ASCO直腸癌圍手術期治療進展探究

ASCO直腸癌新輔助治療進展主要內容教育專場：局部進展期直腸癌（LARC）是時候改變了嗎口頭報告：FOWARC研究壁報討論：JFMC35-C1:ACTS-RC，veliparibcombinedwithcapecitabine，S0713普通壁報局部進展期直腸癌（LARC）：是時候改變了嗎？化療、放療和手術，是每一個病例都必須的嗎？2015NCCN指南仍然保留術前放化療NCCN2015指南依然要求沒有禁忌癥的情況下，T3以上，或者N+的患者應該行術前的放化療放療地位的確立—單純手術VS圍手術期放療80-90年代初，TME手術尚未普及，美國通過GITSG、NCCTG、NSABPR01，瑞典的SRCT研究確立圍手術期放療，既降低局部復發(fā)，又提高OSSwedishRectalCancerTrial1168patientsrandomisedto25Gy(5x5)PRTornoRT

Surgeryalone Preop.RTRateoflocalrecurrence 27%11%<0.0015-yearoverallsurvival 48%58%

p=0.004

SwedishRectalCancerTrial.NEJM1997;336:980

美國瑞典TME時代放療的作用—荷蘭結直腸癌協(xié)作組結果1748例LancetOncol.2011Jun;12(6):575-82.NEnglJMed.2001Aug30;345(9):638-46.Dutch研究12年隨訪結果仍與10年前結果相似，即與單純TME手術相比，術前放療降低了局部復發(fā)（8.2%VS2.4%）率，但是OS沒有提高經典德國AIO-94研究設計GermanRectalTrial<br/>Pre-opSuperiortoPost-opChemoRTPresentedByMartinWeiserat2015ASCOAnnualMeetingLocalversusDistantRecurrencePresentedByMartinWeiserat2015ASCOAnnualMeetingTME年代的局部復發(fā)單純手術/術后放化療術前放化療荷蘭研究4年n=17488.22.412年106德國AIO-94n=823136英國/加拿大MRC07n=135010.64HEALDn=135n=1355Heald,Lancet.1993Feb20;341(8843):457-60.IndividualizeTreatmentPresentedByMartinWeiserat2015ASCOAnnualMeetingSubstitute“Modern”ChemotherapyforChemoradiationPresentedByMartinWeiserat2015ASCOAnnualMeetingRationalefortheSelectiveuseofRadiationinRectalCancerPresentedByMartinWeiserat2015ASCOAnnualMeetingSwedishRectalCancerTrial,JClinOncol2005;23(25):6199–6206.瑞典研究的患者中大便失禁、肛門排粘液、肛門出血、

使用護墊的比例明顯高于單純手術的患者醫(yī)學百事通，醫(yī)生在線咨詢LateMorbidityofPelvicRadiation<br/>DutchRectalCancerTrialPresentedByMartinWeiserat2015ASCOAnnualMeetingLateMorbidityofPelvicRadiation<br/>NorwegianRectalCancerRegistryPresentedByMartinWeiserat2015ASCOAnnualMeetingLateMorbidityofPelvicRadiation<br/>DutchRectalCancerTrialPresentedByMartinWeiserat2015ASCOAnnualMeeting降低局部復發(fā)率的代價很大有報道顯示，15.5%做了保留括約肌手術的患者出現縫線裂開[IntJColorectalDis2008;23(3):257–264.]17.8%的患者發(fā)生了大的并發(fā)癥，26.6%的患者出現小并發(fā)癥，34.5%的患者出現感染相關并發(fā)癥，其中主要是吻合口瘺以及會陰傷口感染。[JGastrointestSurg2009;13(4):657–667.]21.8%患者在放療期間出現3度以上毒性，10.2%腹瀉，11.6%放射性皮炎，33%的患者出現吻合口漏或會陰傷口愈合不良，21.7%患者需要重新手術干預，19.6%的患者需要30天內重新入院[BrJSurg2011;98(3):418–426.]20-25%的患者無法開始術后治療醫(yī)學百事通MSKCC07-021:PhaseIITrialofSelectiveRadiationforRectalCancerPresentedByMartinWeiserat2015ASCOAnnualMeeting單純新輔助化療的探索FOWARCN=495N1048（PROSPECT)N=1060PROSPECT:N1048isongoing<br/>SelectiveUseofPelvicXRT<br/>PresentedByDeborahSchragat2015ASCOAnnualMeetingSelectiveuseofSurgeryPresentedByMartinWeiserat2015ASCOAnnualMeetingCompleteResponsetoNeoadjuvantTherapyPresentedByMartinWeiserat2015ASCOAnnualMeetingSelectiveUseofSurgery:“WatchandWait”PresentedByMartinWeiserat2015ASCOAnnualMeetingSelectiveuseofSurgery:“WatchandWait”PresentedByMartinWeiserat2015ASCOAnnualMeetingMSKCCExperience(2006-2014)<br/>Non-OperativeManagementPresentedByMartinWeiserat2015ASCOAnnualMeeting4YearOutcomePresentedByMartinWeiserat2015ASCOAnnualMeeting是時候改變了三種治療模式向兩種治療模式轉變手術VS放療主要內容教育專場：局部進展期直腸癌（LARC）是時候改變了嗎口頭報告：FOWARC研究壁報討論：JFMC35-C1:ACTS-RC，veliparibcombinedwithcapecitabine，S0713普通壁報AMulti-centerRandomizedControlledTrialofmFOLFOX6withorwithoutRadiationinNeoadjuvantTreatmentofLocallyAdvancedRectalCancer(FOWARCStudy)

-PreliminaryResultsYanhongDeng,PanChi,PingLan,LeiWang,LongCui,DaodaChen,JieCao,HongboWei,XiangPeng,ZonghaiHuang,GuangfuCai,RenZhao,ZhongchengHuang,YidingLuo,YuxinZhang,ChuyuanHong,HaoZhang,YueCai,LiangKang,MeijingHuang,JianZheng,JianpingWang*ChineseSocietyofColorectalSurgery(CSCS)*Correspondingauthorandprincipalinvestigator依據（1）以5-FU為基礎的術前放化療是局部進展期直腸癌患者的標準治療5-FU的作用是放療增敏劑，對遠處轉移無效足量新輔助mFOLFOX6加同期放療是否可以改善治療效果及生存率尚不明確SauerR，etal.JClinOncol.2012;30:1926-33醫(yī)學百事通，在線問醫(yī)生放療帶來肛門和性功能的一系列問題，但并不帶來太多的生存獲益由于直腸癌在中國發(fā)病率高，很多醫(yī)院都可為這類患者開展手術；但放療的設備并未廣泛普及為避免不必要的放療，值得探討單用mFOLFOX6的新輔助治療策略PeetersKC，etal.JClinOncol.2005Sep1;23（25）:6199-206.QuirkeP，etal.Lancet.2009Mar7;373（9666）:821-8.SchragD，etal.JClinOncol.2014Feb20;32（6）:513-8.依據（2）隨機化放療46-50.4GyTME隨訪DeGramont×5DeGramont×7放療46-50.4GyTME隨訪mFOLFOX6×5mFOLFOX6×7TME隨訪mFOLFOX6×4-6mFOLFOX6×6-8放療開始于第二次化療的第一天。根據NCCN指南，放療采用23-25段分割的長程模式。DeGramont方案包含第一天的醛氫葉酸0.4/m2，然后靜脈推注5-FU0.4/m2，然后連續(xù)靜脈灌注48小時5-FU

2.4/m2；FOLFOX方案包含奧沙利鉑85mg/m2靜脈關注2小時后應用醛氫葉酸。C組可根據臨床醫(yī)師的判斷加入放療。StudyDesign15centersNCT01211210A組B組C組三年無病生存率（DFS）樣本量計算三年無病生存率:60%上升至75%α=5%（雙側），β=80%預計13%的失訪

每組165例

主要終點病理完全緩解率（pCR）R0切除率保肛率局部復發(fā)總生存率生存質量毒性療效預測性標記物次要終點直腸腺癌18-75歲腫瘤距肛緣小于12cmT3/4和/或N+MRI分期（如無條件，可以直腸腔內超聲+盆腔CT代替）預計可切除（R0/1）ECOG0-1主要入選標準2010.06-2015.02隨機入組495例CONSORT圖5-FU-RTN=165入選N=1587例撤回知情同意手術N=14210例拒絕1例嚴重不良反應2例疾病進展mFOLFOX6-RTN=165入選N=1623例撤回知情同意術前放化療N=1581例直接手術3例轉其他組治療（C）術前放化療N=1553例轉其他組治療（1B，2C）SurgeryN=1499例拒絕mFOLFOX6N=165入選N=1632例撤回知情同意術前化療N=163SurgeryN=152*11例拒絕*C組8例接受放療A組B組C組

A組N=165B組N=165C組N=165年齡（均值±標準差）54.0±11.952.2±11.854.1±12.1男性（%）103（62.4）114（69.1）108（65.5）cT4b（%）14（8.5）14（8.5）5（3.0）cT4a（%）43（26.1）42（25.5）45（27.3）cT3（%）100（60.6）106（64.2）114（69.1）cT2（%）8（4.8）3（1.8）1（0.6）cN2a（%）36（21.8）33（20.0）35（21.2）cN2b（%）8（4.8）14（8.5）8（4.8）cN1（%）84（50.9）88（53.3）76（46.1）臨床分期：III期（%）128（77.6）135（81.8）119（72.1）腫瘤長度（cm，均值±標準差）4.3±1.84.3±1.54.3±1.6肛緣距離（cm，均值±標準差）5.3±2.35.4±2.56.0±2.6患者臨床特征（intent-to-treat）A組N=155B組N=158C組N=1633/4級白細胞減少（%）19（12.9）29（19.0）9（5.7）3/4級惡心/嘔吐（%）4（2.6）9（5.7）4（2.5）3/4級腹瀉（%）12（7.7）23（14.5）12（7.3）3/4級放射性皮炎（%）22（14.1）32（20.3）_放射性直腸炎15（9.7）20（12.6）_全量化療（%）137（88.4）150（94.9）154（94.5）全量放療（%）134（86.4）143（90.5）_術前放化療/放療：安全性和依從性A組N=133*B組N=143*C組N=148*R0切除率（%）120（90.2）128（89.5）132（91.2）保肛率（%）110（82.7）127（88.8）131（88.5）術后60天死亡率100手術*現有數據A組N=133*B組N=143*C組N=148*P?pCR?（%）19（14.3）40（28.0）9（6.1）0.001ypT0-2N0（%）50（37.6）82（57.4）53（35.8）TRG0-1（%）65（48.9）100（69.9）48（32.5）*現有數據?Cochran-Mantel-Haenszelχ2檢驗比較組間差異?pCR由兩名病理學家用盲法進行評估TRG，tumorregressiongrading術后病理A組N=133*B組N=143*C組N=148*P?腸梗阻（%）5（3.8）3（2.1）3（2.0）吻合口瘺（%）28（21.1）26（18.2）10（6.8）0.020切口感染（%）30（22.6）24（16.8）9（6.1）0.009泌尿系并發(fā)癥（%）1（0.8）3（2.1）3（2.0）手術并發(fā)癥*現有數據?Cochran-Mantel-Haenszelχ2檢驗比較組間差異A組N=77B組N=72C組N=61cT4b（%）6（7.8）9（12.5）3（4.9）cN2a（%）17（22.1）6（8.3）8（13.1）cN2b（%）4（5.2）5（6.9）3（4.9）pCR（%）12（15.6）21（29.2）4（6.6）ypT1-2N（0%）30（39.0）43（59.8）24（39.4）TRG0-1（%）35（45.5）45（62.5）20（32.8）保肛率（%）57（74.0）56（77.8）48（78.7）吻合口瘺（%）11（14.2）10（13.9）2（3.3）低位直腸癌患者的亞組分析（腫瘤距肛緣5cm以內）mFOLFOX6結合同期放療的新輔助方案與5-FU單藥結合放療相比，為局部進展期直腸癌患者帶來：更高的pCR率更高的降期率略微增加的毒性無明顯改變的依從性結論（1）單用mFOLFOX6的新輔助方案與5-FU單藥結合放療相比，為局部進展期直腸癌患者帶來相似的R0切除率相似的降期率更少的手術并發(fā)癥低位直腸癌亞組中也有類似療效對復發(fā)和生存率的隨訪正在進行結論（2）對新輔助治療的啟示由于mFOLFOX6加同期放療的方案可行，并帶來更高的pCR率和降期率（ypT0-2N0），mFOLFOX6加放療或可取代5-FU加放療，可成為這部分患者的標準新輔助方案大約35%（C組ypT0-2N0的比例）的患者可能不需要放療建立良好的手術切除平面主要內容教育專場：局部進展期直腸癌（LARC）是時候改變了嗎口頭報告：FOWARC研究壁報討論：JFMC35-C1:ACTS-RC，veliparibcombinedwithcapecitabine，S0713普通壁報3515：ArandomizedphaseIIItrialcomparingS-1versusUFTasadjuvantchemotherapyforstageII/IIIrectalcancer(JFMC35-C1:ACTS-RC)增強的全身化療，對局部控制也是增加的N=958S1VSUFT1年輔助治療直腸癌3-DFS66.7%vs61.5%局部復發(fā)8%vs13%3517:Safetyandtolerabilityofveliparibcombinedwithcapecitabineplusradiotherapyinpatientswithlocallyadvancedrectalcancer(LARC):FinalresultsofaphaseIbstudy.veliparibPARP-1/2抑制劑N=3275%的患者降期28%pCR主要內容教育專場：局部進展期直腸癌（LARC）是時候改變了嗎口頭報告：FOWARC研究壁報討論：JFMC35-C1:ACTS-RC，veliparibcombinedwithcapecitabine，S0713普通壁報3609:AphaseIIsinglearmfeasibilitytrialofneoadjuvantchemotherapy(NAC)withoxaliplatin/fluorouracil(OxMdG)thenshort-coursepreoperativeradiotherapy(SCPRT)thenimmediatesurgeryinoperablerectalcancer(ORC):COPERNICUS(NCT01263171).Results:

60UKptsypT0ypN0in7/57pts(12%)3607:AphaseIIstudyof5-fluorouracil(5-FU),ziv-aflibercept,andradiationforthepreoperativeandadjuvanttreatmentofpatients(pts)withstageII/IIIrectalcancer.Results:

N=398pts(25%)achievedpCR,3592:PhaseIItrialofpreoperativeradiationwithconcurrentcapecitabine,oxaliplatin,andbevacizumabfollowedbysurgeryandpostoperative5-fluorouracil,leucovorin,oxaliplatin(FOLFOX),andbevacizumabinpatientswithlocallyadvancedrectalcancer:5-yearclinicaloutcomesofatrialoftheECOG-ACRINCancerResearchGroup(E3204).研究方案57例可切除的T