解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥藥物化學

解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥藥物化學第1頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月背景介紹

解熱鎮(zhèn)痛藥（antipyreticanalgesics）系指既能使發(fā)熱病人的體溫降至正常，又能緩解中等程度疼痛的一類藥物，其中多數(shù)兼有抗炎和抗風濕作用。非甾體抗炎藥（NSAIDs）多有解熱、鎮(zhèn)痛作用，無甾類藥物的副作用，在臨床上主要側重于抗炎、抗風濕。第2頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月炎癥的起因第3頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月第4頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月COX-1：原生型酶，功能是合成PG來調節(jié)細胞的正常生理活性，保護腎功能，對消化道粘膜起保護作用。環(huán)氧化酶COX-2：誘導型酶，在炎癥部位能被誘導，使其水平急劇升高，引起炎癥組織中PG含量增加。第5頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥用于降溫人體的適宜體溫約37°C;前列腺素(PG)合成抑制；治標不治本，6h后體溫升高，配合抗菌消炎藥使用；用于鎮(zhèn)痛解熱鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥作用機制COX抑制劑阿片受體激動藥適應證牙痛、頭痛、關節(jié)痛等鈍痛創(chuàng)傷性劇痛和內臟痛副作用胃腸道刺激耐受性和成癮性第6頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月氯丙嗪阿司匹林藥物類別抗精神病藥解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥效應抑制體溫調節(jié)解熱機制抑制體溫調節(jié)中樞抑制PG的合成和釋放

導致失靈導致調定點上移特點

1．環(huán)境溫度低——降溫只降發(fā)熱體溫

1）環(huán)境溫度越低，降溫越顯著不降正常體溫

2）可降發(fā)熱、正常體溫

2．高溫環(huán)境——升溫用途

人工冬眠療法（降溫）發(fā)熱第7頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月1水楊酸類2苯胺類3吡唑酮類副作用低解熱鎮(zhèn)痛無消炎作用副作用大按結構分類第8頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月水楊酸類發(fā)現(xiàn)-早期歷史公元前15世紀，希波克拉底描述咀嚼柳樹皮可以減輕疼痛1838年，水楊酸首次從植物中提取出來希波克拉底第9頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月發(fā)現(xiàn)-水楊酸1875年水楊酸鈉作為在臨床上使用，胃腸刺激大1886年水楊酸苯酯應用于臨床1853年，乙酰水楊酸被合成FelixHoffmann18981860年，法國人Kolbe合成水楊酸第10頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月1899年，德國拜仁藥廠正式生產這種藥品，取商品名為Aspirin發(fā)現(xiàn)解熱鎮(zhèn)痛藥第11頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月結構和理化性質不穩(wěn)定性鑒別反應原料藥的存儲合成雜質檢驗藥效與副作用結構優(yōu)化與改造結構2-乙酰氧基苯甲酸理化性質乙醇易溶、氯仿、乙醚溶解；水微溶；溶于氫氧化鈉和碳酸鈉水溶液（弱酸性pKa＝3.49）第12頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月結構和理化性質不穩(wěn)定性鑒別反應原料藥的存儲合成雜質檢驗藥效與副作用結構優(yōu)化與改造阿司匹林3、水解性水解速度：酚酯>醇酯鄰助作用加速水解P245第13頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月水解產物易氧化第14頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月結構和理化性質不穩(wěn)定性鑒別反應原料藥的存儲合成雜質檢驗藥效與副作用結構優(yōu)化與改造阿司匹林顏色鑒別紫堇色第15頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月現(xiàn)象鑒別第16頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月結構和理化性質不穩(wěn)定性鑒別反應原料藥的存儲合成雜質檢驗藥效與副作用結構優(yōu)化與改造阿司匹林密閉、避光、干燥和陰涼處存儲條件第17頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月結構和理化性質不穩(wěn)定性鑒別反應原料藥的存儲合成雜質檢驗藥效與副作用結構優(yōu)化與改造阿司匹林合成方法可能引入的雜質有哪些？第18頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月第19頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月第20頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月水楊酸引入特殊雜質及檢查紫堇色第21頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月引入雜質及檢查多種酯類不溶第22頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月引入雜質是引起引起哮喘,蕁麻疹的過敏原物質，限量控制在0.003%以下。第23頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月結構和理化性質不穩(wěn)定性鑒別反應原料藥的存儲合成體內代謝藥效與副作用結構優(yōu)化與改造阿司匹林體內代謝第24頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月結構和理化性質不穩(wěn)定性鑒別反應原料藥的存儲合成雜質檢驗藥效與副作用結構優(yōu)化與改造阿司匹林藥效解熱鎮(zhèn)痛（0.3-0.4g/片/3次）炎癥（3-4g/片/4次）抗血栓(25-100mg/d/1次)預防結腸癌副作用胃粘膜刺激，甚至胃和十二指腸潰瘍（原因？）第25頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月心腦血管事件是全球首要死亡原因2002

年全球因各種原因死亡人數(shù)對比（萬人）暴力自傷卒中交通事故結核冠心病HIV/AIDS高血壓心臟病糖尿病氣管、支氣管、肺病下呼吸道感染慢性氣道阻塞性疾病卒中冠心病15

~

59

歲60

歲以上

78.3

萬

133.2

萬

468.9

萬582.5

萬WHO統(tǒng)計數(shù)據(jù),/en/第26頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月上醫(yī)醫(yī)未病之病

—

重在預防美國哈佛大學的一項研究顯示，采用包括阿司匹林在內的措施改善高危因素：一級預防是減少心腦血管疾病負擔的關鍵措施卒中全球發(fā)生率缺血性心臟病全球發(fā)生率85%75%Majidezzati.Lancet,2003第27頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月循證醫(yī)學證據(jù)最充分的藥物之一超過200個大規(guī)模隨機臨床對照研究參與人數(shù)超過200000人安全性可靠：經過110年臨床應用驗證世界各國指南一致推薦阿司匹林用于血管事件預防美國新聞周刊80年代封面新聞：阿司匹林，神奇的藥物第28頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月全世界各國指南均推薦阿司匹林

用于預防心腦血管事件歐洲心臟病協(xié)會美國糖尿病協(xié)會美國醫(yī)師學會歐洲動脈粥樣硬化協(xié)會美國心臟病學會中華醫(yī)學會美國心臟協(xié)會歐洲高血壓協(xié)會第29頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月確切的療效AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ,2002,324:71-86阿司匹林使嚴重血管事件風險下降約

1

/

4阿司匹林使非致死性心肌梗死風險下降約

1

/

3阿司匹林使非致死性卒中風險下降約

1

/

4阿司匹林使血管性死亡風險下降約

1

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6第30頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月預防心血管事件－阿司匹林經濟效益比最佳10

年心血管事件風險為

10％

的人群，每預防

1

例事件費用阿司匹林最低Coronaryheartdiseaseprevention:insightsfrommodellingincrementalcosteffectiveness,BMJ,327,1264604020阿司匹林基本降壓治療強化降壓治療他汀氯吡格雷預防一例心血管事件費用（1000

英鎊）3.512.618.360.161.4第31頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月推動阿司匹林廣泛使用，從我做起“一天一片阿司匹林，可以提高美國人民的素質……”1985年美國衛(wèi)生部部長瑪格麗特.赫克勒“我做到了，你呢？”第32頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月預防心血管事件－阿司匹林經濟效益比最佳10

年心血管事件風險為

10％

的人群，每預防

1

例事件費用阿司匹林最低Coronaryheartdiseaseprevention:insightsfrommodellingincrementalcosteffectiveness,BMJ,327,1264604020阿司匹林基本降壓治療強化降壓治療他汀氯吡格雷預防一例心血管事件費用（1000

英鎊）3.512.618.360.161.4第33頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月第34頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月結構和理化性質不穩(wěn)定性鑒別反應原料藥的存儲合成雜質檢驗藥效與副作用結構優(yōu)化與改造阿司匹林羧基的修飾：成鹽、酰胺、酯賴氨匹林貝諾酯第35頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月結構和理化性質不穩(wěn)定性鑒別反應原料藥的存儲合成雜質檢驗藥效與副作用結構優(yōu)化與改造阿司匹林苯環(huán)的修飾活性為阿司匹林的四倍，胃刺激性小可用于關節(jié)炎、術后疼痛、癌痛二氟尼柳第36頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月苯胺類1886年發(fā)現(xiàn)乙酰苯胺（退熱冰），具很強的解熱鎮(zhèn)痛作用，但其毒性太大，可導致出現(xiàn)高鐵血紅蛋白和黃疸。1887年合成非那西丁，對頭痛、發(fā)熱、風濕痛、神經痛及痛經等效果顯著，曾廣泛用于臨床。上世紀70年代發(fā)現(xiàn)非那西汀有腎毒性、致癌、視網膜毒性，被各國陸續(xù)廢棄使用。1893年對乙酰氨基酚上市。有良好的解熱鎮(zhèn)痛作用，毒性低。發(fā)展第37頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月非那西丁乙?；鸦悄俏鞫》悄俏魍?，阿司匹林，咖啡因做成APC片代謝應用來源1231.對乙酰胺基酚—活性物質2.對氨基苯乙醚--高鐵血紅蛋白3.N-羥基苯胺衍生物---腎毒性第38頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月對乙酰氨基酚理化性質代謝藥效和藥理N-(4-羥基苯基)乙酰胺*溶于乙醇和熱水；略溶于水；第39頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月1、弱酸性

2、水解性（酸/堿性）

3、鑒別本品Fe3+藍紫色本品水解重氮化偶合反應理化性質第40頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月合成第41頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月特殊雜質藥典規(guī)定應檢查對氨基酚–HPLC（2010版）第42頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月合成第43頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月酮與羥胺作用生成的酮肟在強酸作用下發(fā)生重排，生成取代的酰胺。這種由肟變?yōu)轷０返闹嘏?，叫貝克?Backmann)重排。Backmann重排第44頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月代謝第45頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月第46頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月對乙酰氨基酚代謝藥效和藥理理化性質解熱鎮(zhèn)痛作用緩和持久，無抗炎作用；抑制中樞PG前列腺素的合成，對外周PG合成的抑制弱。治療劑量下，不良反應??；大劑量和長期使用，可導致肝、腎損傷。第47頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月泰諾成分01撲熱息痛解熱鎮(zhèn)痛02鹽酸偽麻黃堿減充血劑03氫溴酸右美沙酚鎮(zhèn)咳04馬來酸氯苯那敏緩解過敏第48頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月苯樂來(撲炎痛、貝諾酯)孿藥

Twindrug由于阿司匹林中的羧酸基已成酯，故對胃無刺激作用，不良反應小，病人易于耐受，更適用于老人和兒童使用。第49頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月攣藥（一種特殊的前藥）拼合原理兩個相同的或不同的先導物或藥物經共價鍵連接，綴合成新的分子，經體內代謝，產生以上二種具有協(xié)同作用的藥物。把兩個具有生物活性的化合物利用共價鍵連接起來,待進入體內后再緩慢水解成原來的兩個化合物,以協(xié)同加強藥效,降低毒副作用。重要概念第50頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月案例:

維C銀翹片是我們生活中常用的解熱鎮(zhèn)痛藥物，為什么長期大量用藥會導致肝功能異常？解熱鎮(zhèn)痛藥第51頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月分析

維C銀翹片是由維生素C

、對乙酰氨基酚、馬來酸氯苯那敏為主要成分，其中對乙酰氨基酚在體內主要與葡糖醛酸或硫酸成酯被排出體外，一小部分被氧化產生N-羥基衍生物，此物可以進一步轉化成毒性大的代謝物乙酰亞胺醌，再與N-酰半胱氨酸、谷胱甘肽等物質結合，最后隨尿排出。如過量服用對乙酰氨基酚，使肝臟中貯存的谷胱甘肽大部分被消耗，毒性代謝物可與肝蛋白質形成共價加成物，引起肝臟損害，嚴重者可致昏迷甚至死亡。所以長期大量用藥會導致肝功能異常。

解熱鎮(zhèn)痛藥第52頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月

安乃近

MetamizoleSodium本品于稀鹽酸中，加次氯酸鈉，產生瞬間消失的藍色，加熱煮沸后變?yōu)辄S色。本品分子中4位上的N-亞甲基磺酸鈉具還原性，可被碘氧化成硫酸鹽，并有甲醛的特嗅。本品與稀鹽酸共熱后，產生二氧化硫和甲醛的特臭。解熱鎮(zhèn)痛藥本品用于高熱癥狀，亦用于急性關節(jié)炎、頭痛、牙痛、痛經、肌肉痛和偏頭痛等。第53頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月1.阿司匹林的基本結構和性質

解熱鎮(zhèn)痛藥學習小結羧基顯酸性酚酯結構不穩(wěn)定易水解2.阿司匹林的合成過程中通常是在50～60℃的水浴上加熱進行?；磻?，注意控制好溫度。3.貝諾酯具有酯鍵和酰胺鍵，在酸性或堿性條件下易水解，生成的產物中對氨基苯酚可發(fā)生重氮化-偶合反應。4.貝諾酯是利用前藥原理，將對乙酰氨基酚上的酚羥基與阿司匹林化學結構上的羧基形成酯鍵。5.對乙酰氨基酚的結構不穩(wěn)定在酸性及堿性條件下可水解。第54頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月水楊酸類19世紀末：長期和大量使用有胃腸道反應或造成凝血臨床用于抗炎的藥甾類40年代:糖皮質激素，結構復雜，副作用嚴重非甾類抗炎藥60年代:結構簡單，安全性好；吡羅昔康、雙氯滅痛、萘普生/20非甾體抗炎藥第55頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月局部組織的紅、腫、熱、痛與炎癥介質前列腺素有密切的關系。非甾體抗炎藥（non-steroidalanti-inflammatorydrugsNSAIDs）能夠抑制前列腺素（PG）合成，消除前列腺素對致炎物質的增敏作用，所以具有解熱、鎮(zhèn)痛及抗炎的作用。非甾體抗炎藥1，2-苯并噻嗪類

1423化學結構分類3，5-吡唑烷二酮類鄰氨基苯甲酸類芳基烷酸類第56頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月發(fā)現(xiàn)研究奎寧類似物的過程中偶然發(fā)現(xiàn)的具有解熱鎮(zhèn)痛作用的藥物。安替比林氨基比林安乃近吡唑酮類第57頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月流行性感冒,急性上呼吸道感染,神經痛,風濕性關節(jié)炎,呼吸內科,神經內科,風濕免疫科咖啡因作為中樞興奮藥，能興奮大腦皮層，提高對外界的感應性，并有收縮腦血管加強氨基比林緩解頭疼的效果，協(xié)同解熱鎮(zhèn)痛作用。第58頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月安乃近第59頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月第60頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月第61頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月1946，瑞士科學家保泰松，酸性，抗炎活性保泰松第62頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月第63頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月羥布宗酮基保泰松-OH羥基保泰松保泰松的代謝半衰期長72h12345第64頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月羥布宗藥理和藥效風濕性和類風濕性關節(jié)炎，強直性脊柱炎，急性痛風(排除尿酸)胃腸反應較輕，但有水腫、過敏、粒細胞缺乏和肝腎損傷第65頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月第66頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月芬那酸類鄰氨基苯甲酸類芬那酸類電子等排原理用于輕度及中度疼痛，適用于牙科及產科等術后的疼痛、痛經、血管性頭痛的防治。其毒副作用大于阿司匹林與其他NSAIDs相比，未見明顯優(yōu)點。第67頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月鄰氨基苯甲酸類芬那酸類R1=R2=Cl,R3=CH3甲氯芬那酸R1=R3=CH3甲芬那酸R3=CF3氟芬那酸R1=CI氯芬那酸甲氯滅酸>甲滅酸>氟滅酸>氯滅酸第68頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月甲芬那酸N-2，3-二甲基苯基鄰氨基苯甲酸結構：構象:第69頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月芳基乙酸類吲哚美辛的發(fā)現(xiàn)色氨酸羥化酶色氨酸5-羥色胺L-芳氨酸脫羧酶芳基烷酸類芳基乙酸類第70頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月吲哚美辛結構：1-（4-氯苯甲?；?5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸1532第71頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月吲哚美辛理化性質：類白色或微黃色結晶性粉末，無臭無味；溶于丙酮，不溶于水，溶于NaOH水溶液；Mp.158-162°C代謝：50%-OH酰胺水解10%,-OGlu第72頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月吲哚美辛藥效：消炎鎮(zhèn)痛---可的松6倍，保泰松的3.5倍：對炎癥疼痛有顯著的效果解熱-----強于阿斯匹林：癌癥發(fā)熱和其他不易控制的發(fā)熱副作用大，30-50%胃腸道刺激和引起潰瘍；頭痛、眩暈和造血系統(tǒng)損害；第73頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月芳基乙酸類吲哚美辛的結構改造舒林酸

結構:延長作用時間順式體（Z）第74頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月本品熾灼后，發(fā)生二氧化硫的刺激性特臭，并能使?jié)駶櫟牡?淀粉試紙藍色消褪。本品用于骨關節(jié)炎、類風濕關節(jié)炎、慢性關節(jié)炎、肩周炎、頸肩腕綜合征、腱鞘炎，各種原因引起的疼痛，如痛經、牙痛、外傷和手術后疼痛以及用于輕、中度癌性疼痛。芳基烷酸類舒林酸Sulindac第75頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月載體連接前藥生物前體藥物通過共價鍵，把活性藥物（原藥）與某種無毒化合物連接而形成的藥物。通常不是人為修飾，是在研究作用機制是，發(fā)現(xiàn)其作用是經體內酶催化代謝二產生活性物質。概念：前藥分類第76頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月芳基乙酸類吲哚美辛的結構改造齊多美辛結構:第77頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月雙氯芬酸鈉結構:2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸鈉芳基乙酸類吲哚美辛的結構簡化第78頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月雙氯芬酸鈉理化性質:淡黃色結晶，無臭；易溶于水、乙醇藥效：*1974于日本上市,120個國家先后使用*抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛；*鎮(zhèn)痛活性為吲哚美辛6倍，阿司匹林的40倍，解熱為吲的2倍，阿的350倍。用藥劑量小，每次25mg，口服吸收迅速，2小時達最高血濃*副作用小第79頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月第80頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月芬布芬前藥第81頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月優(yōu)點：無羧基，刺激?。贿x擇性COX-2，副作用小前藥萘普酮第82頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月芳基丙酸類概述：在20世紀60年代末，研究植物生長刺激素時發(fā)現(xiàn)一些芳基乙酸類化合物具有消炎作用，以后對其衍生物進行研究。

芳基烷酸類芳基丙酸類4-異丁基苯乙酸第83頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月布洛芬2-(4-異丁基苯基)丙酸

理化性質：白色結晶性粉末，有異臭，無味；溶解性：溶于丙酮、乙醇、乙醚；不溶于水；結構:S(+)>R(-)結構：第84頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月布洛芬1、藥用外消旋體:S(+)有效，體內可構型逆轉性質：2、酸性(-COOH)3、羥肟酸鐵反應（—COOH及其衍生物）第85頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月羥肟酸鐵反應：第86頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月布洛芬合成路線：第87頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月布洛芬代謝：-OH-COOH代謝：異丁基氧化，1小時達峰值，廣泛分布，t1/2=24h第88頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月布洛芬ω-1氧化ω氧化代謝第89頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月布洛芬第90頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月布洛芬藥效：治療風濕和類風濕關節(jié)炎等炎癥；解熱和鎮(zhèn)痛；--為阿斯匹林的16-32倍；胃腸反應少，患者耐受性好，樂于服用；輕度消化不良，皮疹；第91頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月萘普生結構：(+)-α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸

性質：溶解性：溶于甲醇、氯仿；不溶于水；立體結構：S(+)藥效：為布洛芬10倍，低于吲哚美辛第92頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月構效關系1.羧基是抗炎的活性基團；2.有一個平面的芳香環(huán)或芳雜環(huán)；3.芳環(huán)對位或間位上可以引入另一個疏水性基團（烷基、芳環(huán)等）。芳環(huán)非共平面間位可以引入F,Cl,活性增強。4.S構型活性強，體內可轉化第93頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月1,2-苯并噻嗪類昔康類昔康類xicam：長效鎮(zhèn)痛消炎藥第94頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月吡羅昔康結構：4-羥基-2-甲基-N-2-吡啶基2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物第95頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月美洛昔康*美洛昔康對與炎癥有關的COX-2的抑制活性較對COX-1的抑制活性強，因而具有較好的抗炎作用和較少的胃腸道和腎臟的副作用。第96頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月其他類選擇性的COX－2抑制劑COX-1：原生型酶，功能是合成PG來調節(jié)細胞的正常生理活性，保護消化道粘膜、調節(jié)腎血流等。環(huán)氧化酶COX-2：誘導型酶，在炎癥部位能被誘導，使其水平急劇升高，引起炎癥組織中PG含量增加。第97頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月二苯基取代雜環(huán)類其他類選擇性的COX－2抑制劑塞來昔布（輝瑞）西樂葆R對COX-2選擇性是COX-1的400倍第98頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月二苯基取代雜環(huán)類羅非昔布*1999年墨西哥上市，2004年因心血管安全性被撤市，2005年FDA表決，可繼續(xù)使用，但說明書加黑框說明，指出引起嚴重心血管事件的風險。萬絡第99頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月導致心血管疾病的危險性歐洲藥品管理署已經確認昔布類藥物有增加心血管風險的危險性，因此，缺血性心臟病或腦卒中被列為昔布類藥物的禁忌癥。原因：藥物選擇性COX-2抑制劑抑制血管內皮的前列環(huán)素的生成，使血管內的前列環(huán)素與血小板中的血栓素動態(tài)平衡失調，導致血栓素升高，促進血栓形成。第100頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月1．非甾體抗炎藥的化學結構分類：學習小結非甾體抗炎藥鄰氨基苯甲酸類2．布洛芬的藥用產品多為消旋體，合成初期是由甲苯與丙烯在鈉-碳（鈉-氧化鋁）催化下制得異丁基苯，再由異丁基苯經過一系列反應得到本品。3．吲哚美辛在空氣中穩(wěn)定，但遇光會逐漸分解，其水溶液pH2～8時較穩(wěn)定。遇強酸或強堿易水解。非甾體抗炎藥1，2-苯并噻嗪類芳基烷酸類3，5-吡唑烷二酮類第101頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月改善病情的抗風濕藥上述藥物在風濕性關節(jié)炎的對癥治療中，在減少發(fā)炎和減輕疼痛方面十分有效，但均不能阻止慢性關節(jié)炎的病理進程。這類藥物用篩選非甾體抗炎藥（改善癥狀）的標準評價無效確有療效，使用多年一般需連續(xù)用藥三個月才有效，二線抗風濕藥第102頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月金制劑：金硫丁二鈉巰基化合物：d-青霉胺免疫抑制劑：氯喹抗癌藥：環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤第103頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月第三節(jié)抗痛風藥痛風病是由于體內嘌呤代謝紊亂所致的一種疾病。臨床表現(xiàn)主要為高尿酸血癥，致使尿酸鹽在關節(jié)、腎臟及結締組織中結晶析出，從而引起痛風性關節(jié)炎及痛風性腎病和腎尿酸鹽石癥等腎的損害。抗痛風藥根據(jù)其作用特點主要分為三大類：尿酸合成阻斷劑類,尿酸排泄劑類抗痛風發(fā)作藥類第104頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月尿酸合成阻斷劑類第105頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月尿酸合成阻斷劑類本品與堿性碘化汞鉀試液共熱煮沸，放置后，產生黃色沉淀。本品常用于痛風性腎病及慢性源發(fā)性或繼發(fā)性痛風，對急性痛風無效。別嘌醇

Allopurinol代謝拮抗學說第106頁，課件共114頁，創(chuàng)作于2023年2月該藥大部分通過腎小管主動分泌，易被腎小管重吸收，故競爭性的抑制腎小管對尿酸的重吸收，增加尿酸的排泄量。本品為抗痛風藥。主要用于慢性痛風，對急性痛風無效。尿酸排泄劑類丙磺舒

Probenecid

競爭性抑制青霉素和頭孢菌素在腎小管的分泌，提高血藥濃度，產生協(xié)同抗菌作用。