高壓氧對(duì)腦血管疾病的治療

高壓氧對(duì)腦血管疾病的治療深圳市人民醫(yī)院（暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬二院）易治

腦血管疾病包括缺血性（如腦梗塞、腦血栓形成、腦栓塞、短暫腦缺血發(fā)作、腦動(dòng)脈硬化、高血壓腦病等）和出血性（腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血）兩大類。是老年人的常見病、多發(fā)病，其死亡率及致殘率很高，對(duì)其治療目前尚無(wú)突破性進(jìn)展。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外廣泛應(yīng)用高壓氧（HyperbaricOxygenHBO）綜合治療腦血管疾病取得較好的療效。一缺血性腦血管病HBO治療

臨床上將局部腦缺血癥狀在24h內(nèi)完全緩解者稱短暫腦缺血發(fā)作，癥狀持續(xù)24h以上而經(jīng)過一定時(shí)間消失者稱可逆性缺血性腦損害，而缺血癥狀持續(xù)24h不消失者稱局限性腦梗塞或腦梗塞。腦梗塞死亡率約為23％?？筛鶕?jù)偏癱、偏盲、失語(yǔ)、抽搐、昏迷等腦功能障礙癥狀，及CT(于腦梗塞起病4-6h內(nèi)，部分病例可見邊界不清的稍低密度灶，大部分病例在24h后出現(xiàn)邊界較清的低密度灶)、MRI（起病1h內(nèi)顯示皮質(zhì)表面和后顱凹的梗塞，起病6h后的梗塞幾乎都能被MRI顯示）檢查作出定性，定位診斷。（一）常規(guī)治療1.急性期腦梗塞溶栓治療

可用鏈激酶或尿激酶，及新型溶栓劑組織型纖溶酶原激活物（t-PA）或重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）。發(fā)病后3h內(nèi)使用療效最佳，次為6h內(nèi)。2.防治急性期腦梗塞腦水腫

常用20％甘露醇。3.抗血小板聚集劑

可用阿司匹林、潘生丁。4.血液稀釋療法

常用低分子右旋糖酐。5.腦代謝活化劑

可用三磷酸腺苷、細(xì)胞色素C、輔酶A、胞二磷膽堿、腦活素。6.血管擴(kuò)張劑傳統(tǒng)的血管擴(kuò)張劑是指直接擴(kuò)張小血管平滑肌和通過抑制腎上腺素能受體而擴(kuò)張周圍血管的藥物。應(yīng)用血管擴(kuò)張劑需要注意下列幾點(diǎn)：(1)腦梗塞急性期不宜使用血管擴(kuò)張劑

缺血性腦血管病急性期可分為局部充血型、局部缺血型和廣泛缺血型。其中39%為局部充血，局部血流量超過正常，稱之為“過度灌注綜合征”。主要由于該部位血管自動(dòng)調(diào)節(jié)功能喪失，代謝產(chǎn)物及CO2積聚于病灶區(qū)，出現(xiàn)代謝性酸中毒，血管處于麻痹狀態(tài)而高度擴(kuò)張。此時(shí)使用血管擴(kuò)張劑，病灶區(qū)血管已不能再擴(kuò)張，但病灶區(qū)以外的非缺血區(qū)的正常血管擴(kuò)張，使腦內(nèi)血液過多地轉(zhuǎn)移到正常腦組織，病灶區(qū)內(nèi)的血流更加減少，即所謂“腦內(nèi)盜血綜合征”（IntracerebralStealSyndrone）。同時(shí)，腦缺血急性期應(yīng)用血管擴(kuò)張劑，可使顱內(nèi)壓進(jìn)一步升高，加重腦損害。周圍血管同時(shí)擴(kuò)張，全身血壓下降，使腦血流量減少，不利于腦缺血灌注。因此近年來(lái)在缺血性腦血管病急性期治療中，已很少應(yīng)用血管擴(kuò)張劑。(2)血管擴(kuò)張劑適應(yīng)征1)病程3周以上，病情穩(wěn)定，腦水腫消退進(jìn)入恢復(fù)期患者；2)短暫性腦缺血發(fā)作者（T1A）；3)慢性腦供血不足或腦動(dòng)脈硬化者。(3)血管擴(kuò)張劑禁忌征1)出血性梗塞；2)發(fā)病后24h至2w內(nèi)有腦水腫和顱內(nèi)壓增高者；3)血壓下降或有下降趨勢(shì)者。(4)下面介紹與HBOT聯(lián)合治療的常用口服血管擴(kuò)張劑1)嬰粟堿（Papaverine）

對(duì)腦血管有直接擴(kuò)張作用，尤其使大腦半球灰質(zhì)腦血流量增加明顯。30mg tid po2)煙酸（NicotinicAcid）B族維生素之一，有擴(kuò)張腦血管，改善腦血流，促進(jìn)腦細(xì)胞代謝作用。100mg tid po3)鹽酸培他啶（Betahistine）

為組胺類似物，具有擴(kuò)張腦血管，周圍血管、毛細(xì)血管和迷路血管作用。能增加腦血流，改善微循環(huán)，抑制組胺的釋放。還有抑制血小板聚集和抗凝作用。6mgtid po4)環(huán)扁桃酯（Spasmocyclon,Cyclospasmol，抗栓丸）

對(duì)平滑肌有直接的松馳作用，主要影響末梢血管，有類似嬰粟堿作用。0.1 tid po5)氫化麥角堿（Dihydroergotoxine）

能直接刺激多巴胺和5一羥色胺受體，阻斷交感神經(jīng)末梢釋放的去甲腎上腺素對(duì)血管α受體的作用，使血管擴(kuò)張，腦血流增加，改善大腦微循環(huán)，還能改善神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的代謝。1mg Bid 舌下含化6)麥角溴煙酯（Nicetgline,腦通Sermion）α受體阻滯劑，主要擴(kuò)張外周血管，并有抑制血小板聚集作用，促進(jìn)腦細(xì)胞利用氧和葡萄糖。5mg tid po7.鈣拮抗劑阻止鈣離子進(jìn)入細(xì)胞，從而使血管松弛。常用尼莫地平30mgq6h，在起病12-24h內(nèi)口服。(二)HBO治療1.HBO療效

國(guó)外Neubaner和End報(bào)道

應(yīng)用高壓氧治療（HyperbaricOxygenTherapy，HBOT）122名腦血栓形成患者，均經(jīng)常規(guī)藥物及物理治療，效果欠佳。應(yīng)用HBO治療后，通過臨床分析、腦電圖、CT掃描等檢查，其中79名（65.6%）腦力和體力活動(dòng)能力明顯改善，住院時(shí)間縮短。高春錦等

統(tǒng)計(jì)國(guó)外Charnae等人21篇報(bào)道，共865例缺血性腦血管病患者，HBOT總有效率平均79.8%。郝鳴政統(tǒng)計(jì)國(guó)內(nèi)66篇報(bào)道3069例缺血性腦血管病的HBO治療療效，其中腦血栓形成2634例，有效率為83.7%；腦栓塞33例，有效率78.8%；腦動(dòng)脈硬化361例，有效率78.9%；短暫腦缺血發(fā)作41例，有效率90.2%?？傆行蕿?2.9%。HBO治療可使1/3病例早期離床活動(dòng)，神經(jīng)功能恢復(fù)優(yōu)于常規(guī)治療組。Akimov等評(píng)價(jià)HBO治療對(duì)104例血性腦血管病的療效，96名有效，8名療效可疑。作者主要對(duì)每隔6個(gè)月接受一個(gè)療程HBO治療患者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)3~5年的追蹤觀察，結(jié)果認(rèn)為HBO治療可以預(yù)防腦卒中。2.HBO治療機(jī)制(1)增加血氧含量

患者置身于高壓氧艙內(nèi)，進(jìn)行加壓、吸氧，以達(dá)到治療疾病的目的，謂之HBOT。HBO下，肺泡內(nèi)的氧濃度、氧分壓大大地提高，氧從肺泡進(jìn)入血液中的量也增加。血紅蛋白氧飽和度很快便達(dá)到100%，不能再結(jié)合氧氣。根據(jù)氣體溶解的Henry定律，血漿內(nèi)物理性氧溶量相增多，在0.3MPa（指絕對(duì)壓，余同）下，100ml血漿中物理性溶氧量從平常呼吸空氣下的0.3ml/dl，增加至6.4ml/dl。組織平均攝氧量為6ml/dl（活動(dòng)的肌肉、心肌攝氧量稍多，為10ml/dl），可見在0.3MPa氧下，不需要血紅蛋白攜帶氧，僅僅是血漿中物理性氧溶量，便能夠滿足機(jī)體的平均需氧量。因此HBO治療可用于治療多種缺氧缺血性疾病。(2)提高血氧分壓，擴(kuò)大氧的有效彌散距離

所有氣體均有彌散現(xiàn)象，氣體的彌散總是從高分壓移向低分壓，壓差越大，彌散越快、越遠(yuǎn)。HBO下，血氧含量增加，血氧分壓也隨之增高。在0.2MPa氧下，腦組織氧分壓比常壓下吸空氣時(shí)提高7倍；0.3MPa氧下，提高13倍。腦皮質(zhì)毛細(xì)血管動(dòng)脈端的氧分壓可從2.7~6.0kPa增至60kPa。氧的彌散半徑可從30μm增至100μm，超過人腦皮質(zhì)毛細(xì)血管的60μm的平均彌散距離，氧氣可以從正常的腦區(qū)向缺血缺氧的腦區(qū)彌散供氧，解除或減輕病變區(qū)的缺氧狀態(tài)。(3)增加缺血區(qū)的腦血流量HBO下，正常腦組織血管收縮，血流量減少。但缺血組織的血管，因缺氧、二氧化碳積聚、酸中毒等而麻痹，對(duì)HBO作用不敏感而沒有發(fā)生收縮，導(dǎo)致高濃度氧的血液，由正常部位流向缺血區(qū)域，出現(xiàn)“反盜血征”，使病灶區(qū)獲得較多的血供和氧供。(4)改善血液流變學(xué)特征

除血管硬化、管徑狹窄因素外，ICVD在發(fā)病前多有血液高粘滯綜合征。HBO治療可使全血比粘度（高、低切變率）明顯下降，纖維蛋白原濃度顯著減少，紅細(xì)胞比積和全血還原比粘度降低，紅細(xì)胞電泳增快，改善了血液流變學(xué)特性，降低了血液粘度。因此HBOT能減輕或減少血栓形成發(fā)生率。(5)促進(jìn)側(cè)支循環(huán)建立HBO下，氧分壓增高，可以刺激腦缺血區(qū)域的成纖細(xì)胞分裂，活動(dòng)加速，膠原纖維形成，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)形成。側(cè)支循環(huán)的建立，反過來(lái)提供血供、氧供和營(yíng)養(yǎng)素，提高細(xì)胞色素氧化酶、Na、K-ATP酶等的活性，有氧代謝順利進(jìn)行，ATP水平提高，調(diào)控Na/Ca2+平衡，減少Ca2+內(nèi)流，減輕細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，使細(xì)胞膜功能正?；?，促進(jìn)受損的腦細(xì)胞修復(fù)。3.HBO治療方案

單人純氧艙：直接加氧升壓，治療壓力為180~200kPa，治療時(shí)間90min。中途需洗艙和換氣。由于長(zhǎng)時(shí)間吸入純氧可引起氧中毒，因此必須嚴(yán)格遵守治療壓力和時(shí)間。多人氧艙：應(yīng)用壓縮空氣升壓，治療壓力為200kPa，面罩吸氧80min，中間間歇呼吸空氣10min。每天治療1次，10次為一個(gè)療程。通常治療2~3個(gè)療程。對(duì)于在4~6h內(nèi)的腦梗塞患者，可以首次治療后6~12h進(jìn)行第二次治療，第二、三天治療2次，第四天恢復(fù)每天治療一次。4.HBO療效的影響因素(1)治療時(shí)機(jī)的選擇

對(duì)急性腦梗塞病人，由于腦血管堵塞后腦細(xì)胞缺血、缺氧的損害，在6h內(nèi)尚屬可逆階段，故應(yīng)爭(zhēng)取在發(fā)病4h內(nèi)行HBO治療，以挽救更多的腦細(xì)胞，并可減輕急性期腦水腫，降低顱內(nèi)壓?？偠灾?，治療越早，療效越好。對(duì)病程較長(zhǎng)的腦梗塞患者HBO治療仍有較好療效。這與腦血管病灶周圍的“缺血半影區(qū)”（Ischemicpenumbra）有關(guān)。正常情況下，腦組織的血流量為0.5ml·g-1·min-1。而缺血半影區(qū)內(nèi)的腦血流量常在0.1~0.17ml·g-1·min-1，在此值下細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整，仍然存活，但功能喪失。研究資料及臨床證實(shí)這一狀態(tài)可長(zhǎng)達(dá)7~8年之久[1]。HBO治療改善該區(qū)域的缺氧狀態(tài)，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的生成，使受損傷的神經(jīng)細(xì)胞功能得以恢復(fù)。(2)療程與療效關(guān)系HBO治療一個(gè)療程有效率46%左右，二個(gè)療程有效為80%左右，三個(gè)療程以上療效未見繼續(xù)提高。因此不需要盲目延長(zhǎng)療程，以2~3個(gè)療程為佳。每半年可重做1個(gè)療程，以鞏固療效。(3)梗塞灶面積與療效關(guān)系 HBO下氧的彌散距離增大，但不無(wú)論血氧分壓如何高，氧都不能彌散到離毛細(xì)血管1mm以外的腦組織中去。HBO療效主要決定于氧氣是否能彌散入缺氧缺血的腦組織中。因此對(duì)小面積的腦梗塞、腔隙性腦梗塞、不完全性的腦梗塞，HBO療效較好。若梗塞面積大，或完全性腦梗塞，氧氣很難彌散入梗塞區(qū)中心，療效較差。(4)年齡因素

年齡越大，腦動(dòng)脈硬化越嚴(yán)重，側(cè)支循環(huán)難建立，缺氧狀態(tài)越不易糾正，因此年齡越大，療效越差，但無(wú)一定年齡限制的根據(jù)。(5)綜合治療

建議綜合應(yīng)用其他措施和藥物，即HBO+X方案。X包括脫水劑、血管擴(kuò)張劑、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)劑、抗氧化劑、中藥及理療等，以提高HBO療效。5值得注意的問題(1)HBO與氧自由基（OxygenfreeradicalsOFR）的關(guān)系

自由基（包括OFR、NO等）是一類含有不配對(duì)電子、具有高度氧化活性的電子或基團(tuán)，它可通過脂質(zhì)過氧化等方式，與多種細(xì)胞成分，如膜磷脂、旦白質(zhì)、核酸等發(fā)生反應(yīng)，造成細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷。OFR與缺血性腦損傷有密切的關(guān)系，尤其在缺血后再灌注時(shí)有大量自由基產(chǎn)生，其中活性氧如O2

和H2O2對(duì)微血管及神經(jīng)元有損害作用,因此局灶性長(zhǎng)時(shí)間的缺血會(huì)導(dǎo)致全面的壞死性病變(梗塞)。HBO可提高組織中的OFR濃度，可能與激活細(xì)胞內(nèi)黃嘌呤氧化酶，通過尿酸代謝途徑產(chǎn)生O2，O2

通過HaberWeiss反應(yīng)，或在過渡性金屬離子Fe2+或Ca2+參與下，經(jīng)Fenton反