藥效動力學(xué)-課件

第二講：藥效動力學(xué)1ppt課件一、量效關(guān)系1.經(jīng)典量效關(guān)系E-D(C)E=EmaxDs/(ED50s+Ds)SigmoidmodelHillequationsslopeofcurve,陡度系數(shù),ED50,Emax2ppt課件1)M-M方程s=1E=EmaxD/(ED50+D)3ppt課件D<<ED50E=EmaxD/ED502)linearE=a+bD4ppt課件2)linearD<<ED50E=EmaxD/ED50E=a+bD5ppt課件3)E-logDlinear20%Emax-80%EmaxE=a+blogD6ppt課件4)質(zhì)反應(yīng)+/-用反應(yīng)發(fā)生率表示（死亡率，有效率）7ppt課件二、藥效動力學(xué)幾種情況1.藥物效應(yīng)與血藥濃度相關(guān)性特性：血藥濃度與效應(yīng)同步變化E=f(C)8ppt課件這類藥物：1）作用靶點在血液室或也血液瞬間達(dá)到平衡的組織。2）藥物作用直接的，藥物反應(yīng)是即刻的。9ppt課件2.藥物效應(yīng)超前血藥濃度EtCorEC10ppt課件產(chǎn)生原因：

快速耐受性（tolerance)

形成抑制代謝物立體選擇性代謝仍然用消旋體表示）

如地爾硫桌延長PR間隔作用。11ppt課件3.效應(yīng)落后于血藥濃度12ppt課件原因：

1）作用于外周室

2）存在假想的效應(yīng)室13ppt課件3）形成活性代謝物的活性強于原藥

DME14ppt課件4）效應(yīng)為間接的。存在時間差DME口服降血糖藥藥物胰島素釋放血糖降低（效應(yīng)）15ppt課件4.血藥濃度與效應(yīng)關(guān)系與給藥途徑、速度有關(guān)Verpamilivpo

緩釋16ppt課件Nifedipineinrat(1)infusion;(2)inf+iv17ppt課件18ppt課件咖啡因在猴中耐受性19ppt課件20ppt課件可卡因在大鼠,不同途徑、效應(yīng)與濃度關(guān)系21ppt課件22ppt課件23ppt課件Clozapine

24ppt課件5.雙向性：典型例子可樂定（多靶點）E=Emax1Ds1/(ED501s1+Ds1)-Emax2Ds2/(ED502s2+Ds2)25ppt課件6.鐘罩形beta-model氟哌丁醇治療精神病癥狀改善，有效濃度（6-12ng/ml).

許多抗心律失常藥，心律失常癥狀改善與血藥濃度關(guān)系。26ppt課件7.超敏與耐受首劑效應(yīng)：哌唑嗪戒段癥狀停藥反跳27ppt課件DevelopmentofPTZ-induced(33mg/kg/day,i.p.)seizuretothefullykindledstate.Dataweremean±S.D.(n=10).(B)Antiepilepticactivityofphenobarbitalduringphenobarbitaltreatment.PTZwasgiventokindledrats40minafteroraladministrationofPB(45mg/kg/day)..Indexofseizure=seizurestages×seizuretimes..28ppt課件8.濃度與效應(yīng)非相關(guān)性用藥后，藥效一旦產(chǎn)生，藥效的持續(xù)并不一定依賴于血藥濃度。血藥濃度消失后，藥物活性仍然維持一段時間，所謂“擊中就走”（hitandrun).原因：藥物作用往往是不可逆的。如細(xì)胞毒類抗癌藥，解熱鎮(zhèn)痛藥（Cox），利血平，香豆素類抗凝血藥，抗生素的后效應(yīng)，等。29ppt課件9.效應(yīng)（毒性）與AUC關(guān)系A(chǔ)UC(exposuretime)10.質(zhì)反應(yīng)模式+/-30ppt課件三、藥效動力學(xué)研究的意義1.參數(shù)意義作用模式:E/Emax=Cs/(EC50s+Cs)N=C/EC50E/Emax=Ns/(1+Ns)31ppt課件32ppt課件E/Emax與C/EC50關(guān)系33ppt課件2.AUE(areaunderthecurveofeffect)3.Dosingregimendesign1)dosingforinstantaneousresponse34ppt課件E=EmaxC/(EC50+C)PhaseIC>EC80血藥濃度大于EC80,此時,濃度效應(yīng)關(guān)系變化不顯著.如,s=1,效應(yīng)從80%-90%,濃度增加2.5倍,效應(yīng)從90%-99%濃度增加10倍.35ppt課件例如普萘洛爾EC50=10ng/ml,盡管t1/2=3-4h,但1日2次的劑量的濃度可以維持在EC50以上。36ppt課件PhaseIIEC20<C<EC80效應(yīng)與濃度的對數(shù)成正比。PhaseIIIC<EC2037ppt課件2)dosingforoverallresponse用總反應(yīng)表示；如抗胃酸藥（Cimetidine)的作用，用日內(nèi)總胃酸分泌量表示，利尿藥，用總尿鈉排泄量表示等。OveralleffectEdE/dt=Emax/t0C(t)/(Ec50+C(t))38ppt課件PK四、PK-PD在抗感染藥物中的應(yīng)用39ppt課件40ppt課件PK-PD41ppt課件42ppt課件43ppt課件44ppt課件幾種抗生素抗菌活性PK/PD類型45ppt課件46ppt課件47ppt課件48ppt課件濃度依賴性與時間依賴性殺菌曲線比較49ppt課件50ppt課件51ppt課件52ppt課件Aretrueornot?Itisonlypredicatedorservedasreference,itshouldbebasedonclinicalpractice!!53ppt課件五、機制性PK-PD模型（Mechanism-basedPK-PD）各種類型生物標(biāo)記物在PK-PD中的作用與地位示意圖

54ppt課件基于機制性藥物代謝動力學(xué)-藥效動力學(xué)結(jié)合模型解釋藥物服用與藥物效應(yīng)鏈過程

55ppt課件大鼠皮下注射0.08mg/kg氟哌定醇后血漿PK/PD關(guān)系（A）和預(yù)測的濃度－效應(yīng)關(guān)系（B）.效應(yīng)指標(biāo)：D2受體占領(lǐng)（Occ）和逃避行為(CAR)抑制。點為觀察值(均數(shù)SE),線用PK/PD模型擬