抗抑郁藥專題知識講座培訓(xùn)課件

一、背景與簡介二、抗抑郁藥的發(fā)展三、抗抑郁藥的分類四、抗抑郁藥的研究方向與新型抗抑郁藥藥物舉例作用機理優(yōu)點與不良反應(yīng)構(gòu)效關(guān)系藥動藥效特點合成路線1抗抑郁藥專題知識講座7/28/2023與一般的“不高興”有著本質(zhì)區(qū)別，它有明顯的特征，綜合起來有三大主要癥狀：?情緒低落?思維遲緩?運動抑制抑郁癥的癥狀一、背景與簡介2抗抑郁藥專題知識講座7/28/2023抑郁癥的病因：尚未闡明

monoaminedeficiecy(單胺功能不足)

去甲腎上腺素學(xué)說－當(dāng)腦內(nèi)腎上腺素能突觸部位的去甲腎上腺素（NE）相對減少時產(chǎn)生抑郁癥。血清素學(xué)說－當(dāng)腦內(nèi)突觸間隙的5-羥色胺(5-HT)相對減少時產(chǎn)生抑郁癥。3抗抑郁藥專題知識講座7/28/2023195019601970198019902000單胺氧化酶抑制劑非選擇性抗抑郁藥選擇性5-HT重攝取抑制劑5-HT和NE重攝取抑制劑5-HT和特異性NE重攝取抑制劑三環(huán)類TCAMAOINaSSASSRISNRI新型抗抑郁藥丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多塞平苯環(huán)丙胺、苯乙肼、嗎氯貝胺氟西汀、帕羅西汀、西酞普蘭、舍曲林、氟伏沙明文拉法辛、度洛西汀米氮平二、抗抑郁藥的發(fā)展4抗抑郁藥專題知識講座7/28/20231.神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑

a.三環(huán)類抗抑郁藥

b.選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑c.5-羥色胺和去甲腎上腺素能再攝取抑制劑

d.選擇性去甲腎上腺素能再攝取抑制劑（應(yīng)用較少，不做介紹）2.其他抗抑郁藥三、抗抑郁藥的分類5抗抑郁藥專題知識講座7/28/2023a.三環(huán)類抗抑郁藥（tricyclicantidepressants,TCAs）

三環(huán)類（TCAs）是最經(jīng)典的抗抑郁藥，其中丙米嗪是最早應(yīng)用于臨床的抗抑郁藥。

化學(xué)結(jié)構(gòu)均有三環(huán)，并具有一叔胺或仲胺側(cè)鏈。1.神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑6抗抑郁藥專題知識講座7/28/2023三環(huán)類抗抑郁藥的作用機理

三環(huán)類都是單胺類神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑，按選擇性的程度差異可分為NE能和5-HT混合型、NE能傾向型兩大類。NE能和5-HT混合型再攝取抑制劑包括：阿米替林、阿莫沙平、氯米帕明、度硫平、多塞平、丙米嗪和曲米帕明。－－叔胺側(cè)鏈NE能傾向型再攝取抑制劑包括：地昔帕明、馬普替林、去甲替林、普羅替林。－－仲胺側(cè)鏈7抗抑郁藥專題知識講座7/28/2023馬普替林

(maprotiline)本品具有四環(huán)結(jié)構(gòu)，選擇性有所改善，但臨床上未見顯著優(yōu)勢，因此，仍屬三環(huán)類。8抗抑郁藥專題知識講座7/28/2023三環(huán)類抗抑郁藥的不良反應(yīng)＊三環(huán)類治療指數(shù)狹小，在治療劑量的2－6倍即可產(chǎn)生嚴(yán)重毒性。其中最危險的是心臟毒性，有的三環(huán)類抗抑郁藥可導(dǎo)致QRS或QT間期延長，引發(fā)猝死。＊三環(huán)類過量具有致死的危險性，因此，用于具有自殺傾向的患者時尤其需要加強監(jiān)護。＊對于組胺H1受體的阻斷可導(dǎo)致抗組胺能副作用，如鎮(zhèn)靜、瞌睡、增重和低血壓。＊對于膽堿能M受體的阻斷可產(chǎn)生抗膽堿能副作用，如口干、視力模糊、便秘、尿潴留、記憶損害和竇性心動過速。＊對于α1受體的阻斷可引起抗腎上腺素能副作用，如體位性低血壓、頭暈和反射性心動過速。9抗抑郁藥專題知識講座7/28/2023三環(huán)類抗抑郁藥的地位雖然已有新型抗抑郁藥在臨床上廣泛使用，但三環(huán)類在抑郁癥治療中仍然占有重要地位。新型抗抑郁藥治療輕度至中度抑郁癥的療效與三環(huán)類相當(dāng)，但有證據(jù)表明三環(huán)類治療重度抑郁癥更為有效。10抗抑郁藥專題知識講座7/28/2023b.選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑

(selectiveserotoninreuptakeinhibitors,SSRIs)

氟西?。╢luoxetine）帕羅西汀（paroxetine）舍曲林（sertraline）西酞普蘭（citalopram）艾司西酞普蘭（escitalopram）氟伏沙明（fluvoxamine）作用機理選擇性抑制神經(jīng)細(xì)胞對突觸間隙中5-HT的再攝取，提高其在突觸間隙中的濃度，從而改善病人的情緒。11抗抑郁藥專題知識講座7/28/2023SSRIs的優(yōu)點有效性：除抑郁癥外，也可用于治療其它疾患，如強迫癥、恐怖癥。對強迫癥等的治療，5-HT再攝取抑制劑逐步成為首選藥物。安全性：不良反應(yīng)少而輕，幾乎沒有抗膽堿能和心血管系統(tǒng)副作用。即使過量，也不會對身體造成明顯損害。日服一次，有利于提高依從性。近年來，SSRIs已經(jīng)迅速成為臨床上的一線抗抑郁藥，是目前最重要的一類抗抑郁藥。12抗抑郁藥專題知識講座7/28/2023鹽酸氟西?。╢luoxetinehydrochloride）禮來公司－百優(yōu)解（Prozac）國產(chǎn)常州四藥－優(yōu)克等強效選擇性5-HT攝取抑制劑，比抑制NE攝取作用強200倍。13抗抑郁藥專題知識講座7/28/2023?適應(yīng)癥：各種抑郁癥，尤其是老年抑郁癥；強迫癥，恐懼癥及抑郁癥的焦慮癥狀的治療；神經(jīng)貪食癥、驚恐癥、經(jīng)前期煩躁癥。?不良反應(yīng)：惡心，嘔吐，靜坐不能，頭暈頭昏，失眠乏力等，但程度均比較輕。食欲抑制。14抗抑郁藥專題知識講座7/28/2023

選擇性抑制5-HT再攝取，而對于其他再攝取部位和神經(jīng)遞質(zhì)受體親合力低，因此氟西汀與三環(huán)類相比副作用較少，具有更高的安全性。半衰期長，適合于維持治療和預(yù)防復(fù)發(fā)，不會因為漏服1~2次導(dǎo)致病情波動。對運動和認(rèn)知功能的損害很小，在治療老年患者的抑郁癥時這一點相比三環(huán)類是一大進步。對心血管系統(tǒng)影響小，有助防止過量服藥所引起的心臟毒性。氟西汀的優(yōu)點15抗抑郁藥專題知識講座7/28/2023鹽酸舍曲林（sertralinehydrochloride）輝瑞－左洛復(fù)?（Zoloft?）16抗抑郁藥專題知識講座7/28/2023

舍曲林是通過研究一系列順式和反式1-氨基-4-芳基-1,2,3,4-四氫化萘化合物的構(gòu)效關(guān)系而發(fā)現(xiàn)的。順式化合物，具有(1S,4S)的絕對構(gòu)型，選擇性地強效抑制5-HT再攝??；而其對映異構(gòu)體對5-HT、去甲腎上腺素和多巴胺再攝取的抑制缺乏選擇性，而且對5-HT再攝取的抑制作用較弱。

17抗抑郁藥專題知識講座7/28/2023?適應(yīng)癥：抑郁癥，包括伴隨焦慮有或無躁狂史的抑郁癥；強迫癥、創(chuàng)傷后壓力綜合癥、經(jīng)前期煩躁癥。?明顯改善卒中后抑郁癥狀，并對卒中后神經(jīng)功能康復(fù)和生活質(zhì)量提高有明顯作用。?對女性（孕婦除外）和老年抑郁癥患者比較適宜18抗抑郁藥專題知識講座7/28/2023舍曲林藥動學(xué)一日一次口服50-200mg共14天，平均血漿達峰時間為4.5-8.4h，平均血漿半衰期約為26h。

單劑量口服，在50-200mg范圍峰血濃（Cmax）和藥時曲線下面積(AUC)與給藥劑量成正比。血漿蛋白結(jié)合率達98％。19抗抑郁藥專題知識講座7/28/2023艾司西酞普蘭(escitalopram)Lundbeck公司-Cipralex，Lexapro治療重癥抑郁患者的一線藥物，適應(yīng)癥：抑郁癥、廣泛性焦慮癥、社會焦慮癥、驚恐癥。

20抗抑郁藥專題知識講座7/28/2023格氏試劑合成中間體5-氰基苯酞合成21抗抑郁藥專題知識講座7/28/2023

5-氰基苯酞為中間體，先和兩個格氏試劑反應(yīng)后水解生成混旋的二醇中間體，再用(+)-對甲基二苯甲酰-(D)-酒石酸[簡稱：(+)-DTTA]進行化學(xué)拆分，得到(+)-二醇，然后用甲磺酰氯脫水成環(huán)，得到目標(biāo)產(chǎn)物。22抗抑郁藥專題知識講座7/28/2023

據(jù)認(rèn)為，增強一種以上單胺神經(jīng)遞質(zhì)的傳導(dǎo)，同時注意平衡藥理作用以減少不良反應(yīng)，可能有助于提高抗抑郁療效和加快起效速度。文拉法辛、度洛西汀和米那普侖對于5-HT和NE再攝取具有雙重抑制作用。臨床證據(jù)提示，它們在有效性方面比SSRIs療效更好、起效更快，在安全性方面高于TCAs。c.5-羥色胺和去甲腎上腺素能再攝取抑制劑

(serotoninandnoradrenergicreuptakeinhibitors)(SNaRIs)23抗抑郁藥專題知識講座7/28/2023鹽酸文拉法辛（venlafaxinehydrochloride）

進口緩釋片商品名：怡諾思

24抗抑郁藥專題知識講座7/28/2023藥動藥效學(xué)5-HT和NE再攝取的雙重強抑制劑，臨床上對于重度抑郁癥、難治性抑郁癥和抑郁癥狀復(fù)發(fā)的療效優(yōu)于SSRIs。但與其他5-HT能藥物相比，文拉法辛過量致死的危險更大一些。本品半衰期為4h，其活性代謝產(chǎn)物O-去甲文拉法辛半衰期為10h。停藥時需要慢慢減量，以降低發(fā)生停藥反應(yīng)的可能性。肝腎功能不全患者需減量。25抗抑郁藥專題知識講座7/28/2023瑞波西汀(reboxetine)臨床用其甲磺酸鹽，劑型為片劑。適應(yīng)癥為抑郁癥。

26抗抑郁藥專題知識講座7/28/2023

是一個選擇性的NE再攝取抑制劑，除強效抑制NE再攝取外，對其他神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白和受體的親合力很小，因此，耐受性較好，不良反應(yīng)較少。瑞波西汀既不抑制也不誘導(dǎo)肝臟P450酶系，過量時安全性也較高。瑞波西汀的優(yōu)點27抗抑郁藥專題知識講座7/28/2023神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑的作用機理

研究表明，去甲腎上腺素（NE）、5-羥色胺（5-HT）和多巴胺（DA）等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，以及γ-氨基丁酸（GABA）、甘氨酸和L-谷氨酸等氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)，都可通過相應(yīng)的轉(zhuǎn)運蛋白（transporter）被再攝取而滅活。

神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑通過抑制去甲腎上腺素（NE）、5-羥色胺（5-HT）和多巴胺（DA）等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取，增加它們在細(xì)胞外突觸間隙的濃度，從而發(fā)揮抗抑郁作用。28抗抑郁藥專題知識講座7/28/2023a.去甲腎上腺素能和特異的5-羥色胺能抗抑郁藥b.單胺氧化酶抑制劑c.5-羥色胺能抗抑郁藥d.噻奈普汀和安非他酮2.其他抗抑郁藥29抗抑郁藥專題知識講座7/28/2023米氮平（mirtazapine）

非選擇性5-HT1和5-HT2拮抗劑米安色林的6-氮雜衍生物。a.去甲腎上腺素能和特異5-羥色胺能抗抑郁藥NoradrenergicandSpecificSerotonergicAntidepressant(NaSSA)30抗抑郁藥專題知識講座7/28/2023米氮平是外消旋混合物，其中左旋體是α2和5-HT2受體拮抗劑，右旋體是5-HT3受體拮抗劑。本品對5-HT1受體無顯著親和力。本品通過阻斷5-HT2和5-HT3受體以及激動5-HT1A受體，特異性地增強5-HT1A

介導(dǎo)的5-羥色胺能神經(jīng)傳導(dǎo)，有效防止失眠、焦慮、性功能障礙等現(xiàn)有抗抑郁藥常見的不良反應(yīng)。米氮平新穎的作用機理31抗抑郁藥專題知識講座7/28/2023起效快（一般4-7天即可起效）。

安全性高（不會引起性功能障礙和嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)。老年人也可很好耐受。幾乎無抗膽堿能作用，其治療劑量對心血管系統(tǒng)無影響。）使用方便（每日僅服一次，半衰期長達20-40小時）。藥物相互作用少，方便與其他藥物合用(對需要聯(lián)合用藥的抑郁癥患者是重要的可選擇藥物）。米氮平的優(yōu)點32抗抑郁藥專題知識講座7/28/2023

以環(huán)氧苯乙烷和N-甲基乙醇胺為起始原料，經(jīng)親核開環(huán)生成N-(2-羥乙基)-N-甲基-α-羥基-β-苯乙胺，再與氯化亞砜生成二氯化合物鹽酸鹽，然后與氨水環(huán)合生成重要中間體1-甲基-3-苯基哌嗪，再經(jīng)親核取代、水解、還原和環(huán)合等反應(yīng)合成米氮平。33抗抑郁藥專題知識講座7/28/2023單胺氧化酶（MAO）通過催化氧化脫氨基代謝反應(yīng)而滅活各種單胺類化合物。兩種亞型：MAO-A和MAO-B，在肝臟和大多數(shù)單胺能神經(jīng)元中都有存在；具有寬廣和重疊的底物譜，都代謝多巴胺和色胺，但MAO-A偏重于兒茶酚胺（去甲腎上腺素和腎上腺素）和5-羥色胺，MAO-B則偏重于酪胺、苯乙胺、苯乙醇胺和芐胺。單胺氧化酶抑制劑通過抑制單胺類遞質(zhì)NE和5-HT等的代謝失活而達到抗抑郁的目的。其他抗抑郁藥不應(yīng)與MAOI合用，也不應(yīng)在開始或停止使用MAOI的14天內(nèi)使用其他抗抑郁藥。b.單胺氧化酶抑制劑（Monoamineoxidaseinhibitors,MAOI）34抗抑郁藥專題知識講座7/28/2023

第一代MAOI苯乙肼(phenelzine)和反苯環(huán)丙胺(tranylcypromine)對MAO具有不可逆的抑制作用，對MAO-A和MAO-B缺乏選擇性，與擬交感藥物和富含酪胺的食物具有廣泛相互作用，可引起高血壓危象,即所謂的“奶酪反應(yīng)”

?！澳汤曳磻?yīng)”(cheesereaction)35抗抑郁藥專題知識講座7/28/2023嗎氯貝胺（moclobemide）Roche公司原研，國產(chǎn)-朗天等適應(yīng)癥為抑郁癥和社會焦慮癥。通過可逆和選擇性地抑制MAO-A，增加細(xì)胞外去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺的濃度，發(fā)揮藥效。

36抗抑郁藥專題知識講座7/28/2023嗎氯貝胺的優(yōu)點

由于保留了MAO-B降解單胺的功能，以及抑酶作用的可逆性，嗎氯貝胺在每日300-600mg的有效治療劑量范圍內(nèi)，在進食富含酪胺的食物后發(fā)生“奶酪反應(yīng)”的可能性不大。

37抗抑郁藥專題知識講座7/28/2023c.5-羥色胺能抗抑郁藥

（serotonergicantidepressants）

奈法唑酮、曲唑酮和米安色林共同的藥理作用特點是，對5-HT2A受體具有高親合力和對5-HT2受體的拮抗作用。38抗抑郁藥專題知識講座7/28/2023曲唑酮(trazodone)無M受體阻斷作用，也不影響NE重攝取，對心血管系統(tǒng)無顯著影響。較適用于老年或伴心血管疾病的患者。?對伴或不伴焦慮的抑郁癥均有效?具有鎮(zhèn)靜作用，適合于夜間給藥。特點：有利于睡眠。39抗抑郁藥專題知識講座7/28/2023施維雅-Tatinol達體朗

增加大腦中5-HT的攝取，這一點與其他抗抑郁藥形成鮮明對比。還能減少壓力誘導(dǎo)的神經(jīng)元樹突的萎縮。

噻奈普汀(tianeptine)d.噻奈普汀和安非他酮40抗抑郁藥專題知識講座7/28/2023安非他酮(bupropion)(gsk公司-WellbutrinXL)

作用機理：對DA、NE和5-HT再攝取的抑制作用都較弱，不抑制MAO，是N受體的非競爭性拮抗劑。最早作為抗抑郁藥上市，近年來其緩釋片又用于戒煙。41抗抑郁藥專題知識講座7/28/2023抑郁癥已經(jīng)成為全球范圍內(nèi)日益沉重的衛(wèi)生負(fù)擔(dān)?，F(xiàn)有抗抑郁癥藥對于約30-40％的患者無效，而且很多藥物存在療效滯后期（therapeuticlag），即用藥后至少三周才能顯著改善抑郁癥患者的臨床癥狀。因此，尋找有效性和安全性優(yōu)于現(xiàn)有藥物的新型抗抑郁藥的努力從未間斷。四、抗抑郁藥的研究方向與新型抗抑郁藥42抗抑郁藥專題知識講座7/28/2023a.作用于神經(jīng)肽系統(tǒng)的藥物

（agentsactingatneuropeptidesystems）促皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)拮抗劑神經(jīng)激肽拮抗劑加壓素受體拮抗劑神經(jīng)肽是一類具有短鏈多肽結(jié)構(gòu)的神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，多分布于大腦中介導(dǎo)情感行為和壓力反應(yīng)的區(qū)域。有關(guān)的神經(jīng)肽包括：促皮質(zhì)激素釋放因子(corticotrophinreleasingfactor,CRF)、P物質(zhì)(substanceP)、加壓素(vasopressin)、神經(jīng)肽Y(neuropeptideY)和galanin等。43抗抑郁藥專題知識講座7/28/2023作用于神經(jīng)肽系統(tǒng)的藥物的研究方向首先進一步闡明各類神經(jīng)肽的功能，確定有前途的靶點；然后尋找溶解性好、有口服活性、能通過血腦屏障且不易快速失敏的選擇性小分子拮抗劑。44抗抑郁藥專題知識講座7/28/2023促皮質(zhì)激素釋放因子（CRF）CRF具有41肽結(jié)構(gòu)，是調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的主要激素。證據(jù)表明，情感障礙患者中存在著CRF過度分泌的現(xiàn)象；接受抗抑郁治療后，HPA軸和CRF的過高活性恢復(fù)正常；提示CRF活性過高與抑郁相關(guān)。45抗抑郁藥專題知識講座7/28/2023CRF受體存在兩種G-蛋白偶聯(lián)的亞型：CRF1

和CRF2（又分為CRF2A

、CRF2B和CRF2C

三種）。在抑郁癥和焦慮癥中可見HPA活性過高。CRF1

受體在介導(dǎo)HPA軸的壓力反應(yīng)和垂體外應(yīng)激行為方面起著重要作用。研究表明，CRF1

受體拮抗劑可阻斷CRF介導(dǎo)的病理性的壓力反應(yīng)，而不會導(dǎo)致全面抑制HPA軸活性所產(chǎn)生的副作用(如代謝異常)。46抗抑郁藥專題知識講座7/28/2023促皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)拮抗劑R278995/CRA0450是口服有效的CRF1和sigma受體拮抗劑，具有強效的抗抑郁樣和抗焦慮樣活性。它對CRF1受體和sigma受體具有高親合力，而對于CRF2受體無親合力。47抗抑郁藥專題知識講座7/28/2023SSR125543A在小鼠慢性輕度壓力（CMS）模型中，可以像氟西汀一樣逆轉(zhuǎn)壓力誘發(fā)的海馬齒狀回的結(jié)構(gòu)重塑和神經(jīng)生成。本品在一系列嚙齒類壓力相關(guān)性障礙模型中顯示良好活性，提示可能對治療抑郁癥和某些形式的焦慮癥有效。促皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)拮抗劑48抗抑郁藥專題知識講座7/28/2023在小鼠CMS模型中，長期給予antalarmin或氟西汀都能改善CMS誘發(fā)的抑郁樣癥狀。CP-154526只比antalarmin少一個甲基，在一系列臨床前抑郁、焦慮和物質(zhì)濫用模型中具有活性，而對運動功能影響小。Antalarmin,R=CH3CP-154526,R=H促皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)拮抗劑49抗抑郁藥專題知識講座7/28/2023CRF1受體拮抗劑共同的拓?fù)鋵W(xué)特征一個頂端帶有叔胺邊鏈的中心核一個位于下部的芳環(huán)（取代的苯環(huán)或吡啶環(huán)）50抗抑郁藥專題知識講座7/28/2023神經(jīng)激肽（neurokinin，NK）

神經(jīng)激肽包括P物質(zhì)、神經(jīng)激肽A和神經(jīng)激肽B，具有廣泛的生理活性，與疼痛、壓力反應(yīng)（stressresponse）、胃腸道和呼吸功能、嘔吐和炎癥等有關(guān)。它們分別與NK-1、NK-2和NK-3受體結(jié)合。51抗抑郁藥專題知識講座7/28/2023選擇性NK-1受體拮抗劑P物質(zhì)是一種廣泛分布于大腦小感覺神經(jīng)纖維和多種神經(jīng)通路中的11肽。藥理和轉(zhuǎn)基因研究提示，P物質(zhì)-NK-1受體系統(tǒng)在焦慮和抑郁中起重要作用。90年代以來開發(fā)了非肽類的選擇性P物質(zhì)拮抗劑（NK-1受體拮抗劑）神經(jīng)激肽(NK)拮抗劑52抗抑郁藥專題知識講座7/28/2023選擇性NK-2受體拮抗劑沙瑞度坦(saredutant)在一系列臨床前模型中顯示抗抑郁樣活性。沙瑞度坦是S構(gòu)型的單一光活體，其對映異構(gòu)體SR48965對NK-2受體無親和力。神經(jīng)激肽(NK)拮抗劑53抗抑郁藥專題知識講座7/28/2023加壓素加壓素為9肽，其受體（V1a和V1b受體）主要分布于邊緣系統(tǒng)和下丘腦。研究表明，加壓素能系統(tǒng)在壓力反應(yīng)的調(diào)節(jié)中可能起著與CRF同等重要的作用，抑郁癥和焦慮癥患者HPA軸功能亢進可能與受到加壓素介導(dǎo)的控制增加有關(guān)。V1b受體是加壓素能系統(tǒng)中第一個被確定具有治療精神障礙潛力的靶標(biāo)。54抗抑郁藥專題知識講座7/28/2023

SSR149415是選擇性的V1b

受體拮抗劑，在嚙齒動物模型中顯示顯著的抗抑郁樣和抗焦慮樣活性。它即使在高劑量未見中樞抑制作用，也不影響認(rèn)知過程，