抗生素的應(yīng)用課件

抗生素的應(yīng)用梁起芳汾西礦業(yè)集團(tuán)總醫(yī)院呼吸科2016年3月6日概念抗感染藥物：治療各種病原體（病毒、衣原體、支原體、細(xì)菌、立克次體、螺旋體、真菌、原蟲、蠕蟲病等）所致感染的各種藥物；抗菌藥物：具有殺滅或抑制細(xì)菌活性主要供全身應(yīng)用的各種抗生素及化學(xué)藥物（如磺胺類、喹喏酮類、硝基咪唑類、異煙肼等）；抗生素：具有抗微生物、抗腫瘤、免疫抑制等生物效應(yīng)的微生物代謝產(chǎn)物及其半合成衍生物統(tǒng)稱為抗生素。了解細(xì)菌特性常見的革蘭氏陰性菌腸桿菌科革蘭氏陰性菌大腸桿菌（埃希菌屬）肺炎克雷白菌（克雷白菌屬）腸桿菌屬（產(chǎn)氣、陰溝）枸櫞酸桿菌屬沙雷氏菌屬非發(fā)酵革蘭氏陰性菌綠膿桿菌不動桿菌嗜麥芽窄食單胞菌常見的革蘭氏陽性菌球菌：肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、桿菌：白喉棒狀桿菌、炭疽芽孢桿菌、破傷風(fēng)桿菌等抗生素作用機(jī)制抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成（青霉素類、頭孢菌素類、萬古霉素）改變細(xì)胞膜的通透性（多粘菌素E）抑制蛋白質(zhì)的合成（氨基糖苷、紅霉素）影響核酸和葉酸的代謝（喹諾酮、磺胺）抗生素主要分類1、β－內(nèi)酰胺類：青霉素類、頭孢菌素、非典型β-內(nèi)酰胺類，碳青霉烯、氧頭孢烯類、頭霉素類；2、四環(huán)素類：四環(huán)素、多西環(huán)素；3、氨基糖甙類：鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素；4、大環(huán)內(nèi)酯類：紅霉素、羅紅霉素、阿奇霉素；5、喹諾酮：諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星；6、多肽類：桿菌肽、多粘菌素、萬古霉素、替考拉寧。β-內(nèi)酰胺類抗生素分類β-內(nèi)酰胺類抗生素特點(diǎn)臨床最常用；抗菌活性強(qiáng)、毒性低、品種多；療效好，適應(yīng)癥廣；價(jià)格相對低廉；β-內(nèi)酰胺類抗生素特點(diǎn)易過敏；需要皮試；半衰期短，需要多次給藥，麻煩（菌必治除外）；β-內(nèi)酰胺類抗生素特點(diǎn)對有細(xì)胞壁的細(xì)菌有效，對繁殖期的細(xì)菌有效，對靜止期的細(xì)菌幾乎無效，--與細(xì)菌青霉素結(jié)合蛋白（PBPS）結(jié)合抑制細(xì)胞壁合成；人體無細(xì)胞壁，故對人體毒性??；β-內(nèi)酰胺類抗生素特點(diǎn)

（安全性）--青霉素類過敏反應(yīng)—最常見、最嚴(yán)重，斑丘疹》蕁麻疹》發(fā)熱》支氣管痙攣》血清病》剝脫性皮炎》過敏性休克；--速發(fā)型、細(xì)胞毒型免疫復(fù)合物型、遲發(fā)型？青霉素腦?。捍髣┝?，頭痛、肌肉震顫、驚厥、昏迷；赫氏反應(yīng)：全身不適、寒戰(zhàn)、高熱、肌肉疼痛、咽痛、心率增快，--梅毒、鉤端螺旋體、雅司、鼠疫、炭疽等；--大量病原體迅速殺死釋放大量致熱源；《24小時(shí)不良反應(yīng)—避免詢問病史：過敏史、過敏體質(zhì)；皮試：第一天、間隔3天（實(shí)際一天）、跟換不同批號；第一天—輸完液30分鐘；避免饑餓；局部—耐藥；備好—腎上腺素、地塞米松、氧氣、平喘、氣管插管、氣管切開等；（抗原-抗體；青梅噻唑、青梅烯酸、6-APA青霉素類短效和長效；半衰期（t1/2)—血漿半衰期，血漿藥物濃度下降一半的時(shí)間；意義--反應(yīng)藥物在體內(nèi)的消除速度，天然（青霉素）、半合成青霉素G肺炎鏈球菌、腦膜炎奈瑟菌G-、厭氧菌扁桃體炎、腦膜炎；不典型菌無效耐酸青霉素V、非奈西林G+，輕度耐酶甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林G+,金譜菌，MARS無效廣譜氨芐西林、阿莫西林、匹氨西林G-、幽門螺桿菌，銅綠無效銅綠羧芐西林、哌拉西林、替卡西林、美洛西林、黃芐西林G-、銅綠G-美西林、匹美西林、替莫西林G-、銅綠無效，頭孢菌素廣譜、強(qiáng)效、耐青霉素酶、療效高、毒性低、過敏反應(yīng)相對低；7-氨基頭孢烷酸-母核；T1/2短，0.5-2.0h，菌必治8h;青霉素過敏不一定頭孢過敏，頭孢過敏一般青霉素過敏；腎損害、肝損害（頭孢孟多、頭孢哌酮—肝臟濃度大，凝血因子、血小板減少）；胃腸道，常見；雙硫侖樣反應(yīng)雙硫侖樣反應(yīng)戒酒硫樣反應(yīng)；酒精+甲硫四氮唑基團(tuán)；--頭孢類、咪唑類);頭孢哌酮++、菌必治、頭孢唑林、頭孢拉定、頭孢美唑、頭孢米諾、拉氧頭孢、頭孢甲肟、頭孢孟多、頭孢氨芐、頭孢克洛；甲硝唑、替硝唑、酮康唑、氯霉素、呋喃唑酮、甲苯磺丁脲、格列本脲、苯乙雙胍；無反應(yīng)：頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢黃定、頭孢唑肟、頭孢克肟。雙硫侖樣反應(yīng)表現(xiàn)：胸悶、呼吸困難、心慌、血壓下降、精神恍惚、面紅、頭痛、惡心、嘔吐、視物模糊；處置：吸氧、監(jiān)測、開通路（靜脈）、補(bǔ)液、地塞米松、血管活性藥、催醒、利尿等其他急救藥物；頭孢分類一代：頭孢噻吩、頭孢唑林、頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢拉定、頭孢硫脒；二代：頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢克洛、頭孢尼西；三代:頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢克肟；四代：頭孢吡肟、頭孢匹羅

頭孢菌素效力腎毒性一代》二代》三代=四代Β內(nèi)酰胺酶一代《二代《三代《四代G+一代》二代》三代《四代G-一代《二代《三代《四代厭氧菌一代（無效）《二代《三代《四代銅綠一代=二代（無效）《三代《四代肺克一代=二代（無效）《三代《四代其他類-β-內(nèi)酰胺酶--碳青霉烯1·、廣譜碳青霉烯類,對非發(fā)酵革蘭陰性桿菌(如綠膿桿菌、不動桿菌)活性較弱,尤適用于社區(qū)獲得性感染(如厄他培南)；2、廣譜碳青霉烯類,對非發(fā)酵革蘭陰性桿菌有效，尤適用于院內(nèi)獲得性感染(如亞胺培南，美羅培南，帕尼培南，比阿培南等)；3、對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌有活性的碳青霉烯類(目前尚未上市)。碳青霉烯類特點(diǎn)廣譜：對G+/G-菌、需氧菌/厭氧菌均有抗菌活性強(qiáng)效：對繁殖期和靜止期細(xì)菌均有強(qiáng)大殺菌作用快速：對細(xì)菌細(xì)胞壁穿透性好，透過細(xì)胞膜微孔的速度更快穩(wěn)定：對絕大多數(shù)?-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定碳青霉烯類抗生素在抗菌活性方面的差異抗G+球菌活性:

帕尼培南>亞胺培南>厄他培南，比阿培南>美羅培南抗腸桿菌科細(xì)菌活性:

美羅培南>厄他培南，比阿培南>亞胺培南，帕尼培南抗銅綠假單胞菌活性:

美羅培南>亞胺培南>帕尼培南，比阿培南抗不動桿菌活性:

亞胺培南>美羅培南厄他培南對銅綠假單胞菌和不動桿菌的抗菌活性較差其他類Β內(nèi)酰胺酶抑制劑：克拉維酸鉀、舒巴坦鈉、他唑巴坦鈉；氧頭孢烯類：拉氧頭孢、氟氧頭孢=三代頭孢，厭氧菌（脆弱擬桿菌）》三代；頭霉素：頭孢西丁、頭孢替安、頭孢美唑、頭孢米諾；單環(huán)：氨曲南、卡蘆莫南，無需皮試，但是對青霉素高度過敏，需要皮試；G-=三代頭孢?大環(huán)內(nèi)酯類優(yōu)勢

?對流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌有很好的抗菌活性

?全面覆蓋非典型致病原（包括胞內(nèi)致病原）

?較好的組織穿透力和較高的組織濃度

?服用方便

?較少過敏反應(yīng)我國存在的特殊問題—肺炎鏈球菌和溶血性鏈球菌

?高耐藥率

?高水平耐藥：組織濃度能否超過MIC？大環(huán)內(nèi)酯類不良反應(yīng)刺激性強(qiáng)：胃腸道強(qiáng)，不宜肌注，靜脈炎明顯；肝損害：轉(zhuǎn)氨酶升高；藥疹、藥物熱、耳鳴、暫時(shí)性耳聾大環(huán)內(nèi)酯類機(jī)制核糖體50S亞基靶位上；抑制蛋白質(zhì)合成；抑菌劑；--阿奇霉素低濃度抑菌，高濃度殺菌劑；PAS（藥物后遺效應(yīng)：藥物停止后藥物濃度小于最小抑菌濃度或完全消除，仍有抑菌性）大環(huán)內(nèi)酯類分類14環(huán)：紅霉素；15環(huán)：克拉霉素、阿奇霉素、羅紅霉素；16環(huán)：麥迪霉素、乙酰螺旋霉素、吉他霉素、乙酰吉他霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素；大環(huán)內(nèi)酯藥物的非抗感染作用14員環(huán)或15員環(huán)藥物具有某些抗感染以外的作用，但16員環(huán)不具有

?1治療DPB

?2破壞細(xì)菌生物被膜

?3Crohn’s病

?4肺纖維化（實(shí)驗(yàn)室）

?5支氣管哮喘（實(shí)驗(yàn)室）

?6阻止癌的轉(zhuǎn)移（實(shí)驗(yàn)室）

?7男性生育功能不全？DPB的大環(huán)內(nèi)酯療法1.偶然發(fā)現(xiàn)2.機(jī)理不明3.16員環(huán)藥物無作用4.15員環(huán)首先在我國證明有效5.療程長，劑量小15環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類特殊作用克拉霉素聯(lián)合治療幽門螺桿菌；DPB、肺間質(zhì)纖維化（免疫治療）；支氣管擴(kuò)張、COPD（抑菌）；羅紅霉素、阿奇霉素肺組血藥濃度高，林可霉素類林可霉素、克林霉素；G+、金葡菌、厭氧菌（脆弱擬桿菌）；胃腸道、假膜性腸炎、肝損害等；細(xì)菌核糖體50S亞基；萬古霉素類細(xì)菌細(xì)胞壁前體肽聚糖，殺菌劑；耳毒性、腎毒性；嚴(yán)重；（監(jiān)測腎功、血藥濃度）；MRSA、MRSE（耐甲氧西林表皮葡萄球菌）、G-球菌、化膿性鏈球菌、草綠色鏈球菌、腸鏈球菌、肺炎鏈球菌；糖肽類；萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧；氨基糖苷類抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成；濃度依賴性，較長PAE（藥物后遺效應(yīng)）；G-；初次接觸效應(yīng);第一次敏感菌效果佳，再次或多次殺菌效果明顯下降；堿性抗菌增強(qiáng)；交叉耐藥氨基糖苷類抗菌譜G-；銅綠：慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星；聯(lián)合；結(jié)核：鏈霉素、卡那霉素，基本不用；氨基糖苷類不良反應(yīng)前庭神經(jīng);新霉素>卡那霉素>鏈霉素>西索米星>阿米卡星>慶大霉素>妥布霉素>奈替米星；耳蝸神經(jīng):新霉素>卡那霉素>阿米卡星>西索米星>慶大霉素>妥布霉素>奈替米星>鏈霉素腎毒性:新霉素>卡那霉素>慶大霉素>妥布霉素>阿米卡星>奈替米星>鏈霉素神經(jīng)肌肉阻滯：突觸前膜鈣（競爭），心肌抑制、血壓下降、肢體癱瘓、呼吸機(jī)衰竭；--葡萄糖酸鈣、新斯的明；過敏;鏈霉素，死亡率高，--葡萄糖酸鈣、腎上腺素四環(huán)素類核糖體30S亞基；速效抑菌劑，高濃度可以殺菌；廣譜:G+>G-；支原體、衣原體、立克次體、螺旋體；副作用多：消化道、二重感染、骨骼、牙齒、肝腎損害、過敏、光敏和前庭反應(yīng)；四環(huán)素類抗菌：米諾環(huán)素>多西環(huán)素>美他環(huán)素>地美環(huán)素>四環(huán)素>土霉素;目前：多西環(huán)素、米諾環(huán)素；--不典型菌；胸膜粘連；氯霉素細(xì)菌70S核糖體中的50S亞基廣譜、速效抑菌、高濃度殺菌；抗菌：G->G+；治療：嚴(yán)重細(xì)菌性腦膜炎、腦膿腫、傷寒、副傷寒、脆弱擬桿菌厭氧菌、眼科，其他不用；肝藥酶抑制劑：華法林、甲苯磺丁脲、苯妥英鈉、氯磺丙脲中毒；氯霉素不良反應(yīng)骨髓抑制：血細(xì)胞減少劑量相關(guān)，可逆；再障劑量無關(guān)；灰嬰綜合征：新生兒-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶缺乏，中毒-循環(huán)衰竭、呼吸急促、皮膚蒼白、發(fā)紺；惡心、嘔吐、腹瀉、藥物熱、神經(jīng)性水腫、二重感染、肝腎損害、視神經(jīng)等；喹諾酮的新分類方法喹諾酮在體外抗菌活性方面的差異肺炎鏈球菌吉米沙星＞莫西沙星＞加替沙星＞左氧氟沙星＞環(huán)丙沙星厭氧菌莫西沙星＝加替沙星＞吉米沙星＞左氧氟沙星＞環(huán)丙沙星革蘭氏陰性桿菌

莫西沙星、加替沙星等新喹諾酮藥物對革蘭氏陰性桿菌的活性沒有明顯增強(qiáng)，對銅綠假單胞菌的活性甚至還不如環(huán)丙沙星新喹諾酮更適合社區(qū)獲得性呼吸道感染的治療單藥即可同時(shí)覆蓋CAP常見的各種致病原

1、肺炎鏈球菌：抗菌活性優(yōu)于β-內(nèi)酰胺類和新大環(huán)內(nèi)酯類（迄今為止最低的總體耐藥率）

2、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌：抗菌活性與二、三代頭孢菌素和新大環(huán)內(nèi)酯類抗生素相似

3、肺炎支原體和肺炎衣原體：殺菌作用與新大環(huán)內(nèi)酯類藥物相似

4、嗜肺軍團(tuán)菌：殺菌作用優(yōu)于新大環(huán)內(nèi)酯類藥物半衰期長，生物利用度好，臨床應(yīng)用方便組織穿透力強(qiáng)，肺組織濃度高過敏反應(yīng)少喹諾酮類不良反應(yīng)胃腸道:最常見；神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈、頭痛、失眠、精神異常、抽搐、驚厥，精神病、癲癇、氨茶堿易出現(xiàn)；皮膚反應(yīng)、光敏反應(yīng)：皮膚瘙癢；軟骨損害：關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)水腫、關(guān)節(jié)骨骺早期鈣化，小于18歲、孕婦、哺乳期禁用；肝腎損害等；磺胺類機(jī)制：阻礙細(xì)菌二氫葉酸合成；優(yōu)點(diǎn)：方便、穩(wěn)定、價(jià)格低；廣譜抑菌劑：鼠疫、諾卡菌（最敏感）；布魯斯菌（次之）；卡氏肺孢子蟲；對支原體、立克次體、螺旋體無效；易耐藥，交叉耐藥；磺胺類不良反應(yīng)泌尿系統(tǒng)損害：結(jié)晶尿、血尿，-堿化尿液、多飲水；過敏反應(yīng)；血液：骨髓抑制、白細(xì)胞減少、血小板減少、再障；神經(jīng)系統(tǒng)磺胺類分類抗全身性感染、抗腸道感染、外用短效t1/2<10h,中效t1/210-24h;長效t1/2>24h;磺胺類磺胺嘧啶-諾卡菌；腦膜炎奈瑟菌腦膜炎預(yù)防；磺胺甲噁唑-流行性腦脊髓膜炎預(yù)防；磺胺米隆、磺胺嘧啶銀-銅綠感染；磺胺醋酰鈉-沙眼、角膜炎、結(jié)膜炎；呋喃妥因-尿路感染；呋喃唑酮-腸炎、霍亂、痢疾；小檗堿（黃連素）抗生素總結(jié)抗菌譜:抗菌藥抑制或殺滅病原微生物的范圍，-窄譜、廣譜；抗菌活性：抑制或殺滅細(xì)菌的能力；最低抑菌濃度：體外抑制細(xì)菌生長的最低濃度，磺胺類、四黃素；最低殺菌濃度：體外殺滅細(xì)菌的最低濃度，不僅抑菌，而且殺菌，青霉素、氨基糖苷、喹諾酮；化療指數(shù)：LD50/ED50，LD5/ED95比值應(yīng)用價(jià)值、安全性；抗菌后效應(yīng)：抗菌藥降至最低濃度或消失，抑菌依然存在一段時(shí)間，PAE越長抗菌活性越強(qiáng)，氨基糖苷1次給藥和多次相當(dāng)；抗生素作用機(jī)制抑制細(xì)胞壁合成：青霉素、頭孢、萬古霉素、磷霉素、環(huán)絲氨酸；抑制蛋白質(zhì)：核糖體30S、50S，氯霉素、林可霉素、大環(huán)內(nèi)酯類；核酸代謝：喹諾酮抑制DNA回旋酶、利福平抑制RNA；葉酸代謝：磺胺抑制二氫葉酸合成酶，甲氧芐啶抑制二氫葉酸還原酶；胞質(zhì)膜通透性：抗真菌藥；抗菌藥耐藥機(jī)制固有耐藥、獲得耐藥（最主要、最多見），多藥耐藥性，交叉耐藥性；失活酶、鈍化酶：β內(nèi)酰胺酶，氨基糖苷鈍化酶（乙酰轉(zhuǎn)移酶、磷酸轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶）；紅霉素酯化酶，氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶；靶位：二氫葉酸合成酶-磺胺代謝拮抗藥：對氨基苯甲