藥理學藥效學培訓課件

藥理學藥效學學習要求與目的（一）熟悉藥物作用的選擇性（二）掌握藥物作用的兩重性1．治療作用2．不良反應分類、概念及其特點。（三）藥物的量效關系1．掌握概念：閾濃度、安全有效范圍、常用量、效能、效價（強度）、治療指數。2．掌握量效曲線的意義。3．LD50、ED50、TI三者的定義及其相互關系。（四）熟悉藥物作用的機理：特異性藥物和非特異性藥物的作用機理（五）熟悉受體概念及類型、受體作用的基本方式與調節(jié)，親和力、內在活性、掌握激動藥、拮抗藥、配體等概念）。2藥理學藥效學主要內容1、藥物作用的基本規(guī)律2、藥物的機制選擇性二重性差異性量效關系構效關系（重點※※※）（重點※※）3藥理學藥效學

第一節(jié)藥物的基本作用BasicEffectsofDrugs第二章4藥理學藥效學血管收縮心率加快血壓升高NE-R一、藥物作用和藥理效應

(Drugaction&Pharmacologicaleffect)藥物作用:

對機體細胞的初始作用特異性

(Specificity)：構型、電荷、分子大小藥理效應：引起的機體反應

改變機體原有的功能興奮(Excitation)：功能增強抑制(Inhibition)：功能降低5藥理學藥效學Glands（腺體）Eye（眼）SmoothmuscleHeart（心臟）BloodvesselCNS（中樞神經系統(tǒng)）二、選擇性(Selectivity)（理解※）毛果蕓香堿M-R在常用劑量下藥物只對少數器官或組織起作用，對其他器官組織作用少或無作用。選擇性具有相對性，與使用藥物的劑量有關6藥理學藥效學藥物作用副反應毒性反應后遺效應停藥反應變態(tài)反應特異質反應·······對因治療對癥治療補充(替代)治療治療作用不良反應對機體不利、不符用藥目的三、二重性（治療作用和不良反應）(TherapeuticEffectsandAdverseReactions)7藥理學藥效學治療劑量出現的與治療無關的作用1.副反應(Sidereaction)※※※Ⅰ、是在治療劑量下產生的；Ⅱ、是藥物本身所固有的作用。Ⅲ、產生原因是藥物選擇性作用差,作用范圍廣泛。Ⅳ、對機體的影響輕。Ⅴ、副作用一般是可預料，但不可以避免?？梢韵敕p輕的，例如麻黃堿8藥理學藥效學口干唾液分泌心率解除迷走神經對心臟的抑制解痙內臟平滑肌松弛阿托品(Atropine)M受體阻斷藥當某一效應被用作治療目的時，其它效應就成了副作用。隨著用藥目的變化，副作用發(fā)生變化。擴瞳抑制瞳孔括約肌9藥理學藥效學2.毒性反應

(Toxicreaction,Toxicity)急性毒性(Acutetoxicity)，LD50慢性毒性(Chronictoxicity)致畸胎

(Teratogenesis)致癌(Carcinogenesis)致突變

(Mutagenesis)用量過大或過久對機體功能、形態(tài)產生損害

藥理作用延伸損害肝、腎、造血系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)損害神經系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)10藥理學藥效學特點

①

較嚴重；②

可預知；

③應避免。2.毒性反應

(Toxicreaction,Toxicity)用量過大或過久對機體功能、形態(tài)產生損害

藥理作用延伸僅靠增加劑量或延長療程而增加療效是不可取的，也是有危險的。11藥理學藥效學

3.后遺效應（Residualeffect）停藥后殘留藥物在閾濃度下引起的生物效應用苯巴比妥催眠次晨頭暈、困倦12藥理學藥效學

4.變態(tài)反應（Allergy,allergicreaction）機理

D+PDP

（半抗原）（全抗原）藥物不同，反應相同特點:①與劑量無關，很小量即可引起;

②與原有效應無關;③用藥理拮抗藥解救無效;④僅見于少數特異質病人。反應程度差異大，臨床表現因人、因藥不同而異。少數人對藥物產生的病理性免疫應答反應13藥理學藥效學5.停藥反應(Withdrawalreaction)

突然停藥后原有疾病加重也稱反跳

(Reboundreaction)長期服用可樂定停藥次日血壓即急劇升高14藥理學藥效學

6.特異質反應（idiosyncrasy）特異質病人對某種藥物反應異常增高遺傳性G-6-PD（葡萄糖6磷酸脫氫酶）缺乏者服用磺胺后可致溶血特點：①是藥理遺傳異常所致的反應②與藥物原有的藥理作用一致，用藥理拮抗藥解救有效③反應嚴重程度與劑量成比例。15藥理學藥效學7.繼發(fā)反應(secondaryreaction)如：二重感染藥物發(fā)揮治療作用所引起的不良后果8.藥物依賴性(drugdependence)病人連續(xù)使用藥物后產生一種不可停用的渴求現象生理依賴性：（成癮性）反復使用藥物后造成的身體適應狀態(tài)精神依賴性：（習慣性）在精神上形成周期性不間斷使用藥物的欲望16藥理學藥效學注意的問題1、藥物與毒物沒有絕對的分界2、通過增加劑量以增大療效是不科學的3、“有病吃藥、無病（吃藥）強身”說法是錯誤的4、禁止藥物濫用

反復使用與醫(yī)療目的無關的依賴性藥物或物質Thedosemakesthepoison.Ifsomethingisnotapoison,itisnotadrug.17藥理學藥效學藥物即毒物，利弊并存，必須權衡，正確應用第二章18藥理學藥效學三、差異性（見第四章）19藥理學藥效學第二章

四、藥物的量效關系Dose-effectRelationship20藥理學藥效學1、劑量的概念A、劑量：是指每天的用藥量。（每次用量）B、根據藥物效應劑量由小到大分為：

最小有效量：即剛能引起效應的閾劑量。（對應最小有效濃度）

常用量：對大多數人最適宜的治療劑量，又稱為治療量。有效并且不良反應少、小。

極量：藥典中規(guī)定的治療劑量的極限。

最小中毒量：即剛能引起中毒的劑量。（對應最小中毒濃度）

最小致死量：即剛能引起死亡的劑量。（對應最小致死濃度）21藥理學藥效學2、量效關系（Dose-effectRelationship）在一定劑量范圍內，效應隨劑量增加而增加?！?/p>

量效關系可以用曲線表示-----量效曲線22藥理學藥效學3、量效曲線（Doseresponsecurve）23藥理學藥效學藥物濃度對數效應強度100%50%0最小有效濃度（閾濃度）半數有效量(EC50或ED50)

引起50%陽性反應或產生50%最大效應的量量效曲線的意義24藥理學藥效學

半數中毒量（TD50或TC50）使50%實驗對象發(fā)生毒性反應的量

半數致死量（LD50或LC50）

引起50%實驗對象死亡的量4.藥物安全性評價治療指數(TherapeuticIndex,TI)

==LD50/ED50≥325藥理學藥效學100400TherapeuticIndex4001004TherapeuticIndex，TI表示藥物安全性26藥理學藥效學

安全范圍

(Safetyrange):ED95和TD5之間的范圍。

治療窗(TherapeuticWindow)

產生治療效應的藥物濃度范圍。

適應多數人，少數可有毒性或無效。27藥理學藥效學評價藥物的好壞28藥理學藥效學藥物的效價強度

反映藥物與受體的親和力藥物的最大效應（效能）

反映藥物的內在活性5.效能與效價強度29藥理學藥效學效能(maximumefficacy)藥物濃度效應強度作用強度（potency）產生最大效應的能力反映藥物的內在活性引起等效反應的相對濃度或劑量藥物產生同一效應劑量比較30藥理學藥效學pD2pD2EmaxEmax>31藥理學藥效學構效關系藥物的結構與藥理效應（或藥理活性、藥理作用）之間的關系稱之為構效關系(structureactivityrelationship)

了解藥物的構效關系，有利于指導臨床用藥、發(fā)現藥物的新用途、設計研制新藥。32藥理學藥效學五、構效關系

（structure-activityrelationship）藥物取代部位和替代基團361417嗎啡-OH-OH-H-CH3可待因-OCH3-OH-H-CH3烯丙嗎啡-OH-OH-H-CH2CH=CH2納洛酮-OH=O-OH[C7-C8為單鍵]-CH2CH=CH233藥理學藥效學

結論化學結構相似的藥物，其藥理效應相似或相反

化學結構相似的藥物可通過同一機制發(fā)揮作用，引起相似或相反的效應。藥物結構的改變可影響藥物的效應

藥物結構的改變，包括其基本骨架、側鏈長短、立體異構（手性藥物）、幾何異構（順式或反式）的改變均可影響藥物的理化性質，進而影響藥物的體內過程，影響藥效乃至毒性。34藥理學藥效學第二

節(jié)藥物作用機制MechanismsofDrugAction第二章35藥理學藥效學藥物的作用機制P13藥物作用機制回答：藥物在何處、以何種方式產生相應的藥理作用？理化反應

◆參與/干擾細胞代謝

◆影響生理物質轉運◆影響酶的活性

◆作用于離子通道

◆影響免疫機制◆非特異性作用

◆改變pH值、改變滲透壓補充：如鐵、鋅、鈣、Vit等干擾：

5-氟尿嘧啶影響Na+-K+、Na+-H+交換如新斯的明、奧美拉唑、卡托普利、尿激酶等鈉通道阻滯藥、鈣通道阻滯藥、鉀通道開放藥等環(huán)孢素、雷公藤、糖皮質激素等作用于受體36藥理學藥效學Endof1stsession

受體理論P1337藥理學藥效學

藥物與受體InteractionofDrugandReceptor第二章38藥理學藥效學Any[large]moleculeinacelltowhichadrugbindstoproduceitseffectDefinitionofReceptor任何能與藥物結合產生藥理作用的細胞上的大分子

一、受體概念39藥理學藥效學DrugbindingtoreceptorD+RD-RComplexResponse血管收縮心率加快血壓升高藥物和特異性受體結合方式:離子鍵（ionicbonds

）(2)

氫鍵（hydrogenbonds）(3)

范德瓦爾斯力（VanderWaals

forces）(4)

共價鍵（covalentbonds

）40藥理學藥效學內源性配體信息放大系統(tǒng)生理、藥理學反應功能蛋白,細胞膜或細胞內可識別微量化學物質介導細胞信號傳導Receptor

藥物41藥理學藥效學二、受體與藥物的相互作用（略）受體結合量與效應的關系：

D+RDRE=

受體總量RT=[R]+[LR]，故：

DR D RT KD+D

[D][R]

DRKD(解離常數)=反應平衡時：受體相對結合量（[DR]/RT）決定效應的相對強弱（E/Emax）42藥理學藥效學

E DRD Emax RT KD+D ==KD值為EC50時的藥物濃度值D=0

效應為0

D>

>

KD

DR/RT=100%,達最大效應

DR/RT=50%

即EC50時，KD=D

43藥理學藥效學與受體結合的能力作用強度

KD反映親和力大小

KD與親和力成反比pD2(=-lgKD)與親和力成正比親和力

(Affinity)44藥理學藥效學[DR]RTEEmax=100%≥

≥0內在活性

(Intrinsicactivity,)激活受體的能力效能

45藥理學藥效學激動藥（Agonist）既有親和力又有內在活性的藥物

=100％

部分激動藥

(Partialagonist)有較強的親和力，有較弱的內在活性的藥物0%<<100%

拮抗藥

（Antagonist）有較強的親和力，而無內在活性的藥物

=0％四、作用于受體的藥物分類（重點※）46藥理學藥效學激動藥（Agonist）部分激動藥(Partialagonist)拮抗藥（Antagonist）11

47藥理學藥效學

降低其親和力，而不改變內在活性

增加激動藥劑量后，其量效曲線平行右移競爭性拮抗藥(Competitiveantagonist)與激動藥競爭同一受體，可逆性結合48藥理學藥效學激動藥＋遞增劑量的競爭性拮抗藥激動藥劑量比對數濃度（激動藥）最大效應（%）49藥理學藥效學非競爭性拮抗藥

(Noncompetitiveantagonist,Irreversibleantagonist)在拮抗藥作用下，激動藥的親和力和內在活性均降低，增加劑量也不能恢復到無拮抗藥時的Emax50藥理學藥效學激動藥藥物的濃度對數最大效應（%）Agonist＋競爭性拮抗藥Agonist＋非競爭性拮抗藥51藥理學藥效學五、受體類型

(Receptorclasses)1.Ligandgatedionchannels(ionotropic)2.G-protein-coupledreceptors

3.Receptorswithtyrosinekinaseactivity4.Intracellularreceptors門控離子通道型受體（離子通道型受體)(G蛋白耦聯受體)(細胞內受體)(具酪氨酸激酶活性受體)53藥理學藥效學1.門控離子通道型受體（離子通道型受體，Ligand-GatedChannels）

配體：N-Ach、GABA、興奮性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天門冬氨酸）54藥理學藥效學4-5個亞單位（肽鏈）組成，反復4次穿過細胞膜受體活化

離子通道開放

膜去極化或超極化55藥理學藥效學2.G-蛋白偶聯受體

(Gprotein-coupledreceptor)

最多，其作用需G-蛋白參與M-R,

-R、-R等56藥理學藥效學肽鏈，7個-螺旋反復穿過細胞膜氨基酸組成不同導致配體特異性細胞內部分有GP結合區(qū)57藥理學藥效學

Gs：激活ACcAMP

Gi：抑制ACcAMPG-蛋白

(鳥苷酸結合調節(jié)蛋白)：細胞膜內側，由、、亞單位組成58藥理學藥效學59藥理學藥效學3.具酪氨酸激酶活性的受體（Receptorswithtyrosinekinaseactivity）

細胞外段，與配體結合區(qū)中間段，穿透細胞膜細胞內段，酪氨酸激酶配體：胰島素、胰島素樣生長因子、上皮生長因子、血小