工業(yè)藥劑學(xué)-第二章-藥物制劑設(shè)計基礎(chǔ)課件

第二章藥物制劑設(shè)計基礎(chǔ)第二章藥物制劑設(shè)計基礎(chǔ)概述概述概述

藥物制劑設(shè)計是新藥研究和開發(fā)的起點，是決定藥品質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)。

藥物制劑的設(shè)計目的是根據(jù)臨床用藥的需要及藥物的理化性質(zhì)，確定合適的給藥途徑和藥物劑型。

概述藥物制劑設(shè)計是新藥研究和開發(fā)的起點，是決

（1）處方前工作

包括理化性質(zhì)、藥理學(xué)、藥動學(xué)有一個較全面的認(rèn)識

如果某些參數(shù)尚未具備而又是劑型設(shè)計所必須的，應(yīng)先進(jìn)行試驗，獲得足夠數(shù)據(jù)以后，再進(jìn)行處方設(shè)計（收集資料）（預(yù)實驗）（1）處方前工作

包括理化性質(zhì)、

（2）選擇給藥途徑和劑型

根據(jù)藥物的理化性質(zhì)和治療需要，結(jié)合各項臨床前研究工作，確定給藥的最佳途徑

綜合各方面因素，選擇合適劑型（2）選擇給藥途徑和劑型

根據(jù)藥物的理化

（3）處方設(shè)計與優(yōu)化

根據(jù)所確定的劑型的特點，選擇合適于劑型的輔料或添加劑，通過各種測定方法考察制劑的各項指標(biāo)

采用實驗設(shè)計優(yōu)化法對處方和制備工藝進(jìn)行優(yōu)選（3）處方設(shè)計與優(yōu)化

根據(jù)所確定的劑型的

創(chuàng)新藥物研發(fā)中的制劑設(shè)計

QbD

（質(zhì)量源于設(shè)計）在新藥物研發(fā)中，制劑的設(shè)計和優(yōu)化是一項重要的研究內(nèi)容創(chuàng)新藥物研發(fā)中的制劑設(shè)計QbD

（質(zhì)量源于設(shè)開始制劑設(shè)計高通量篩選化合物庫的成藥性評價確定候選化合物候選化合物處方前研究臨床研究優(yōu)化先導(dǎo)化合物臨床前研究先導(dǎo)化合物成藥性優(yōu)化處方和制劑工藝開始制劑設(shè)計高通量篩選化合物庫的確定候選化合物候選化合物臨床在藥物候選化合物的篩選和優(yōu)化過程，就應(yīng)該及時引入制劑設(shè)計的理念。進(jìn)入制劑開發(fā)階段后，根據(jù)臨床用藥的需求設(shè)計適宜的給藥途徑和劑型，更是藥品成功的關(guān)鍵之一。在藥物候選化合物的篩選和優(yōu)化過程，進(jìn)入制劑開發(fā)階段后，根據(jù)臨確定給藥途徑和劑型后，進(jìn)一步設(shè)計和篩選合理的處方和工藝，是經(jīng)典藥劑學(xué)研究的主要內(nèi)容。對于已上市的藥物，基于更安全和有效的目標(biāo)而開展的新制劑研究，是制劑設(shè)計研究的一項重要內(nèi)容。確定給藥途徑和劑型后，進(jìn)一步設(shè)計和對于已上市的藥物，基于更安第一節(jié)藥物制劑的處方前研究第一節(jié)藥物制劑

1.1概述1.2藥物的基本性質(zhì)

1.3藥物的生物藥劑學(xué)及藥動學(xué)特性

1.4藥物的藥理和毒理特性1.1概述1.1概述

在藥物制劑的研究階段，首先需要對候選化合物的化學(xué)、物理以及生物學(xué)性質(zhì)等進(jìn)行一系列的研究。處方前研究（preformulation）處方前研究的主要目的是為后期研制穩(wěn)定且有適宜生物學(xué)特性的劑型提供依據(jù)。1.1概述在藥物制劑的研究階段，首先需要對處方前研究（1.1概述

文獻(xiàn)資料的檢索，調(diào)研清楚該藥物的國內(nèi)外研究情況，盡量全面收集所需要的有關(guān)科學(xué)數(shù)據(jù)。處方前研究（preformulation）內(nèi)容：該藥物的物理化學(xué)性質(zhì)、理化常數(shù)、光譜資料等，為建立質(zhì)量控制方法奠定基礎(chǔ)。該藥物的穩(wěn)定性與輔料的相容性情況，為制劑的劑型、制備工藝條件、處方組成等提供科學(xué)依據(jù)。1.1概述文獻(xiàn)資料的檢索，調(diào)研清楚該藥物的國內(nèi)處方前研（1）光盤檢索：中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤數(shù)據(jù)庫、中國科技期刊光盤數(shù)據(jù)庫、CA、IPA、Medline、Drug&Pharmacology等。（2）網(wǎng)絡(luò)檢索：中國生物科技期刊庫、萬方數(shù)據(jù)庫、Medline、Rxlist、griffin、pharmacy、USpatent、FDA等。（1）光盤檢索：中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤數(shù)據(jù)庫、（2）網(wǎng)絡(luò)檢索：（3）期刊檢索：中國藥學(xué)文摘、國內(nèi)藥學(xué)期刊雜志、JPharmSci、PharmRes、DDIP、JContrRel、IntJPharm、IPA、CA等。（4）書刊檢索：Handbookofpharmaceuticalexcipients；Developingsoildoraldosageforms（5）工具書檢索：USP、BP、CP、PDR、Mardindale、PharmProject等。（6）專利檢索：國際、國內(nèi)（3）期刊檢索：中國藥學(xué)文摘、國內(nèi)藥學(xué)期刊（4）書刊檢索：H1.2藥物的基本性質(zhì)

（1）溶解度、pKa和油水分配系數(shù)處方前工作首先應(yīng)測定溶解度和pKa，其意義是：溶解度在一定程度上決定藥物能否成功制成注射液或溶液劑。藥物的pKa值可解決溶解度問題或選用合適的鹽，以提高制劑穩(wěn)定性。1.2藥物的基本性質(zhì)（1）溶解度、pKa和油水分配系數(shù)1.2藥物的基本性質(zhì)

（1）溶解度、pKa和油水分配系數(shù)處方前工作首先應(yīng)測定溶解度和pKa，其意義是：對弱酸或弱堿性藥物，介質(zhì)pH影響其分子或離子比例。藥物分子吸收一般以分子型為主。pKa通常用酸堿滴定法1.2藥物的基本性質(zhì)（1）溶解度、pKa和油水分配系數(shù)H-H公式可解決的問題

（1）根據(jù)不同pH值所對應(yīng)的藥物溶解度測定pKa值（2）如果已知[HA]和[B]和pKa，則可預(yù)測任何pH條件的藥物的溶解度（非解離型和解離型溶解度之和）（3）有助于選擇藥物的合適鹽（4）預(yù)測鹽的溶解度和pH的關(guān)系H-H公式可解決的問題（1）根據(jù)不同pH值所對應(yīng)的藥物溶溶解度通常是在固定溫度下及固定的溶劑中測定平衡溶解度和pH-溶解度曲線在藥劑工作中常用的溶劑是水、0.9%NaCl、0.1moL/LHCl、pH7.4的磷酸鹽緩沖液?？赡芗尤氲谋砻婊钚詣┦鞘榛蛩徕c，可能加入的溶劑是乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。溶解度通常是在固定溫度下及固定的溶劑中測定在藥劑工作中常用的增加藥物溶解度的方法12534調(diào)節(jié)pH（成鹽）潛溶（混合溶劑）

助溶（形成可溶性絡(luò)合、復(fù)合物）

增溶（表面活性劑、膠束）固體分散物和包合物等增加藥物12534調(diào)節(jié)pH（成鹽）潛溶（混合溶劑）藥物的體內(nèi)過程是藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運過程，藥物分子穿透生物膜的能力與其親酯親水性密切相關(guān)油水分配系數(shù)（partitioncoefficient，P），常用lgP作為參數(shù)，lgP值越高，說明藥物親脂性越強P=油相中藥物濃度/水相中藥物濃度用搖瓶法測定藥物的分配系數(shù)，常采用水和正辛醇體系藥物的體內(nèi)過程是藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運過程，藥物油水分配系數(shù)（p（2）多晶型和吸濕性1.2藥物的基本性質(zhì)

大部分小分子藥物為弱酸性或弱堿性為提高溶解度，常制備成不同的鹽型，常見的有鈉鹽、鉀鹽、羧酸鹽、鹽酸鹽及硫酸鹽等鹽基不同理化和生物學(xué)的變化（極有可能）（2）多晶型和吸濕性1.2藥物的基本性質(zhì)大部分小分子藥多晶型（polymorphism）：同一化合物在固態(tài)時，晶格內(nèi)分子排列形式不同晶癖（或晶型）：外觀形態(tài)晶型基本分類：穩(wěn)定型、亞穩(wěn)定型和無定型能態(tài)：從低→高；穩(wěn)定性：從高→低溶解度：從低→高；吸收性：從低→高多晶型（polymorphism）：同一化合物在固態(tài)時，晶癖多晶型測定方法溶出速度法：亞穩(wěn)態(tài)＞穩(wěn)態(tài)；差示熱分析法（DTA）和差示掃描量熱法（DSC）；根據(jù)吸（放）熱峰大小、位置的差異分析；熱重法（TG）：以加熱過程中的重量變化情況分析；X-衍射法：衍射譜差異（晶格能差異造成）；IR光譜法：晶格能差異造成；熱臺顯微觀察法：外觀、折射的變化。123456多晶型測定方法溶出速度法：亞穩(wěn)態(tài)＞穩(wěn)態(tài)；差示熱分析法（DTA吸濕性（hygroscopicity）：指藥物能從周圍環(huán)境空氣中吸收水分的特性吸濕程度一般取決于藥物的性質(zhì)與周圍空氣中的相對濕度臨界相對濕度（CRH）吸濕量開始急劇增加的相對濕度臨界相對濕度（CRH）是水溶性藥物固有的特征參數(shù)吸濕性（hygroscopicity）：吸濕程度一般取決于臨物料的CRH越小越容易吸濕，CRH小于50%的物料，必須采取除濕措施水溶性混合物的CRH約等于各成分CRH的乘積，而與各成分的量無關(guān)：CRHAB=CRHA*CRHB難溶性混合物的CRH與其組分CRH和百分率有關(guān)（較復(fù)雜）物料的CRH越小越容易吸濕，CRH小于50%的水溶性混合物的藥物的粉體學(xué)性質(zhì)主要包括：粒子形狀、大小、粒度分布、粉體密度、附著性、流動性、潤濕性等粉體是無數(shù)個固體粒子的集合體，粒徑范圍10-1到105μm粉體學(xué)性質(zhì)粉體可被視為第四種物態(tài)具有與液體相類似的流動性具有與氣體相類似的壓縮性具有固體的抗變形能力（1）（2）（3）藥物的粉體學(xué)性質(zhì)主要包括：粒子形狀、大小、粉體是無數(shù)個固體粒粒子形狀、大小及粒度分布粒子形狀、大小及粒度分布工業(yè)藥劑學(xué)-第二章-藥物制劑設(shè)計基礎(chǔ)課件流動性評價指標(biāo)——休止角休止角越小，摩擦力越小，流動性越好當(dāng)休止角小于40°，可以滿足生產(chǎn)上對流動性的需求流動性評價指標(biāo)——休止角休止角越小，摩擦力越小，流動性越好當(dāng)接觸角是液-氣和液-固面之間的角度液滴的分散趨勢在一個平面，當(dāng)固體表面增加時接觸角減小。因此，接觸角可以從反面測量出潤濕能力接觸角是液-氣和液-固面之間的角度液滴的分散趨勢在一個平面，制劑中的藥物必須在設(shè)定的有效期內(nèi)保持穩(wěn)定藥物制劑穩(wěn)定性主要包括化學(xué)、物理和生物學(xué)三個方面影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素包括：pH值、溫度、光、氧氣、水分以及輔料等藥用化合物的穩(wěn)定性制劑中的藥物必須在設(shè)定的有效期內(nèi)保持穩(wěn)定藥物制劑穩(wěn)定性主要包藥物與輔料的相互的配伍研究有助于處方設(shè)計時選擇合適的輔料，使藥物具有恒定的釋放速率和生物利用度，提高藥物的穩(wěn)定性輔料對藥物的配伍變化應(yīng)考慮：物理、化學(xué)和療效、毒性等方面輔料的配伍研究藥物與輔料的相互的配伍研究有助于處方設(shè)計輔料對藥物的配伍變化固體制劑的配伍研究固體制劑常采用：混合放置于惡劣環(huán)境中（高濕、高溫、強光等）一段時間后，定期取樣，測定藥物含量和雜質(zhì)，并觀察外觀，色澤等變化，以判斷賦形劑是否影響藥物穩(wěn)定性。固體制劑的配伍研究固體制劑常采用：混合放置于惡劣環(huán)境中液體制劑的配伍研究對注射劑的配伍，一般是將藥物置于含有重金屬（同時含有或不含有螯合劑）或抗氧劑（在含氧或含氮的環(huán)境中）的溶液中進(jìn)行研究，目的是了解藥物和輔料對氧化和接觸重金屬時的穩(wěn)定性，對注射劑處方的初步設(shè)計提供依據(jù)。對口服液體制劑，常研究藥物與乙醇、甘油、糖漿、防腐劑和緩沖液的配伍液體制劑的配伍研究對注射劑的配伍，一般是將藥物置于含有重金屬第二節(jié)藥物制劑設(shè)計的生物藥劑學(xué)基礎(chǔ)第二節(jié)藥物制劑設(shè)計

2.1概述

2.2藥物的胃腸吸收及其影響因素

2.3藥物的分布、代謝和排泄2.1概述2.1概述

生物藥劑學(xué)是研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過程，闡明藥物的劑型因素和人體生物因素與藥效的關(guān)系的一門科學(xué)。研究目的主要是正確評價藥劑質(zhì)量，設(shè)計合理的劑型及制劑工藝以及為臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)，保證用藥的有效性與安全性。

2.1概述生物藥劑學(xué)是研究藥物及其劑型在體內(nèi)的2.1概述

生物制劑學(xué)主要是研究藥理上已證明有效的藥物。當(dāng)制成某種劑型，以某種途徑給藥后是否很好的吸收，從而及時分布到體內(nèi)所需作用的組織及器官（或稱靶器官，靶組織），在這個作用部位上只要有一定的濃度以及在一定時間內(nèi)維持該濃度，就能有效地發(fā)揮藥理作用。

2.1概述生物制劑學(xué)主要是研究藥理上已證明有效2.1概述

藥效=f（劑型因素、生物因素）療效副作用毒性反應(yīng)藥物的理化性質(zhì)賦形劑=輔料+附加劑藥物配伍與相互作用劑型及用法工藝流程等種族差異性別差異年齡差異生理差異病理差異等2.1概述藥效=f（劑型因素、生物因素）療效藥物的2.1概述

吸收人體消除

吸收→分布→代謝→排泄消除=代謝+排泄配置=分布+代謝+排泄劑量=吸收部位量+體內(nèi)量+消除量藥物在體內(nèi)變化率=吸收速率-消除速率藥物從用藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過程藥物在血液與組織間的可逆轉(zhuǎn)運過程藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)變化的過程藥物及其代謝物排出體外的過程2.1概述吸收人體消除吸收→分布→2.1概述

體內(nèi)三個階段：藥劑學(xué)藥代動力學(xué)藥效學(xué)劑型因素生物因素2.1概述體內(nèi)三個階段：藥劑學(xué)藥代動力學(xué)2.1概述

實驗設(shè)計:1采樣：血樣、尿樣、唾液2測定方法：靈敏度和精密度要高3實驗對象：人、鼠、兔、狗、貓等4目的：為臨床合理用藥提供參考2.1概述實驗設(shè)計:1采樣：血樣、尿樣、唾液

生物制劑學(xué)研究的是給藥后藥物的吸收、分布、代謝和排泄的全過程以及各種劑型因素和生物因素對這一過程和藥效的影響。

吸收藥物從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程，是藥物發(fā)揮治療作用的先決條件。2.1概述

生物制劑學(xué)研究的是給藥后藥物的吸收、分布、代謝和排泄2.1概述

一、生物膜的結(jié)構(gòu)

由脂質(zhì)、蛋白質(zhì)及少量的糖、核酸、金屬離子組成。膜中脂質(zhì)主要是磷脂，呈雙分子層；頭部為磷酸甘油基團呈親水性，向膜外；尾部為脂肪酸鏈呈疏水性，向膜內(nèi)部；蛋白質(zhì)嵌于脂質(zhì)雙分子層中，親水性（極性）基團向外，疏水性（非極性）基團向內(nèi)，在生物膜上還有一些孔道。藥物可以通過脂質(zhì)、蛋白質(zhì)或孔道進(jìn)行轉(zhuǎn)運。2.1概述一、生物膜的結(jié)構(gòu)由脂質(zhì)、蛋白質(zhì)及2.1概述

一、生物膜的結(jié)構(gòu)2.1概述一、生物膜的結(jié)構(gòu)2.1概述

一、生物膜的結(jié)構(gòu)2.1概述一、生物膜的結(jié)構(gòu)2.1概述

2.1概述2.1概述

二、藥物通過生物膜的轉(zhuǎn)運機理1.被動擴散（自由擴散）特征：順濃度梯度運輸；不需要載體；不需要消耗能量2.1概述二、藥物通過生物膜的轉(zhuǎn)運機理1.被動擴散2.1概述

二、藥物通過生物膜的轉(zhuǎn)運機理特征：順濃度梯度運輸；需要載體；不需要消耗能量2.促進(jìn)擴散（協(xié)助擴散）2.1概述二、藥物通過生物膜的轉(zhuǎn)運機理特征：順濃度2.1概述

二、藥物通過生物膜的轉(zhuǎn)運機理3.主動轉(zhuǎn)運特征：逆濃度梯度運輸；需要載體；需要消耗能量2.1概述二、藥物通過生物膜的轉(zhuǎn)運機理3.主動轉(zhuǎn)運2.1概述

順濃度梯度順濃度梯度逆濃度梯度不需要需要需要不消耗不消耗需要消耗氧氣、水、二氧化碳等通過細(xì)胞膜葡萄糖通過紅細(xì)胞葡萄糖、氨基酸通過小腸上皮細(xì)胞膜；離子通過細(xì)胞膜等2.1概述順濃度梯度順濃度梯度逆濃度梯度不需要需要需要2.1概述

二、藥物通過生物膜的轉(zhuǎn)運機理4.胞飲作用（胞吞、胞吐）2.1概述二、藥物通過生物膜的轉(zhuǎn)運機理4.胞飲作用2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素

一、藥物在胃腸道的吸收給藥部位與吸收藥物從給藥部位向循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運的過程。2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素一、藥物在胃腸道

一、藥物在胃腸道的吸收吸收與藥時曲線2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素

一、藥物在胃腸道的吸收吸收與藥時曲線2.2藥物的胃腸道

一、藥物在胃腸道的吸收2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素

一、藥物在胃腸道的吸收2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素

一、藥物在胃腸道的吸收

由于藥物在消化道內(nèi)是透過上皮細(xì)胞而吸入循環(huán)系統(tǒng)，故上皮細(xì)胞膜的性質(zhì)決定藥物吸收的難易。

被動擴散：脂溶性藥物由被動擴散透過生物膜。服藥以后，胃腸液中濃度高，細(xì)胞漿液內(nèi)濃度低，藥物能被動擴散通過，又以同樣機理轉(zhuǎn)運到血液而吸收。藥物被動擴散的吸收速度與濃度成正比，

主動轉(zhuǎn)運：一些機體所必須的物質(zhì)，如單糖、氨基酸等，是借助于載體的幫助，需要消耗能量，從濃度低處往濃度高處逆向轉(zhuǎn)運。載體量是有限的，在吸收部位，藥物達(dá)到某一臨界濃度時，轉(zhuǎn)運系統(tǒng)變成飽和，濃度再大也不能加快藥物的吸收速度；對主動吸收的藥物可能存在最適劑量，超過此劑量不會有更高的治療效應(yīng)。2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素一、藥物在胃腸道2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素

一、藥物在胃腸道的吸收

促進(jìn)擴散：有相當(dāng)多的物質(zhì)，如一些非脂溶性物質(zhì)或親水性物質(zhì)借助于細(xì)胞膜上載體的幫助，從高濃度向低濃度區(qū)擴散，也不需要消耗能量。擴散速度取決于膜兩側(cè)濃度差。與被動擴散的區(qū)別在于它借助于膜上載體的結(jié)合或釋放而擴散的。

膜孔轉(zhuǎn)運：能通過上皮細(xì)胞的細(xì)孔（平均為4A），那樣大小的物質(zhì)可穿過充滿水的細(xì)孔而被吸收，膜孔轉(zhuǎn)運的吸收速度受藥物分子或離子的大小、濃度以及水的吸收速度影響。

多數(shù)藥物的吸收屬于“被動擴散”，故胃腸道上皮細(xì)胞對這些藥物起著脂溶性屏障的作用，其中脂溶性藥物通過被動擴散而吸收，非脂溶性藥物的擴散通過屏障則相當(dāng)困難。

2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素一、藥物在胃腸道2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素

一、藥物在胃腸道的吸收口服給藥崩解分散溶解血液循環(huán)吸收游離型蛋白結(jié)合型原型或代謝物組織結(jié)合作用部位分布代謝排泄分布2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素一、藥物在胃腸道2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素

一、藥物在胃腸道的吸收2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素一、藥物在胃腸道

一、藥物在胃腸道的吸收2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素

一、藥物在胃腸道的吸收2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素

藥物在胃腸道吸收的影響因素生理因素:

主要包括種族、體重、性別、年齡、遺傳及生理病理條件等。通過對制劑的生物藥學(xué)研究，所提供的資料可以改進(jìn)藥物制劑的處方、生產(chǎn)工藝、給藥方式等。

劑型因素:

包括與劑型有關(guān)的藥物各種理化因素，如所加的輔料、附加劑等的性質(zhì)及用量、制劑的工藝過程、操作條件及貯存條件等；藥物的物理性質(zhì)如粒徑、晶型、溶解速度等，藥物的某些化學(xué)性質(zhì)如化學(xué)穩(wěn)定性，藥物的配伍及相互作用等。2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素藥物在胃腸道吸收的影2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素

二、影響藥物胃腸道吸收的生理因素胃：pH值1.8，粘膜面積比小腸、大腸小，有許多皺裂，缺乏絨毛，故吸收面積有限，主要起貯存、混合、向小腸排空。一些弱酸性藥物在胃中吸收，多為被動吸收。1.胃腸液的pH與性質(zhì)2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素二、影響藥物胃腸2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素

二、影響藥物胃腸道吸收的生理因素

當(dāng)胃液分泌入胃腸腔受到稀釋與食物的影響后，其pH即改變?yōu)?-3。一般空腹時可降低pH1.2-1.8，食后，正常人的胃內(nèi)容物可上升到pH3-5。某些藥物及食物可能對胃液的分泌或中和胃液影響特別大，如抗膽堿藥阿托品和普魯本辛，脂肪及脂肪酸等均能抑制胃液分泌，制酸藥則使pH升高。1.胃腸液的pH與性質(zhì)2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素二、影響藥物胃腸2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素

二、影響藥物胃腸道吸收的生理因素小腸：pH值約為6，分十二指腸(pH4-5)、空腸和回腸(pH6-7)；有許多環(huán)狀皺裂，其上布滿了絨毛，絨毛上有微絨毛，表面積巨大，為消化和吸收的主要部位，各種吸收均有。1.胃腸液的pH與性質(zhì)2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素二、影響藥物胃腸2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素

二、影響藥物胃腸道吸收的生理因素大腸：pH值為8，分盲腸、結(jié)腸和直腸，無環(huán)狀皺裂和絨毛，故吸收面積有限，主要吸收水分和電解質(zhì)，以及貯存和排出糞便。1.胃腸液的pH與性質(zhì)2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素二、影響藥物胃腸2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素

二、影響藥物胃腸道吸收的生理因素直腸；是大腸的末端，長約20cm，直腸粘膜表面無絨毛，皺褶少，故直腸不是藥物吸收的合適部位，但近肛門端血管豐富，故也是某些劑型如栓劑、灌腸劑的特殊用藥部位，吸收效果良好。栓劑藥物吸收與其塞入直腸的深度有關(guān)，應(yīng)距肛門口約2cm處為妥。1.胃腸液的pH與性質(zhì)2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素二、影響藥物胃腸2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素

普通藥的吸收方式pH值影響：大部分藥物屬于弱酸性或弱堿性。能使藥物保持分子狀態(tài)的pH值，有利于藥物的吸收。粘膜表面積大小:小腸粘膜面積最大，達(dá)70M2，最易吸收藥物。

體內(nèi)活性物質(zhì)影響：膽酸鹽：增加溶解度；酶：酶促作用；粘蛋白：結(jié)合阻止吸收。消化酶：首過效應(yīng)。2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素普通藥的吸收方式pH2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素

避免首過效應(yīng)（胃酸破壞）速釋型口腔溶解片口腔吸收藥物的模型2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素避免首過效應(yīng)速釋型口2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素

速釋型肺部給藥系統(tǒng)2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素速釋型肺部給藥系統(tǒng)

二、影響藥物胃腸道吸收的生理因素2.胃排空與胃腸道蠕動

在胃中幾乎不吸收而在腸內(nèi)吸收的藥物，其療效決定于藥物離開胃進(jìn)入十二指腸的速率，需要立即止痛的藥物如可待因，延遲胃的排空將延遲鎮(zhèn)痛作用的開始；對有些受胃酸和胃酶活性影響不穩(wěn)定的藥物，胃的排空緩慢也影響藥物的有效性，如氨芐青霉素的降解程度決定于它在胃內(nèi)停留時間，在胃酸條件下能解離為離子的胺類藥物及包腸衣制劑等胃排空速率對療效的開始是十分重要的。2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素

二、影響藥物胃腸道吸收的生理因素2.胃排空與胃腸道蠕動2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素

二、影響藥物胃腸道吸收的生理因素2.胃排空與胃腸道蠕動胃內(nèi)液體量：增加，胃排空速度加快胃排空速度：空腹>飽腹胃內(nèi)容物的成分：脂類消化慢，主動轉(zhuǎn)運的藥物飯后服用為宜。胃內(nèi)黏度低，滲透壓低時，一般胃排空速率較大；稀的軟體食物比稠的或固體食物的胃排空快；服用某些抗膽堿藥物、抗組織胺藥物、麻醉藥物時，胃排空速率都可下降。

2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素二、影響藥物胃腸2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素

二、影響藥物胃腸道吸收的生理因素2.胃排空與胃腸道蠕動

由于大多數(shù)藥物在小腸中吸收好，胃排空加快，藥物到達(dá)小腸部位時間縮短，吸收快，生物利用度提高，出現(xiàn)藥效時間也快。少數(shù)主動吸收藥物如核黃素等在十二指腸由載體轉(zhuǎn)運吸收，胃排空速率快，大量的核黃素同時到達(dá)吸收部位，吸收達(dá)到飽和，因而只有一小部分藥物被吸收；若飯后服用，胃排空速率小，使吸收量增加。

2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素二、影響藥物胃腸2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素

二、影響藥物胃腸道吸收的生理因素2.胃排空與胃腸道蠕動

蠕動（推動）：藥物在腸中滯流時間長，藥物破壞多；同時，與吸收部位接觸時間長，吸收效果好。收縮（混合）：促進(jìn)藥物的混合與分解，增加藥物吸收，飯前服用吸收破壞少。小腸末端結(jié)腸，吸收水、電解質(zhì)和貯存糞便。是緩釋制劑主要吸收部位。2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素二、影響藥物胃腸2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素

二、影響藥物胃腸道吸收的生理因素3.循環(huán)系統(tǒng)的影響血液循環(huán)途徑：體循環(huán)：在胃、小腸、大腸吸收的藥物，存在肝臟的“首過效應(yīng)”。淋巴循環(huán)：無肝臟的首過效應(yīng)，多為脂類。血流量：血流量大時，吸收的限速過程不是血流速度，而是藥物的擴散。但當(dāng)血流慢時，則血流速度變?yōu)橹饕蛩亍?.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素二、影響藥物胃腸2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素

二、影響藥物胃腸道吸收的生理因素避免首過效應(yīng)（胃酸破壞）避免首過效應(yīng)（肝臟酶解破壞）速釋型口腔溶解片口腔吸收藥物的模型2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素二、影響藥物胃腸2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素

二、影響藥物胃腸道吸收的生理因素4.食物的影響

食物通常能夠減慢藥物的胃排空速率，故主要在小腸吸收的藥物多半會推遲吸收。食物在消化時消耗水分，可延遲固體制劑的崩解與藥物的溶出，妨礙藥物向胃腸道壁的擴散而減慢吸收。

當(dāng)食物中含有較多脂肪時，由于能夠促進(jìn)膽汁分泌，增加血液循環(huán)，特別是能增加淋巴液的流速，有時對溶解度特別小的藥物如灰黃霉素能增加其吸收量。

2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素二、影響藥物胃腸2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素

三、影響藥物在胃腸道吸收的劑型因素1.藥物的解離度、脂溶性等理化性質(zhì)對吸收的影響

未解離型的有機弱酸和有機弱堿由于脂溶性較大，比脂溶性小的解離型藥物易吸收。由于非解離型和解離型的比例與環(huán)境的pH

直接相關(guān)，同時，脂溶性又與藥物的油/水分配系數(shù)有關(guān)。這種以油水分配系數(shù)和解離狀況決定藥物吸收的假說，被稱為pH分配假說。其關(guān)系可用Henderson-Hasselbalch緩沖方程式表示。2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素三、影響藥物在胃

三、影響藥物胃腸道吸收的劑型因素1.藥物的解離度、脂溶性等理化性質(zhì)對吸收的影響

弱酸性藥物：pKa-pH=lgCu/Ci

弱堿性藥物：pKa-pH=lgCi/Cu非解離型藥物濃度解離型藥物濃度

酸性或堿性藥物的脂溶性大小取決于藥物的Pka及藥物所處的胃腸道介質(zhì)的pH弱酸性藥物：當(dāng)pH<Pka時，分子型比離子型多，易于吸收弱堿性藥物：當(dāng)pH>Pka時，分子型比離子型多，易于吸收中性藥物和極弱的堿性藥物的吸收受PH影響較少2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素

三、影響藥物胃腸道吸收的劑型因素1.藥物的解離度、脂溶性

三、影響藥物胃腸道吸收的劑型因素1.藥物的解離度、脂溶性等理化性質(zhì)對吸收的影響Ko/w增大，藥物脂溶性增大，水溶性減小Ko/w減少，藥物脂溶性減少，水溶性增大2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素

三、影響藥物胃腸道吸收的劑型因素1.藥物的解離度、脂溶性

三、影響藥物胃腸道吸收的劑型因素1.藥物的解離度、脂溶性等理化性質(zhì)對吸收的影響

弱酸性藥物在胃中主要以未解離型形式存在，吸收較好，而弱堿性藥物在pH較高的小腸中更有利于吸收。

除了強堿性藥物外，藥物在胃中的吸收與pH分配假說相當(dāng)一致。但在藥物的主要吸收部位小腸中，藥物的吸收不一定與pH分配假說相吻合。一般情況下，小腸中的吸收比pH分配假說預(yù)測的值要高。其原因主要是腸黏膜具有巨大的表面積，另外，解離型藥物也能通過細(xì)胞膜上的含水微孔以及細(xì)胞旁路通道吸收。對于兩性藥物，則在等電點的pH時吸收最好。

2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素

三、影響藥物胃腸道吸收的劑型因素1.藥物的解離度、脂溶性2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素

三、影響藥物胃腸道吸收的劑型因素2.藥物的溶出速度對吸收的影響含義：指藥物從固體或半固體制劑中溶解，擴散到周圍的溶出介質(zhì)的速度溶出速度：Noyes-Whitney方程式2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素三、影響藥物胃腸2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素

三、影響藥物胃腸道吸收的劑型因素2.藥物的溶出速度對吸收的影響D：擴散系數(shù)h：擴散層厚度S：藥物的表面積CS：藥物的溶解度C：藥物的濃度2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素三、影響藥物胃腸2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素

三、影響藥物胃腸道吸收的劑型因素2.藥物的溶出速度對吸收的影響當(dāng)溶出為限速時CS>>C→0

難溶性藥物或溶出速率很慢的藥物與制劑往往成為吸收過程的限速階段。2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素三、影響藥物胃腸2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素

三、影響藥物胃腸道吸收的劑型因素2.藥物的溶出速度對吸收的影響

溶出度：指按照藥典規(guī)定的方法在一定時間內(nèi)藥物從固體制劑溶入介質(zhì)的累積百分率。2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素三、影響藥物胃腸2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素

三、影響藥物胃腸道吸收的劑型因素2.藥物的溶出速度對吸收的影響1）難溶或難吸收的藥物；2）治療量與中毒量接近的藥物；3）要求速效或長效的制劑；4）用于治療嚴(yán)重疾病或急救用的藥物等。凡屬于下列情況必須進(jìn)行溶出度試驗：

2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素三、影響藥物胃腸2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素

三、影響藥物胃腸道吸收的劑型因素2.藥物的溶出速度對吸收的影響1）粒子大?。毫綔p小，其溶解度增大。2）多晶型：亞穩(wěn)定型溶解度>穩(wěn)定型3）無定形：溶解速度快于結(jié)晶型4）溶劑化物：有機溶劑化物>無水物>水合物5）成鹽：提高溶解度、增加溶出下列因素顯著影響藥物的溶出度：

2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素三、影響藥物胃腸2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素

三、影響藥物胃腸道吸收的劑型因素3.藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性對吸收的影響

腸壁細(xì)胞粘膜是藥物代謝的主要部位。影響藥物穩(wěn)定性的主要因素包括;

代謝活性酶；胃腸道內(nèi)微生物；胃腸道的pH；腸溶材料包衣等。2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素三、影響藥物胃腸2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素

三、影響藥物胃腸道吸收的劑型因素4.劑型和給藥途徑對吸收的影響2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素三、影響藥物胃腸2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素

三、影響藥物胃腸道吸收的劑型因素4.劑型和給藥途徑對吸收的影響

通?？诜┬椭?，吸收速度的次序：水溶液劑>乳劑混懸劑>散劑>膠囊>片劑>包衣片>腸溶片肌肉注射：豐富的毛細(xì)血管網(wǎng)和淋巴管網(wǎng)，吸收快皮下注射：間隙較多，血管較少，吸收慢肺部吸收：氣霧劑口腔、舌下吸收：口含片、舍下片直腸吸收：栓劑眼部吸收：滴眼劑、眼膏劑透皮吸收：軟膏劑、貼劑2.2藥物的胃腸道吸收及其影響因素三、影響藥物胃腸2.3藥物的分布、代謝和排泄

一、藥物的分布定義：藥物從給藥部位吸收進(jìn)入血液后，由血液循環(huán)運送到體內(nèi)各臟器組織（或靶器官）中的過程。2.3藥物的分布、代謝和排泄一、藥物的分布定義：藥2.3藥物的分布、代謝和排泄