腫瘤化學(xué)治療課件

腫瘤化學(xué)治療

Chemotherapy腫瘤學(xué)教研室主講教師：沈衛(wèi)章副教授腫瘤化學(xué)治療

Chemotherapy腫瘤學(xué)教研室目的和要求掌握：化療藥物的分類；

化療藥物的應(yīng)用原則；化療的分類；熟悉：化療藥物的常見不良反應(yīng)；化療藥物的作用機(jī)制；了解：腫瘤化療的發(fā)展簡史；化療藥物的代謝動力學(xué)；化療藥物耐藥性的發(fā)生機(jī)制及克服策略。目的和要求掌握：化療藥物的分類；概述化學(xué)治療藥物分類化學(xué)治療藥物的常見不良反應(yīng)化學(xué)治療藥物的應(yīng)用原則化學(xué)治療在腫瘤治療中的應(yīng)用主要內(nèi)容概述化學(xué)治療藥物分類化學(xué)治療藥物的常見不良反應(yīng)化學(xué)治療藥概述化學(xué)治療藥物分類化學(xué)治療藥物的常見不良反應(yīng)化學(xué)治療藥物的應(yīng)用原則化學(xué)治療在腫瘤治療中的應(yīng)用主要內(nèi)容概述化學(xué)治療藥物分類化學(xué)治療藥物的常見不良反應(yīng)化學(xué)治療藥概念

化學(xué)治療（chemotherapy）簡稱化療，是利用化學(xué)合成藥物殺傷腫瘤細(xì)胞、抑制腫瘤細(xì)胞生長的一種治療方式。概述概念化學(xué)治療（chemotherapy）簡稱化療1943年：氮芥應(yīng)用為開端1948年：葉酸拮抗劑誘導(dǎo)ALL緩解（血液腫瘤）1958年：甲氨蝶呤治療絨毛膜癌（實(shí)體瘤）60年代：聯(lián)合化療治療兒童白血病70年代：輔助化療及新輔助化療80、90年代：新藥開發(fā)及止吐、升白等支持治療21世紀(jì)：個體化治療一、腫瘤化療的發(fā)展簡史1943年：氮芥應(yīng)用為開端1948年：葉酸拮抗劑誘導(dǎo)ALL緩二、化療藥物的代謝動力學(xué)1化學(xué)藥物的吸收2化學(xué)藥物的分布3化學(xué)藥物的代謝與排泄二、化療藥物的代謝動力學(xué)1化學(xué)藥物的吸收2化學(xué)藥物的分布3化（一）化學(xué)藥物的吸收抗腫瘤藥物的給藥途徑：

1.血管外給藥：口服、肌肉、腔內(nèi)和鞘內(nèi)注射

2.血管內(nèi)給藥：靜脈給藥和動脈給藥口服：生物利用度（bioavailability）較低，藥物進(jìn)人血液循環(huán)的時間有不同程度的延遲。靜脈：不存在藥物的延遲吸收和生物利用度問題。（一）化學(xué)藥物的吸收抗腫瘤藥物的給藥途徑：

（二）化學(xué)藥物的分布

吸收入血的化療藥物：迅速分布于：血流量大的組織、肝腎等代謝排泄器官及腫瘤組織中。但血腦屏障、血睪屏障阻止化療藥物進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)和睪丸內(nèi)。

特殊的給藥途徑或改變劑型可使腫瘤組織內(nèi)藥物濃度增高。（二）化學(xué)藥物的分布吸收入血的化療藥物：（三）化學(xué)藥物的代謝與排泄

肝臟是藥物的主要代謝器官大多數(shù)轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性的代謝物，但是也有少部分藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性更強(qiáng)的成分。注意藥物的相互作用巴比妥類誘導(dǎo)肝微粒體酶（hepatomicrosomeenzyme）的產(chǎn)生降低藥物活性，而異煙肼等藥物能抑制肝微粒體酶使藥物代謝減慢。（三）化學(xué)藥物的代謝與排泄肝臟是藥物的主要代謝器官（三）化學(xué)藥物的代謝與排泄腎臟是藥物的主要排泄器其次通過膽道、腸道、汗腺或肺排泄?；熐芭c化療期間需謹(jǐn)慎評估患者肝腎功能?；蚨鄳B(tài)性（polymorphism）影響藥物的代謝如UGT1A1基因多態(tài)性與伊立替康（irinotecan，CPT-11）的毒性具有明顯的相關(guān)性。

UGT1AI：尿苷二磷酸葡糖甘酸轉(zhuǎn)移酶1A1（三）化學(xué)藥物的代謝與排泄腎臟是藥物的主要排泄器三、化療藥物的作用機(jī)制三、化療藥物的作用機(jī)制三、化療藥物的作用機(jī)制干擾DNA合成（S期藥物）破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能（烷化劑、鉑類）阻礙RNA合成（抗生素類）抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶（影響DNA合成、引起DNA斷裂）抑制微管蛋白（植物堿和紫杉類）其他（左旋門冬酰胺酶）三、化療藥物的作用機(jī)制干擾DNA合成（S期藥物）四、化療藥物的耐藥性是指腫瘤細(xì)胞對于化療藥物作用的耐受性。分為：

1.天然性耐藥（naturalresistance）或稱為原發(fā)性耐藥（primaryresistance）

2.獲得性耐藥（acquiredresistance）

或稱為繼發(fā)性耐藥（secondaryresistance）多藥耐藥性（MDR）是指惡性腫瘤細(xì)胞接觸一種抗癌藥后，繼而對多種結(jié)構(gòu)不同、作用機(jī)制各異的其他抗癌藥產(chǎn)生耐藥性。四、化療藥物的耐藥性是指腫瘤細(xì)胞對于化療藥物作用的耐受耐藥發(fā)生機(jī)制示意圖

對化療藥物攝取減少對化療藥物排除增加腫瘤細(xì)胞DNA修復(fù)增加與藥物的親和力改變腫瘤細(xì)胞代謝途徑的建立細(xì)胞凋亡途徑受阻藥物作用靶向酶的含量增高細(xì)胞活化酶/去活化酶的量或活性改變耐藥發(fā)生機(jī)制示意圖

對化療藥物攝取減少對化療藥物排除增加腫瘤(二)克服耐藥的策略多藥聯(lián)合使用選擇不同作用機(jī)制的藥物序貫使用提高化療藥物劑量（效果有限）抑制細(xì)胞MDR泵(二)克服耐藥的策略概述化學(xué)治療藥物分類化學(xué)治療藥物的常見不良反應(yīng)化學(xué)治療藥物的應(yīng)用原則化學(xué)治療在腫瘤治療中的應(yīng)用主要內(nèi)容概述化學(xué)治療藥物分類化學(xué)治療藥物的常見不良反應(yīng)化學(xué)治療藥一、根據(jù)化療藥物的來源、化學(xué)結(jié)構(gòu)以及作用機(jī)制分類（一）烷化劑（二）抗代謝類藥物（三）植物堿及其他天然產(chǎn)物（四）抗腫瘤抗生素（五）其它一、根據(jù)化療藥物的來源、化學(xué)結(jié)構(gòu)以及作用機(jī)制分類（一）烷化（一）烷化劑

問世最早，抗瘤譜廣，主要干擾DNA復(fù)制，半衰期短，毒性較大。主要包括：氮芥類乙烯亞胺類：噻替派亞硝脲類烷基磺酸鹽：白消安其它：臨床常用達(dá)卡巴嗪（dacarbazine，DTIC）及替莫唑胺（一）烷化劑問世最早，抗瘤譜廣，主要干擾DNA復(fù)制，半衰（二）抗代謝類藥物該類藥物與核酸合成所需的葉酸、嘧啶、嘌呤結(jié)構(gòu)相似，通過抑制合成DNA、RNA的酶，干擾腫瘤增殖。主要包括：葉酸類似物嘌呤類似物嘧啶類似物（二）抗代謝類藥物該類藥物與核酸合成所需的葉酸、嘧啶、嘌（三）植物堿及其他天然產(chǎn)物

來源于植物的具有抗腫瘤作用的藥物主要包括：長春堿類鬼臼毒素紫杉類喜樹堿類（三）植物堿及其他天然產(chǎn)物來源于植物的具有抗腫瘤作用的藥（四）抗腫瘤抗生素

由微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化學(xué)物質(zhì)主要包括：放線菌素D蒽環(huán)類抗生素其他抗腫瘤抗生素：博來霉素、MMC、平陽霉素（四）抗腫瘤抗生素由微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化學(xué)物質(zhì)（五）其它鉑類甲基肼類酶制劑類糖皮質(zhì)激素（五）其它鉑類二、根據(jù)化療藥物作用于細(xì)胞周期的不同進(jìn)行分類（一）細(xì)胞周期非特異性藥物

直接破壞DNA雙鏈，可殺傷包括休止期(G0)細(xì)胞在內(nèi)的各種增殖狀態(tài)細(xì)胞，作用強(qiáng)而快，劑量效應(yīng)曲線接近直線，濃度是主要因素。

二、根據(jù)化療藥物作用于細(xì)胞周期的不同進(jìn)行分類（一）細(xì)胞周期非（二）細(xì)胞周期特異性藥物殺傷處于增殖周期中的細(xì)胞，作用弱而慢，劑量效應(yīng)曲線是一條漸近線，在小劑量時類似于直線，時間是主要療效影響因素。二、根據(jù)化療藥物作用于細(xì)胞周期的不同進(jìn)行分類（二）細(xì)胞周期特異性藥物二、根據(jù)化療藥物作用于細(xì)胞周期的不同化療藥物與細(xì)胞周期動力學(xué)關(guān)系化療藥物與細(xì)胞周期動力學(xué)關(guān)系概述化學(xué)治療藥物分類化學(xué)治療藥物的常見不良反應(yīng)化學(xué)治療藥物的應(yīng)用原則化學(xué)治療在腫瘤治療中的應(yīng)用主要內(nèi)容概述化學(xué)治療藥物分類化學(xué)治療藥物的常見不良反應(yīng)化學(xué)治療藥一、近期不良反應(yīng)定義：指給藥后4周內(nèi)發(fā)生的不良反應(yīng)主要包括：骨髓抑制白細(xì)胞、血小板和紅細(xì)胞數(shù)量的減少胃腸道反應(yīng)惡心、嘔吐、黏膜炎、腹瀉脫發(fā)發(fā)生于化療后的數(shù)天至數(shù)周內(nèi)心臟毒性急性心肌毒性和慢性心肌病變肝臟毒性急性、一過性或慢性肝臟損傷肺毒性間質(zhì)性肺病及肺纖維化神經(jīng)毒性中樞和外周神經(jīng)毒性泌尿系統(tǒng)毒性腎實(shí)質(zhì)損傷及泌尿道刺激反應(yīng)一、近期不良反應(yīng)定義：指給藥后4周內(nèi)發(fā)生的不良反應(yīng)二、遠(yuǎn)期毒副作用主要包括：生殖毒性包括致畸和不育等。第二腫瘤以白血病、淋巴瘤及膀胱癌最為常見，通常發(fā)生于初次治療的2年以后，5~10年是高峰期。二、遠(yuǎn)期毒副作用主要包括：概述化學(xué)治療藥物分類化學(xué)治療藥物的常見不良反應(yīng)化學(xué)治療藥物的應(yīng)用原則化學(xué)治療在腫瘤治療中的應(yīng)用主要內(nèi)容概述化學(xué)治療藥物分類化學(xué)治療藥物的常見不良反應(yīng)化學(xué)治療藥化學(xué)治療藥物的應(yīng)用原則一、聯(lián)合化療二、多周期治療三、合適的用藥劑量四、合適的用藥時間五、合適的給藥順序六、合適的給藥途徑化學(xué)治療藥物的應(yīng)用原則一、聯(lián)合化療一、聯(lián)合化療目的：旨在提高療效

原則：1.單藥應(yīng)用有效的藥物；2.機(jī)制不同的藥物或作用于不同細(xì)胞周期的藥物；3.藥物之間有或可能有互相增效作用4.毒性不疊加；4.無交叉耐藥性；5.合適的劑量和方案。一、聯(lián)合化療目的：旨在提高療效

根據(jù)對數(shù)殺傷理論，化療藥物按比例殺滅腫瘤細(xì)胞，多周期治療用藥可實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞數(shù)目的持續(xù)逐級遞減，從而提高療效。二、多周期治療化療藥物殺傷腫瘤的基本過程根據(jù)對數(shù)殺傷理論，化療藥物按比例殺滅腫瘤細(xì)胞，多周三、合適的用藥劑量

化療藥物的治療窗狹窄，具體用量應(yīng)遵循國際公認(rèn)的劑量強(qiáng)度，即化療周期內(nèi)單位時間內(nèi)給予的藥物劑量，單位為mg／m2。（注意個體差異）三、合適的用藥劑量四、合適的用藥時間

藥物的給藥間隔時間和順序都可能會影響療效和毒性。時間間隔可保證正常組織及時修復(fù)腫瘤化學(xué)治療ppt課件

1.先用細(xì)胞周期非特異性藥物（1）減小腫瘤負(fù)荷；（2）使更多的G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期；

2.再用細(xì)胞周期特異性藥物（1）殺滅增殖活躍的腫瘤細(xì)胞；（2）順鉑可使紫杉醇的清除率減低，若使用順鉑后再給紫杉醇，可產(chǎn)生較為嚴(yán)重的骨髓抑制，因此應(yīng)先給予紫杉醇，再給予順鉑。五、合適的給藥順序1.先用細(xì)胞周期非特異性藥物五、合適的給藥順序1.靜脈給藥——最常用（1）藥物吸收過程中的個體差異小（2）胃腸道、皮膚和肌肉的毒性小（3）藥物不良反應(yīng)相對持續(xù)時間較長2.口服給藥（1）持久、平緩、用藥方便、毒性低（2）易于調(diào)整藥物劑量（注意藥物生物利用度）3.局部給藥腔內(nèi)、鞘內(nèi)、動脈（局部濃度高，全身副作用?。┝?、合適的給藥途徑1.靜脈給藥——最常用六、合適的給藥途徑概述化學(xué)治療藥物分類化學(xué)治療藥物的常見不良反應(yīng)化學(xué)治療藥物的應(yīng)用原則化學(xué)治療在腫瘤治療中的應(yīng)用主要內(nèi)容概述化學(xué)治療藥物分類化學(xué)治療藥物的常見不良反應(yīng)化學(xué)治療藥據(jù)化療的目的，化學(xué)治療可分為以下幾類：

一、根治性化療二、輔助化療

三、新輔助化療

四、姑息性化療

五、研究性化療化學(xué)治療在腫瘤治療中的應(yīng)用據(jù)化療的目的，化學(xué)治療可分為以下幾類：化學(xué)治療在腫瘤治療中的一、根治性化療1.用于化療可能治愈的腫瘤

2.選用公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)化療方案

3.及早應(yīng)用

4.足療程、足劑量（積極支持治療）

5.不要隨意延長化療間隔和停藥一、根治性化療1.用于化療可能治愈的腫瘤二、輔助性化療

根治手術(shù)后用于消滅亞臨床微小轉(zhuǎn)移灶，防止復(fù)發(fā)而進(jìn)行的化療。

1.術(shù)后盡早開始化療

2.應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)方案

3.針對臨床研究中獲益人群二、輔助性化療根治手術(shù)后用于消滅亞臨床微小轉(zhuǎn)移灶，防止復(fù)三、新輔助化療根治性手術(shù)或放射治療前的化療1.提高手術(shù)切除率（腫瘤體積縮?。?.提高器官保全率和生活質(zhì)量3.消除亞臨床轉(zhuǎn)移灶4.體內(nèi)藥敏試驗(yàn)5.強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合（應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)方案）三、新輔助化療根治性手術(shù)或放射治療前的化療四、姑息性化療

針對晚期癌癥病人減輕癥狀，延長生存，提高生活質(zhì)量的治療。

1.不能治愈腫瘤

2.權(quán)衡化療利弊四、姑息性化療針對晚期癌癥病人減輕癥狀，延長生存，提高生五、研究性化療1.又稱為臨床試驗(yàn)（clinicaltrial）證實(shí)或揭示試驗(yàn)藥物（方案）的作用、不良反應(yīng)和/或試驗(yàn)藥物（方案）的吸收、分布、代謝和排泄。

2.必須嚴(yán)格遵守醫(yī)學(xué)倫理學(xué)原則目前公認(rèn)的是藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GoodClinicalPractice，GCP）質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)。五、研究性化療1.又稱為臨床試驗(yàn)（clinicaltr小結(jié)化學(xué)治療是綜合治療的主要手段，應(yīng)在多學(xué)科充分討論的基礎(chǔ)上，依據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，根據(jù)患者以及疾病特征，選擇最佳治療時機(jī)，與其它治療手段互相配合，合理應(yīng)用。深入理解腫瘤細(xì)胞增殖動力學(xué)概念、抗腫瘤藥物作用機(jī)制和不良反應(yīng)后，可根據(jù)不同治療目的，選擇不同藥物和治療模式等。藥物治療腫瘤不可避免的會發(fā)生不良