臨床藥效學(xué)-臨床用藥中的藥效學(xué)問題-課件

第四章臨床用藥中的藥效學(xué)問題1ppt課件藥效學(xué)藥物對機體作用的性質(zhì)、作用機制以及藥物作用的“量”的規(guī)律藥物作用的性質(zhì)分類非特異性作用:藥物通過改變體表或細胞內(nèi)外環(huán)境發(fā)揮作用，如抗酸、脫水等特異性作用:大多數(shù)藥物通過不同機制參與或干擾靶器官(細胞)的特定生物化學(xué)過程而發(fā)揮作用2ppt課件靶點結(jié)合藥物生理生化功能形態(tài)效應(yīng)藥理作用action作用機制actionmechanism興奮exicitation抑制inhibition藥效動力學(xué)3ppt課件作用強度：作用有強弱，幅度有寬窄作用時間：起效有早遲，維持有長短藥物作用的“量”的概念要使藥物作用的“量”符合治病需要，就必須熟悉藥物作用的“量”的規(guī)律特別重要：藥物作用受制作工藝、機體狀態(tài)、環(huán)境條件等多種因素的影響4ppt課件合理用藥醫(yī)生要充分熟悉藥物的藥效學(xué)知識盡量符合所治病人的特定需要，增強治療作用，減輕不良反應(yīng)結(jié)合藥物代謝動力學(xué)知識和病人的實際情況，采用適當(dāng)?shù)挠盟幏桨竵碚{(diào)控藥物作用的性質(zhì)、強度和時間5ppt課件一定范圍內(nèi)當(dāng)藥物劑量增大時其作用強度也增強藥物劑量(或?qū)?shù)劑量)為橫坐標(biāo)，以藥物效應(yīng)(實際數(shù)值或百分率)為縱坐標(biāo)作圖可得量效曲線圖第一節(jié)藥物作用的“量”的概念一、量效關(guān)系和量效曲線6ppt課件7ppt課件最大作用強度(maxinumefficacy)效價強度(potency)曲線的斜率曲線數(shù)值變異程度從量效曲線提取以下四種信息：8ppt課件二、藥物的安全性LD50/ED50稱該藥的治療指數(shù)(therapeuticindex,TI)通常以TI的大小來衡量藥物的安全性TI數(shù)值較大并不總能反映其安全性較大必須參考LDl(或LD5)和ED99(或ED95)之間的距離(安全范圍)9ppt課件100500ED50LD50效應(yīng)曲線毒性曲線100500ED50LD50A藥B藥ED95LD5ED95LD5安全范圍安全范圍哪個藥更安全？10ppt課件三、時效關(guān)系與時效曲線一次用藥之后，以時間為橫座標(biāo)、藥物效應(yīng)強度為縱座標(biāo)作圖，即得到時效曲線有效效應(yīng)線和中毒效應(yīng)線，從時效曲線圖獲得下列信息：起效時間最大效應(yīng)時間療效維持時間作用殘留時間11ppt課件典型的時效曲線12ppt課件時間-濃度曲線多可反映藥物時效關(guān)系以間接方式起作用時，濃度-曲線和時效曲線在時間上就可能不一致四、時效曲線與血藥濃度時間曲線有些藥物作用強度不能隨著血藥濃度升高而一直增大代謝物半衰期長，作用時間也長，往往原藥濃度降低后仍能保持作用兩條曲線在形狀上也可能有所不同，兩種曲線可以互相參考而不能互相取代13ppt課件連續(xù)給藥或分次恒量給藥中,當(dāng)給藥速度大于消除速度時發(fā)生藥物蓄積毒性較大，治療量與中毒量接近的藥物代謝排泄較慢的藥物病人肝、腎功能不良洋地黃、依米丁、士的寧、溴化物等五、藥物蓄積、作用蓄積和中毒藥物蓄積毒性14ppt課件15ppt課件用法用量：用于２周內(nèi)未用過洋地黃類藥物的輕型慢性心力衰竭病人注意事項：２周內(nèi)未用過慢效洋地黃者才能按常規(guī)給藥強心苷類藥物：洋地黃藥動學(xué)藥效學(xué)特點???16ppt課件用量、用法和療程按規(guī)定用藥易蓄積中毒的藥品，禁止長期使用兩個療程之間必須有足夠的停藥間歇對肝、腎功能不良者慎用或減量預(yù)防藥物蓄積中毒17ppt課件第二節(jié)藥物特異作用機制-受體學(xué)說18ppt課件特異性藥物作用的生物學(xué)基礎(chǔ)19ppt課件一受體與配體受體（receptor）是特異性介導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能蛋白質(zhì)可由一個或數(shù)個亞單位(subunit)組成實質(zhì)是糖蛋白或脂蛋白，存在于胞膜、胞漿或胞核內(nèi)不同受體有其特異的結(jié)構(gòu)和構(gòu)型受體上有多種功能部位(結(jié)合與催化)受體20ppt課件能與受體互補并結(jié)合的物質(zhì)稱為該受體的配體(1igand)受體與配體多以氫鍵、離子鍵、范德華引力等相互作用，結(jié)合可逆藥物是配體，只能和相應(yīng)的受體相結(jié)合，這是藥物作用特異性的根本原因多數(shù)藥物的作用可逆；少數(shù)藥物以共價鍵與其受體牢固結(jié)合，作用不可逆配體21ppt課件1878年JohnNewportLangley，“受體物質(zhì)”，阿托品和毛果蕓香堿，貓唾液分泌1905年正式發(fā)表受體學(xué)說的建立和發(fā)展22ppt課件1913年，“鎖和鑰匙”1950-1960年代，備用受體學(xué)說和速率學(xué)說（動力學(xué)）1970以后，變構(gòu)學(xué)說：受體在活性與非活性之間轉(zhuǎn)化1977年后，能動受體學(xué)說：受體微觀變化與藥理反應(yīng)受體學(xué)說的建立和發(fā)展23ppt課件催化部位(catalyticdomain)：具有催化功能有的受體本身不包含催化部位，偶聯(lián)具有催化功能的酶抗原部位：體內(nèi)生成的相應(yīng)抗體可與此部位結(jié)合，從而影響受體功能非特異結(jié)合部位：能與并非其配體的物質(zhì)結(jié)合受體的部位24ppt課件配體與受體結(jié)合成復(fù)合物后激發(fā)相應(yīng)生理效應(yīng)的能力叫做內(nèi)在活性有內(nèi)在活性的配體叫做受體激動藥(agonist)。通常以其主要激動藥或內(nèi)源性配體來命名，如乙酰膽堿受體受體等沒有內(nèi)在活性的配體與受體結(jié)合后不能激發(fā)生理效應(yīng)，反會妨礙受體激動藥的作用，這類配體叫做受體拮抗藥(antiagonist)激動藥與拮抗藥25ppt課件激動藥與拮抗藥26ppt課件競爭性拮抗藥非競爭性拮抗藥27ppt課件部分激動藥與反向激動藥部分激動藥：當(dāng)沒有激動藥存在時，這種配體與受體結(jié)合可激發(fā)弱的生理效應(yīng)，起激動藥作用；但強激動藥存在時，這種配體與受體的結(jié)合妨礙了強激動藥的作用反向激動藥：這類配體與受體結(jié)合之后可引起受體的構(gòu)型向不能與其原來激動藥結(jié)合而發(fā)生生理效應(yīng)的非激活狀態(tài)方向轉(zhuǎn)變，因而激起與原來激動藥相反的生理效應(yīng)28ppt課件部分激動藥29ppt課件受體部分激動藥Manydrugsusedclinicallyasantagonistsareinfactpartialagonists30ppt課件組成性受體激活與反向激動劑31ppt課件組成性受體激活與反向激動劑32ppt課件反向激動藥苯二氮草受體，大麻受體，5-羥色胺受體33ppt課件反向激動劑受體的三類配體物質(zhì)激動藥能與R*結(jié)合，除能激發(fā)生理效應(yīng)外，還使R*的穩(wěn)定性增強，使平衡向R*移動反向激動藥對R的親和力高，與R結(jié)合后促使動態(tài)平衡向R方向移動，使R數(shù)目增多，而R*數(shù)目減少，起拮抗藥作用拮抗藥則對R和R*的親和力相同，同等拮抗激動藥和反向激動藥34ppt課件在現(xiàn)有的β受體阻斷藥中有一部分實際上是完全的反向激動藥苯二氮草類的耐藥性、依賴性與停藥反應(yīng)可能與苯二氮蕈受體向R方向移動有關(guān)反向激動藥的發(fā)現(xiàn)，既有理論意義，也有臨床實踐方面的重要性反向激動劑受體與臨床用藥Over80%ofG-proteinreceptorantagonistsareinverseagonists

35ppt課件將作用于同一機制或同一受體的二藥同用，則可能發(fā)生與此相類似的拮抗現(xiàn)象因此臨床上不應(yīng)將作用機制相同的多種藥物同用的原理激動劑、拮抗劑與臨床用藥藥物與受體結(jié)合的“量”的大小藥物的內(nèi)在活性的大小受體、配體與藥物作用的強弱受體、配體與臨床用藥36ppt課件A.離子通道型受體B.酪氨酸蛋白激酶受體C.G蛋白偶聯(lián)受體D.胞內(nèi)受體二、受體激動藥激活受體的基本過程37ppt課件信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的集中方式38ppt課件激動藥結(jié)合區(qū)域膜外膜內(nèi)激動藥結(jié)合區(qū)域Ligand-gatedionchannelreceptors39ppt課件激動藥結(jié)合區(qū)域膜外膜內(nèi)催化結(jié)構(gòu)區(qū)域Tyrosine-proteinkinasereceptor40ppt課件G蛋白偶聯(lián)CN激動藥結(jié)合區(qū)域膜外膜內(nèi)

G-proteincoupledrecptors41ppt課件

G-蛋白偶聯(lián)受體立體圖42ppt課件激動藥結(jié)合區(qū)域膜外膜內(nèi)DNA結(jié)合區(qū)域轉(zhuǎn)錄激活區(qū)域載體+藥物載-藥復(fù)合物載體+藥物載體Intracellularreceptors43ppt課件三、儲備受體與沉默受體經(jīng)典的占領(lǐng)學(xué)說：占領(lǐng)與效應(yīng)呈正比激動藥結(jié)合受體后的生理效應(yīng)最大時所占領(lǐng)的受體數(shù)目往往不是受體總數(shù)的全部占領(lǐng)更多的受體并不能導(dǎo)致更強的效應(yīng)表明：受體總數(shù)是超過最大效應(yīng)時需被占領(lǐng)的受體數(shù)。多余的受體稱為儲備受體(sparereceptors)非可逆性結(jié)合而喪失部分受體不立即影響最大效應(yīng)儲備受體44ppt課件45ppt課件激動藥占領(lǐng)的受體數(shù)必須達到閾值之后，才開始出現(xiàn)效應(yīng)達到閾值之后被占領(lǐng)的受體數(shù)目增多，效應(yīng)隨之增強的現(xiàn)象才能成立閾值以下的被占領(lǐng)受體被稱為沉默受體(silentreceptor)沉默受體藥物必須達到一定的劑量才能產(chǎn)生效應(yīng)46ppt課件四、受體特異性的相對性酶與底物，受體和配體的結(jié)構(gòu)互補性關(guān)系也并不十分嚴(yán)格受體特異性是相對的有些受體有不同的亞型，配體有選擇性與無選擇性同一藥物能和幾種不同的受體結(jié)合同一種受體可以與不同的藥物結(jié)合47ppt課件受體特異性利于發(fā)揮治療作用其相對性引發(fā)副作或毒性開發(fā)作用選擇性更強的藥物機制水平或癥狀水平針對性聯(lián)合用藥受體特異性的相對性與臨床治療48ppt課件五、受體的調(diào)節(jié)鎖與鑰匙的概念已被修正受體數(shù)目因配體存在發(fā)生調(diào)節(jié)向下調(diào)節(jié)(下調(diào)，downregulation)：激動藥的濃度增高時，受體數(shù)目適度減少向上調(diào)節(jié)(上調(diào)，upregulation)：激動藥的濃度低于正常，或受體被阻斷，受體數(shù)目適度增多49ppt課件由該受體本身的配體所引發(fā)稱同種調(diào)節(jié)由其它受體的配體所引發(fā)稱異種調(diào)節(jié)臨床用藥過程中病人病情千差萬別，同時應(yīng)用的其它藥物也各不相同，足以引起受體調(diào)節(jié)變化的因素當(dāng)不在少數(shù)，實際用藥過程中注意觀察和考慮受體調(diào)節(jié)與臨床用藥50ppt課件精確調(diào)節(jié)負反饋措施自我保護詳細機制尚未完全闡明六、受體減敏受體在與激動藥結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)的同時，本身也發(fā)生一定改變。其中重要的一點是對激動藥的敏感性降低，這一現(xiàn)象叫做減敏51ppt課件①受體數(shù)目下調(diào)(downregulation)，源于降解加速或生成減少②膜受體與激動藥的復(fù)合物被聚集和內(nèi)吞(intemalization)，有效受體減少③受體發(fā)生可逆性的修飾或構(gòu)象變化，如磷酸化，后與G蛋白脫偶聯(lián)④G蛋白數(shù)量變化影響偶聯(lián)放大減敏機制52ppt課件受體學(xué)說的理論性與實用價值1.受體的調(diào)節(jié)變化對藥效學(xué)的影響2.內(nèi)源性配體對藥效學(xué)的影響3.協(xié)同和拮抗的新概念4.病人整體功能狀態(tài)的重要性七、受體學(xué)說與臨床用藥53ppt課件第三節(jié)影響藥物作用的因素

許多現(xiàn)象都呈正態(tài)分布,藥物作用亦然文獻所載藥物信息多為統(tǒng)計均數(shù)實驗條件是固定的，實際是變化的用藥個體化(individualization)，效果好藥物、機體狀態(tài)和環(huán)境條件54ppt課件一、藥物方面的因素

1.劑量問題

2.藥物劑型問題

3.制藥工藝問題

4.復(fù)方制劑(成藥)問題55ppt課件（一）藥物的劑量不同劑量，作用有質(zhì)的差別苯巴比妥抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)乙醇：30%降溫、40－50%防止褥瘡、70%殺菌不同劑量，器官相對選擇性不同：阿托品小劑量：口干、少汗劑量加大：心悸、散瞳、面紅再加大劑量：興奮不安、神經(jīng)錯亂等56ppt課件（二）藥物的劑型生物利用度來決定效果，與藥物顆粒大小、晶型、填充劑的緊密度、賦形劑有關(guān)劑型不同，療效有差異，如安體舒通微晶膠囊為20mg，其作用與100mg膠囊相同（三）制藥工藝問題（四）復(fù)方制劑(成藥)問題57ppt課件二、機體方面的因素1.年齡生長發(fā)育的不同階段，對藥物的處置能力都可能有所不同，影響藥效(1)老年人：肝代謝能力降低，腎排泄下降，相同劑量的藥物時血藥濃度要比青年人高，半衰期則延長(2)兒童：兒童在解剖、生理、病理等方面都與成人有所不同，但兒童用藥不能將成人劑量簡單地按體重比例遞減58ppt課件女性體重較男性輕，肌肉較男性為少，但脂肪比例較男性大，脂溶性藥物的分布有所不同女性有妊娠、分娩、哺乳等特殊問題瀉藥引起骨盆充血，子宮收縮，可導(dǎo)致月經(jīng)增多與流產(chǎn)口服避孕藥影響安定、強的松龍、茶堿、丙咪嗪等的代謝清除有藥酶抑制劑或誘導(dǎo)劑能影響避孕藥的代謝消除過程，影響避孕效果2.性別59ppt課件營養(yǎng)不良者體重輕，脂肪組織少，血漿蛋白含量低，會影響藥物的結(jié)合與分布嚴(yán)重營養(yǎng)不良者藥酶含量較少嚴(yán)重營養(yǎng)不良者應(yīng)激功能、免疫功能、代償調(diào)節(jié)功能均可降低，影響藥物療效，而不良反應(yīng)較多3.營養(yǎng)狀態(tài)對營養(yǎng)不良的病人用藥時，除應(yīng)考慮劑量適當(dāng)外，還應(yīng)注意補充營養(yǎng)，改善全身狀況，以求提高療效60ppt課件精神因素對藥物作用確實可有明顯影響病人對醫(yī)護人員的信任和本人的樂觀情緒可對療效產(chǎn)生良好的正面影響在評價藥物的療效時，又應(yīng)盡量排除精神因素的干擾設(shè)置對照組單盲、雙盲、雙模擬4.精神因素

61ppt課件5．疾病因素

震顫麻痹、胃潰瘍病、偏頭痛、抑郁癥、創(chuàng)傷或手術(shù)后胃排空時間往往延長，因而延緩口服藥的吸收甲亢，焦慮不安時則胃排空時間縮短，但同時伴有腸蠕動加速，影響藥物的吸收低白蛋白血癥時，慢性腎衰竭時產(chǎn)生“結(jié)合抑制因子”，游離藥物增多酸中毒與堿中毒血液pH的改變可影響藥物的解離程度與分布62ppt課件哮喘病人支氣管平滑肌上的β受體數(shù)目減少，而α受體的功能相對明顯，因而導(dǎo)致支氣管收縮；應(yīng)用β受體激動藥往往效果不佳，加用α受體拮抗藥則可有良效。肝癌時藥物代謝酶的表達異常肝細胞受損時肝藥酶減少，主要由肝滅活的藥物作用會加強減少腎血流或損傷腎小球功能的疾病，也能影響腎小管的重吸收和主動排泌功能63ppt課件藥效與遺傳密切相關(guān)，藥物作用有個體差異：G6PDH缺陷種族差異：異煙肼的代謝問題種屬差異：貝特類藥物肝癌毒性跨國藥物臨床試驗的利與弊6.遺傳因素、種族差異與種屬差異

64ppt課件三、環(huán)境因素

給藥途徑影響藥物作用性質(zhì)，如硫酸鎂口服導(dǎo)瀉，外敷消腫止痛，注射抗驚厥不同給藥途徑也可影響藥效出現(xiàn)時間的快慢及強度，通常靜注＞肌注＞皮下＞口服口服是最好的給藥方法，但存在首過效應(yīng)（一）給藥途徑65ppt課件飯前服藥吸收較好，顯效也較快有刺激性藥物宜飯后服用催眠藥宜在臨睡前服用驅(qū)蟲藥應(yīng)該空腹或半空腹時服用瀉藥在早晨服用方便（二）給藥時間和次數(shù)肝、腎功能受損，給藥的時間間隔應(yīng)該適當(dāng)調(diào)整，以免發(fā)生蓄積中毒66ppt課件糖皮質(zhì)激素清晨分泌最多，午夜最低，具有明顯的晝夜節(jié)律茶堿對小鼠的毒性，在夜間0－4點時最小，在白天12－16時最大同樣給大鼠腹腔注射戊巴比妥190mg/Kg，14點給藥大鼠全部死亡，23－凌晨1點給藥則全部存活時辰藥理學(xué)67ppt課件（三）反