡滑膜細(xì)胞不能正常凋亡，使滑膜炎癥持續(xù)存在。第7頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月病理1、滑膜炎：基本病理改變

（1）急性期:滲出性和細(xì)胞侵潤性，間質(zhì)有水腫和中性粒侵潤；（2）慢性期：滑膜肥厚，形成許多絨毛樣突起。絨毛又稱血管翳有很強(qiáng)的破壞性，是造成關(guān)節(jié)破壞的病理基礎(chǔ)。它伸向關(guān)節(jié)腔或侵入到軟骨和軟骨下的骨質(zhì)。2、血管炎：可發(fā)生在關(guān)節(jié)外的任何組織。它累及中、小動脈和（或）靜脈，管壁炎癥和內(nèi)膜增生可導(dǎo)致管腔的狹窄或堵塞。第8頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月病

理3、類風(fēng)濕結(jié)節(jié)是血管炎的一種表現(xiàn)，結(jié)節(jié)中心為纖維素樣壞死組織，周圍有上皮樣細(xì)胞浸潤，外被以肉芽組織。肉芽組織間含有大量的淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞。第9頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床表現(xiàn)前驅(qū)癥狀:

乏力、全身不適、低熱、體重下降、食欲下降、

偶有肌肉酸痛起病緩慢、隱匿，少數(shù)急??；呈慢性病程、反復(fù)發(fā)作關(guān)節(jié)炎特點：主要累及小關(guān)節(jié)，尤其是手的對稱性多關(guān)節(jié)炎第10頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月關(guān)節(jié)表現(xiàn)1、晨僵常長達(dá)1h以上。

2、腫脹、疼痛與壓痛對稱性、持續(xù)性，常見腕、掌指關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)、足趾、踝、膝、肘、肩等關(guān)節(jié)

3、關(guān)節(jié)畸形最常見腕和肘關(guān)節(jié)強(qiáng)直、掌指關(guān)節(jié)的半脫位、手指向尺側(cè)偏斜和呈“天鵝頸”樣及鈕孔花樣表現(xiàn)。4、特殊關(guān)節(jié)受累：頸椎、顳頜關(guān)節(jié)、胸鎖和肩鎖關(guān)節(jié)也可受累，并伴活動受限;髖關(guān)節(jié)受累少見。5、關(guān)節(jié)功能障礙重癥患者關(guān)節(jié)呈纖維性或骨性強(qiáng)直，并因關(guān)節(jié)周圍肌肉萎縮、痙攣失去關(guān)節(jié)功能，致使生活不能理第11頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月第12頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月第13頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月關(guān)節(jié)功能狀態(tài)分級Ⅰ級：能照常進(jìn)行日常生活和各項工作Ⅱ級：可進(jìn)行一般的日常活動和某種職業(yè)工作，但參與其他項目活動受限Ⅲ級：可進(jìn)行一般的日常活動，但參與某種職業(yè)工作或其他項目活動受限Ⅳ級：日常生活的自理和參與工作的能力均受限第14頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月關(guān)節(jié)外表現(xiàn)1.類風(fēng)濕結(jié)節(jié)

提示RA病情活動2.類風(fēng)濕血管炎可出現(xiàn)在任何系統(tǒng)。3.肺損害

?肺間質(zhì)病變30%?肺結(jié)節(jié)樣改變

?胸膜炎第15頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月關(guān)節(jié)外表現(xiàn)4.心臟損害心包炎5.胃腸道表現(xiàn)上腹痛、惡心、黑便等，應(yīng)注意抗風(fēng)濕藥物的損傷6.腎損害很少累及腎。7.神經(jīng)病變脊髓受壓（由頸椎骨突關(guān)節(jié)）、腕管綜合征（正中神經(jīng)在腕關(guān)節(jié)處受壓引起）、多發(fā)性神經(jīng)炎：小血管炎的缺血性病變引起第16頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月關(guān)節(jié)外表現(xiàn)8.血液系統(tǒng)病變貧血、白細(xì)胞減少、血小板增多或減少9.Fetly綜合征（Fetlysyndrome）

RA伴有脾大、中性粒細(xì)胞減少等

10.干燥綜合征（Sj?gren’ssyndrome,SS）約30%～40%RA患者有繼發(fā)性SS，表現(xiàn)為干燥性角結(jié)膜炎和口干燥征。第17頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月實驗室檢查及其他檢查血常規(guī)

：活動期輕至中度貧血。ESR、CRP：觀察疾病活動性和嚴(yán)重性的指標(biāo)?；顒悠谘猎隹?、CRP升高，緩解后下降。血清免疫球蛋白IgG、IgM、IgA可升高，血清補(bǔ)體水平多數(shù)正?；蜉p度升高第18頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月自身抗體檢查1.RF

活動期陽性率達(dá)70%數(shù)量(滴度)與RA活動性和嚴(yán)重性成正比。RF陽性也可見于多種結(jié)締組織病等2.抗角蛋白抗體譜（1）抗核周因子（APF）抗體（2）抗角蛋白抗體（AKA）（3）抗聚角蛋白微絲蛋白抗體（AFA）（4）抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（抗CCP）

第19頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月RF相關(guān)的自身抗體名稱陽性率（%）特異性（%）

RF60～7086AKA44～7390APF48～6692AFA47～6993anti-CCP47～8296第20頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月其他免疫學(xué)檢查免疫復(fù)合物(IC)70％患者血清中出現(xiàn)各種類型的免疫復(fù)合物，尤其是活動期和RF陽性的RA患者補(bǔ)體(complement,C)

急性期和活動期，患者血清補(bǔ)體升高；伴有血管炎者可出現(xiàn)低補(bǔ)體血癥第21頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月影像學(xué)檢查關(guān)節(jié)X線檢查—關(guān)節(jié)病變的分期

I期關(guān)節(jié)端的骨質(zhì)疏松；

II期關(guān)節(jié)間隙因軟骨的破壞而變得狹窄；

Ⅲ期關(guān)節(jié)面出現(xiàn)蟲鑿樣破壞性改變；

Ⅳ期關(guān)節(jié)半脫位和關(guān)節(jié)破壞后的纖維性和骨性強(qiáng)直CT：可以顯示在X線片上尚看不出的骨破壞MRI：可以顯示關(guān)節(jié)軟組織早期病變ECT：可顯示全身骨骼及關(guān)節(jié)情況第22頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月診斷標(biāo)準(zhǔn)第23頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月2010年ACR/EULAR關(guān)于RA的診斷(分類)標(biāo)準(zhǔn)。項目分值(1)關(guān)節(jié)受累(0～5)①1個大關(guān)節(jié)0②2～10小關(guān)節(jié)1③1～3個小關(guān)節(jié)(伴或不伴大關(guān)節(jié)受累)2④4～10個小關(guān)節(jié)(伴或不伴大關(guān)節(jié)受累)3⑤＞10個關(guān)節(jié)(至少一個小關(guān)節(jié)受累)5(2)血清學(xué)［(確診至少需要一條，0～3)］①ＲF和ACPA均為陰性0②ＲF和/或ACPA低滴度陽性2③ＲF和/或ACPA高滴度陽性3(3)急性時相反應(yīng)物［(確診至少需要一條，0～1)］①CＲP和ESＲ均正常0②CＲP和ESＲ異常1(4)癥狀持續(xù)時間(0～1)①＜6周0②≥6周1適用人群:至少有一關(guān)節(jié)明確表現(xiàn)為滑膜炎(腫脹)，滑膜炎無法用其他疾病解釋;≥6分可診斷為ＲA。第24頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月活動性判斷

疲勞的嚴(yán)重性、晨僵持續(xù)的時間、關(guān)節(jié)疼痛和腫脹的程度、關(guān)節(jié)壓痛和腫脹的數(shù)目、關(guān)節(jié)功能受限程度，以及急性炎癥指標(biāo)(如ESＲ、CＲP和血小板)等。緩解標(biāo)準(zhǔn)①晨僵時間低于15min;②無疲勞感;③無關(guān)節(jié)痛;④活動時無關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)無壓痛;⑤無關(guān)節(jié)或腱鞘腫脹;⑥ESＲ(魏氏法)女性＜30mm/1h，男性20mm/1h。符合5條或5條以上并至少連續(xù)2個月者考慮為臨床緩解;有活動性血管炎、心包炎、胸膜炎、肌炎和近期無原因的體重下降或發(fā)熱，則不能認(rèn)為緩解。第25頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月鑒別診斷強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosingspondylitis，AS)

主要侵犯脊柱但周圍關(guān)節(jié)也可受累。①男性多見；②主要侵犯骶髂關(guān)節(jié)及脊柱；③與遺傳基因HLA-B27有關(guān)；④90%～95%的患者RF為陰性。銀屑病關(guān)節(jié)炎(psoriaticarthritis，PA)銀屑病關(guān)節(jié)炎以手指或足趾遠(yuǎn)端關(guān)節(jié)受累為主，也可出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形，但ＲF陰性，且伴有銀屑病的皮膚或指甲病變。骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)

為退行性關(guān)節(jié)病，本病特點：①發(fā)病年齡多在50歲以上；②累及膝、髖等大的負(fù)重關(guān)節(jié)；③關(guān)節(jié)疼痛活動后加重，經(jīng)休息后明顯減輕；④血沉正常，RF陰性；⑤X線顯示關(guān)節(jié)邊緣呈唇樣增生或骨疣形成，關(guān)節(jié)周圍骨鈣沉積。痛風(fēng)(gout)結(jié)締組織病所致的關(guān)節(jié)炎,如SS、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）其他病因的關(guān)節(jié)炎:風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎等第26頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月治療目的①減輕關(guān)節(jié)腫痛和關(guān)節(jié)外的癥狀②控制關(guān)節(jié)炎的發(fā)展，防止和減輕關(guān)節(jié)的破壞，保持受累關(guān)節(jié)的功能③促進(jìn)已破壞的關(guān)節(jié)骨的修復(fù)措施：一般性治療、藥物治療、外科手術(shù)治療等，其中以藥物治療最為重要早期診斷、早期治療是RA治療的關(guān)鍵第27頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月藥物治療(一)非甾體抗炎藥(NSAIDs)通過抑制環(huán)氧酶(COX)的作用，減少前列腺素合成，產(chǎn)生抗炎止痛作用。COX有兩種同功酶(COX-1，COX-2)不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)、水腫、血壓升高、血細(xì)胞減少、凝血障礙、肝腎損害等。注意事項：劑量個體化，只有在一種NSAIDs足量使用1—2周后無效才更改為另一種，不宜同時服用兩種NSAIDs。老年人宜選擇半衰期短的NSAIDs，對有潰瘍病史的老年人，宜服用選擇性COX-2抑制劑以減少胃腸道的不良反應(yīng)。NSAIDs雖能減輕ＲA的癥狀，不能改變病程和預(yù)防關(guān)節(jié)破壞，故不要單用、長期用NSAIDs治療ＲA，最佳選擇是與DMAＲDs聯(lián)合應(yīng)用。第28頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月第29頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）DMARDS有減輕或阻止關(guān)節(jié)破壞的作用，可能保存關(guān)節(jié)的完整性和功能。臨床癥狀的明顯改善大約需1-6個月，故又稱慢作用藥。對于任何未經(jīng)治療具有持續(xù)性滑膜炎和關(guān)節(jié)破壞的患者應(yīng)立即開始用DMARDS治療以阻止或減慢關(guān)節(jié)進(jìn)一步的破壞。從療效和費(fèi)用等考慮，首選甲氨蝶呤（MTX），并將其作為聯(lián)合治療的基本藥物。如患者對MTX不能耐受，可改來氟米特或其他DMARDs第30頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月ＲA常用的DMAＲDs藥物起效時間常用劑量給藥途徑毒性反應(yīng)

（個月）（mg）甲氨蝶呤1～27.5-15/w

po、im、ivgtt柳氮磺吡啶1～21000每日2-3次po來氟米特1～210～20每日1次po

羥氯喹2～4200每日1～2次po硫唑嘌呤2～350～150每日1次po第31頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月注意事項*每日給藥可導(dǎo)致明顯的骨髓抑制和毒性作用，故多采用每周1次給藥。常見的不良反應(yīng)有惡心、口炎、腹瀉、脫發(fā)、皮疹，少數(shù)出現(xiàn)骨髓抑制，聽力損害和肺間質(zhì)變。故服藥期間，應(yīng)定期查血常規(guī)和肝功能。*一般服用4~8周后起效。從小劑量逐漸加量有助于減少不良反應(yīng)，使用方法:每日250～500mg開始，之后每向增加500mg，直至每日2.0g，如療效不明顯可增至每日3.0g，如4個月內(nèi)無明顯療效應(yīng)改變治療方案。主要不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、厭食、消化不良、腹痛、腹瀉、皮疹、無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶增高和可逆性精子減少，偶有白細(xì)胞、血小板減少，對磺胺過敏者禁用。服藥期間應(yīng)定期查血常規(guī)和肝功能.*主要不良反應(yīng)有腹瀉、瘙癢、高血壓、肝酶增高、皮疹、脫發(fā)和一過性白細(xì)胞下降等，由于來氟米特和MTX兩種藥是通過不同環(huán)節(jié)抑制細(xì)胞增生，故二者合用有協(xié)同作用。服藥期間應(yīng)定期查血常規(guī)和肝功能。甲氨蝶呤柳氮磺吡啶來氟米特第32頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月起效慢，服用后3~4月療效達(dá)高峰，有蓄積作用，易沉淀于視網(wǎng)膜的色素上皮細(xì)胞，引起視網(wǎng)膜變性而致失明，服藥半年左右應(yīng)查眼底。另外，為防止心肌損害，用藥前后應(yīng)查心電圖，有竇房結(jié)功能不全，心率緩慢，傳導(dǎo)阻滯等心臟病患者應(yīng)禁用。其他不良反應(yīng)有頭暈、頭疼、皮疹、瘙癢和耳鳴等。一般100mg/d，維持量為50mg/d。不良反應(yīng)有脫發(fā)、皮疹、骨髓抑制(包括血小板減少、貧血)，胃腸反應(yīng)有惡心、嘔吐，可有肝損害，胰腺炎，對精子、卵子有一定損傷，出現(xiàn)致畸，長期應(yīng)用致癌。服藥期間應(yīng)定期查血常規(guī)和肝功能等。

與其他免疫制劑相比，Cs的主要優(yōu)點為無骨髓抑制作用，用于重癥RA。常用劑量3～5mg/kg，維持量是2～3mg/kg。主要不良反應(yīng)有高血壓、肝腎毒性、神經(jīng)系統(tǒng)損害、繼發(fā)感染、腫瘤以及胃腸道反應(yīng)、齒齦增生、多毛等。羥氯喹硫唑嘌呤環(huán)孢素第33頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月SAARD聯(lián)合用藥有建議不僅要早而且要聯(lián)合用藥。理由是關(guān)節(jié)軟骨破壞在最初2年最明顯。聯(lián)合用藥可根據(jù)藥物毒性、作用機(jī)制及藥代動力學(xué)特點，以求得最佳協(xié)同作用。SAARD聯(lián)合應(yīng)用的優(yōu)點：1.因可能產(chǎn)生的協(xié)同作用，可使所用的藥物劑量減少，藥物毒性也降低。2.一個藥可減少另一個藥的毒性，如羥氯喹可減少甲氨蝶呤的肝臟損害作用。第34頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid,GC）其劑量依病情嚴(yán)重程度而調(diào)整。小劑量糖皮質(zhì)激素可緩解多數(shù)患者的癥狀，并作為DMAＲDs起效前的“橋梁”作用或NSAIDs療效不滿意時的短期措施。用激素時應(yīng)同時服用DMAＲDs。激素治療ＲA的原則是:不需用大劑量時則用小劑量;能短期使用者，不長期使用;并在治療過程中，注意補(bǔ)充鈣劑和維生素以防止骨質(zhì)松。定期復(fù)查骨密度。第35頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月植物藥1、雷公藤 雷公藤多甙10mg～20mg,tid,飯后服不良反應(yīng)：性腺抑制、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、可逆性肝酶升高2、白勺總甙白勺總甙600mg，bid-tid

不良反應(yīng)：大便次數(shù)增多，輕度納差等第36頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月生物制劑大量的動物實驗和臨床試驗資料都顯示生物制劑可以很好地控制ＲA和其他自身免疫病的癥狀，有改善病情的功效。特點是選擇性地針對免疫反應(yīng)中的某一致病因素進(jìn)行靶向治療，而不產(chǎn)生全身性的免疫抑制作用。目前已上市或尚在研制中的生物制劑主要有以下幾類:①針對炎癥細(xì)胞招募過程的生物制劑;②針對T細(xì)胞功能的生物制劑;③針對細(xì)胞因子的生物制劑;④針對滑膜細(xì)胞增殖和功能的生物制劑。第37頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月抗腫瘤壞死因子α（anti-TNFα）目前所研究的臨床最有效的抗細(xì)胞因子制劑為TNFα的拮抗劑。在美國可用的有etanercept,一種重組的可溶性TNF-Fc融合蛋白；infliximab,一種嵌合（鼠-人）的抗TNF單克隆抗體。etanercept和infliximab可迅速改善RA患者的癥狀和體征。早期的RA及以前對DMARDS無效的患者用etanercept病情均得到了改善；已用了足量的MTX但仍進(jìn)行性活動的患者聯(lián)合使用etanercept和infliximab均有收益；與單用MTX相比，治療1年后，用etanercept或infliximab加MTX組X線的進(jìn)展要慢。infliximab目