絕經(jīng)前輔助內(nèi)分泌治療的臨床新標(biāo)準(zhǔn)課件

絕經(jīng)前輔助內(nèi)分泌治療的

臨床新標(biāo)準(zhǔn)復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胡夕春絕經(jīng)前輔助內(nèi)分泌治療的

臨床新標(biāo)準(zhǔn)1概述絕經(jīng)前的定義絕經(jīng)前乳腺癌患者的預(yù)后停經(jīng)對(duì)絕經(jīng)前乳腺癌患者預(yù)后的影響藥物去勢(shì)的療效藥物去勢(shì)的適宜人群LHRH類似物使用后體內(nèi)激素水平的變化LHRH使用時(shí)間保護(hù)卵巢功能概述絕經(jīng)前的定義2絕經(jīng)的定義雙側(cè)卵巢切除術(shù)后年齡≥60歲年齡＜60歲，停經(jīng)≥12個(gè)月，沒(méi)有接受化療、他莫昔芬、托瑞米芬或抑制卵巢功能的治療，且FSH及雌二醇水平在絕經(jīng)后的范圍內(nèi)年齡＜60歲，正在服他莫昔芬或托瑞米芬，F(xiàn)SH及雌二醇水平應(yīng)在絕經(jīng)后范圍內(nèi)絕經(jīng)的定義雙側(cè)卵巢切除術(shù)后3絕經(jīng)的定義正在接受LH-RH激動(dòng)劑或拮抗劑治療的患者無(wú)法判定是否絕經(jīng)正在接受輔助化療的絕經(jīng)前婦女，停經(jīng)不能作為判斷絕經(jīng)的依據(jù)因?yàn)楸M管患者在化療后會(huì)停止排卵或出現(xiàn)停經(jīng)，但卵巢功能仍可能正?；蛴谢謴?fù)可能我國(guó)檢測(cè)E、FSH和LH的現(xiàn)狀絕經(jīng)的定義正在接受LH-RH激動(dòng)劑或拮抗劑治療的患者無(wú)法判定4我國(guó)乳腺癌患者發(fā)病年齡較輕

大部分為絕經(jīng)前患者我國(guó)乳腺癌患者中<50歲患者占65%1N=125865%我國(guó)乳腺癌患者中絕經(jīng)前患者占60%-70%260%-70%1.楊金巧等.腫瘤防治雜志2001;8(4S):190-193.2.江澤飛等.癌癥進(jìn)展雜志2004;2(2):127-130.我國(guó)乳腺癌患者發(fā)病年齡較輕

大部分為絕經(jīng)前患者我國(guó)乳腺癌患者5概述絕經(jīng)前的定義絕經(jīng)前乳腺癌患者的預(yù)后停經(jīng)對(duì)絕經(jīng)前乳腺癌患者預(yù)后的影響藥物去勢(shì)的療效藥物去勢(shì)的適宜人群LHRH類似物使用后體內(nèi)激素水平的變化LHRH使用時(shí)間保護(hù)卵巢功能概述絕經(jīng)前的定義6無(wú)病生存概率(%)50607080901000255075100125150175時(shí)間(月)HR1.32;P=0.09445歲(n=200)65歲(n=211)45歲乳腺癌患者的無(wú)病生存率

低于65歲的患者年輕患者無(wú)病生存情況無(wú)病生存概率(%)506070809010002550757概述絕經(jīng)前的定義絕經(jīng)前乳腺癌患者的預(yù)后停經(jīng)對(duì)絕經(jīng)前乳腺癌患者預(yù)后的影響藥物去勢(shì)的療效藥物去勢(shì)的適宜人群LHRH類似物使用后體內(nèi)激素水平的變化LHRH使用時(shí)間保護(hù)卵巢功能概述絕經(jīng)前的定義8EffectofTIAonRecurrenceandSurvival:NCICCTGMA.5?一年內(nèi)未停經(jīng)的患者?一年內(nèi)停經(jīng)的患者回顧性分析442例接受CMF或CEF的絕經(jīng)前患者EffectofTIAonRecurrencean9Goldhirsch

A

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al.JNCI

Monogr

2001;30:44-51;Slide

prepared

by

Stefan

Aebi.停經(jīng)未停經(jīng)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）絕經(jīng)前年輕患者化療介導(dǎo)的停經(jīng)（無(wú)內(nèi)分泌治療）GoldhirschAetal.JNCIMonog10GnRHGnRHa/LHRHa乳腺LH/FSH?FSH、LH↓抑制卵巢功能雌激素水平降低抑制雌激素促腫瘤增殖作用下丘腦垂體卵巢雌激素孕激素抑制素神經(jīng)遞質(zhì)及調(diào)節(jié)藥物性去勢(shì)

作用機(jī)制GnRHGnRHa/LHRHa乳腺LH/FSH下丘腦垂體卵巢11概述絕經(jīng)前的定義絕經(jīng)前乳腺癌患者的預(yù)后停經(jīng)對(duì)絕經(jīng)前乳腺癌患者預(yù)后的影響藥物去勢(shì)的療效藥物去勢(shì)的適宜人群LHRH類似物使用后體內(nèi)激素水平的變化LHRH使用時(shí)間保護(hù)卵巢功能概述絕經(jīng)前的定義12TaylorCWetal,JClinOncol1998;16:994-999.諾雷得組3.6mg/月(n=69)絕經(jīng)前ER+轉(zhuǎn)移性乳腺癌(N=138)卵巢切除組(n=67)隨機(jī)入組(n=136)既往未針對(duì)轉(zhuǎn)移灶接受化療或激素治療，可根據(jù)醫(yī)生推薦接受他莫昔芬≤3個(gè)月但入組前必須停止既往可輔助化療或輔助他莫昔芬治療，但復(fù)發(fā)必須出現(xiàn)在他莫昔芬治療完成后6個(gè)月以上存在威脅生命的腦、肝、肺轉(zhuǎn)移且預(yù)計(jì)化療將有效的患者不能入組諾雷得vs.卵巢切除多中心、隨機(jī)臨床研究設(shè)計(jì)TaylorCWetal,JClinOncol13SOFT：研究設(shè)計(jì)1.ReganMM,etal.Breast.2013Dec;22(6):1094-1002.FrancisPA,etal.NEnglJMed.2015Jan29;372(5):436-46人群：（新）輔助化療后或單純手術(shù)后仍然處于絕經(jīng)前狀態(tài)的的絕經(jīng)前內(nèi)分泌敏感型早期乳腺癌患者2003.12-2011.1間隨機(jī)入組3066例中位年齡43歲，35%淋巴結(jié)陽(yáng)性ITT人群：2033例，中位隨訪67個(gè)月末次化療后8個(gè)月內(nèi)保持絕經(jīng)前狀態(tài)進(jìn)行隨機(jī)分組，而后給予OFS手術(shù)無(wú)化療(47%)絕經(jīng)前，術(shù)后12周內(nèi)(中位自手術(shù)時(shí)間1.8個(gè)月)既往化療(53%)接受化療并化療后仍為絕經(jīng)前（根據(jù)當(dāng)?shù)卦u(píng)估的絕經(jīng)前水平）(中位自手術(shù)時(shí)間8.0個(gè)月)隨機(jī)*他莫昔芬20mg/d

+OFS**，5年(n=1015)依西美坦25mg/d

+OFS**，

5年(n=1014)他莫昔芬20mg/d，5年(n=1018)患者注：*：患者可于隨機(jī)前接受口服內(nèi)分泌治療藥物**：GnRHa(triptorelin3.75mg/28d)或卵巢切除或卵巢放療分層SOFT：研究設(shè)計(jì)1.ReganMM,etal.Bre14聯(lián)合OFS可提高<35歲亞組患者的臨床獲益FrancisP,etal.2014SABCSS3-0811.5%的患者(350例)<35歲，其中94%接受了化療聯(lián)合OFS可提高<35歲亞組患者的臨床獲益FrancisP152016ASCOOFS指南BursteinHJ,etal.JClinOncol.2016Feb16.pii:JCO659573.臨床問(wèn)題推薦證據(jù)分級(jí)1.ER陽(yáng)性的絕經(jīng)前乳腺癌患者是否應(yīng)當(dāng)在標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌治療方案中加入卵巢功能抑制？應(yīng)當(dāng)納入哪一類患者？1.1具有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者在內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)之上，應(yīng)當(dāng)接受卵巢功能抑制治療，低?；颊邉t不需要使用卵巢功能抑制。證據(jù)級(jí)別：中等；推薦級(jí)別：中度1.2臨床分期為II或III期患者推薦接受輔助化療的患者，在輔助內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)之上應(yīng)當(dāng)加用卵巢功能抑制治療。證據(jù)級(jí)別：高等；推薦級(jí)別：中度1.3臨床分期為I或II期考慮使用化療的高?；颊撸部梢钥紤]內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)上加用卵巢功能抑制。證據(jù)級(jí)別：高等；推薦級(jí)別：中度1.4臨床I期且不需要接受化療的患者，需接受內(nèi)分泌治療，但是不需要接受卵巢功能抑制治療。證據(jù)級(jí)別：高等；推薦級(jí)別：強(qiáng)烈1.5淋巴結(jié)陰性且原發(fā)灶小于1cm的（T1a，T1b）患者，需要接受輔助內(nèi)分泌治療，但不需接受卵巢功能抑制治療。證據(jù)級(jí)別：高等；推薦級(jí)別：強(qiáng)烈2016ASCOOFS指南BursteinHJ,et16小結(jié)高危絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性乳腺癌推薦接受含OFS的內(nèi)分泌治療；中?；颊邞?yīng)考慮使用；而對(duì)于低危患者不推薦OFS治療。建議采用如下臨床路徑以選擇輔助內(nèi)分泌治療方案小結(jié)高危絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性乳腺癌推薦接受含OFS的內(nèi)分泌治療17概述絕經(jīng)前的定義絕經(jīng)前乳腺癌患者的預(yù)后停經(jīng)對(duì)絕經(jīng)前乳腺癌患者預(yù)后的影響藥物去勢(shì)的療效藥物去勢(shì)的適宜人群LHRH類似物使用后體內(nèi)激素水平的變化LHRH使用時(shí)間保護(hù)卵巢功能概述絕經(jīng)前的定義18LHRH適宜人群：抗腫瘤所有絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性EBC。Jonat去年是〈40歲患者CBCS指南是高危、年齡〈40歲、淋巴結(jié)陽(yáng)性LHRH適宜人群：抗腫瘤所有絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性EBC。19概述絕經(jīng)前的定義絕經(jīng)前乳腺癌患者的預(yù)后停經(jīng)對(duì)絕經(jīng)前乳腺癌患者預(yù)后的影響藥物去勢(shì)的療效藥物去勢(shì)的適宜人群LHRH類似物使用后體內(nèi)激素水平的變化LHRH使用時(shí)間保護(hù)卵巢功能概述絕經(jīng)前的定義20絕經(jīng)后激素水平的變化E2LHFSH自然絕經(jīng)LHRHaLHRHa+AI絕經(jīng)后激素水平的變化E2LHFSH自然絕經(jīng)LHRHa手術(shù)后大約1周，患者體內(nèi)的E和P迅速達(dá)到絕經(jīng)后水平。LHRH使E和P達(dá)到絕經(jīng)后水平的速度要慢得多。圖示7周后E才達(dá)到絕經(jīng)后水平。E和P的水平在用藥后可能會(huì)反彈。手術(shù)后大約1周，患者體內(nèi)的E和P迅速達(dá)到絕經(jīng)后水平。LHRH使FSH和LH的水平在用藥后1周會(huì)反彈，3周左右達(dá)到絕經(jīng)后水平。LHRH使FSH和LH的水平在用藥后1周會(huì)反彈，3周左右達(dá)到概述絕經(jīng)前的定義絕經(jīng)前乳腺癌患者的預(yù)后停經(jīng)對(duì)絕經(jīng)前乳腺癌患者預(yù)后的影響藥物去勢(shì)的療效藥物去勢(shì)的適宜人群LHRH類似物使用后體內(nèi)激素水平的變化LHRH使用時(shí)間保護(hù)卵巢功能概述絕經(jīng)前的定義24LHRH持續(xù)時(shí)間HR-：與化療一樣長(zhǎng)，保護(hù)卵巢、可能提高生存HR+：從3年到5年，可提高DFS時(shí)間可提前到在輔助化療前7-14天用,因TXT較SOFT試驗(yàn)進(jìn)一步降低BC相關(guān)的DFS。根據(jù)激素受體陽(yáng)性乳腺癌化療前的卵巢功能狀態(tài)，決定輔助內(nèi)分泌治療方案，GnRHa可以在化療結(jié)束后直接序貫使用接受輔助化療的患者，LHRH+AI的療效優(yōu)于LHRH+TAM。ABCSG12只有5%的患者接受了化療LHRH持續(xù)時(shí)間HR-：與化療一樣長(zhǎng)，保護(hù)卵巢、可能提高生存25ASTRARA研究：輔助化療結(jié)束后卵巢功能

恢復(fù)情況

KimHJ,etal.SABCS2015P5-12-08.OFR=卵巢功能恢復(fù)06121824020406080100%OFR化療后時(shí)間(月)累積發(fā)生率卵巢功能恢復(fù)06121824020406080100%OFR化療后時(shí)間(月)06121824020406080100%OFR化療后時(shí)間(月)累積發(fā)生率卵巢功能恢復(fù)累積發(fā)生率卵巢功能恢復(fù)部分患者在1-2年后恢復(fù)卵巢功能，可能喪失接受OFS和AI治療的機(jī)會(huì)ASTRARA研究：輔助化療結(jié)束后卵巢功能

恢復(fù)情況

K26長(zhǎng)期獲益：ER陽(yáng)性差于ER陰性患者JCO-2016-AnnualHazardRatesofRecurrenceforBreastCancerDuring24YearsofFollow-Up:ResultsFromtheInternationalBreastCancerStudyGroupTrialsItoV長(zhǎng)期獲益：ER陽(yáng)性差于ER陰性患者JCO-2016-Annu27概述絕經(jīng)前的定義絕經(jīng)前乳腺癌患者的預(yù)后停經(jīng)對(duì)絕經(jīng)前乳腺癌患者預(yù)后的影響藥物去勢(shì)的療效藥物去勢(shì)的適宜人群LHRH類似物使用后體內(nèi)激素水平的變化LHRH使用時(shí)間保護(hù)卵巢功能概述絕經(jīng)前的定義28Earlyclose，JCO2012;30(5):533-538Menses化療（患者22人）化療+LHRH（患者27人）P值6m55%44%0.1812m68%74%0.2218m73%78%0.2424m86%85%0.32化療聯(lián)合LHRHa無(wú)卵巢保護(hù)作用Earlyclose，JCO2012;30(5):29SOFT/TEXT和POEM更新用LHRH保護(hù)患者的卵巢功能，是否會(huì)增加復(fù)發(fā)？化療引起停經(jīng)預(yù)后好，B30和MA5;僅僅在受體陽(yáng)性亞組.卵巢保護(hù)應(yīng)該這樣理解：應(yīng)用LHRH期間是抑制卵巢，停藥后卵巢功能又恢復(fù)了B30停經(jīng)的效應(yīng)與年齡有關(guān)：<40,HR