fluconazole-first的一類新的抗真菌劑

FLUCONAZOLE

-firstofanewclassofantifungalagent報(bào)告者：吳慧菁報(bào)告日期：91.09.30

黴菌病(Mycosis)簡介

a.表皮癬病(superificalmycosis)

b.皮癬病(Dermatomycosis)

c.皮下癬菌病(又稱theinoculationmycoses)

d.系統(tǒng)性黴菌病(深部黴菌病)

a.表皮癬病(superificalmycosis)

Tineaversicolor(花斑癬，俗稱汗斑)

b.皮癬病(Dermatomycosis)

1.鬚癬(Tineabarber,ringwormofthebeard)

2.髮癬(Tineacapitis,ringwormofthescalp)

(1)小芽孢癬菌(Microsporium)

(2)髮癬菌(Trichophytom)

(3)體癬(Tineacorporis,ringworm)

(4)腳癬，香港腳(Tineapedis,athletesfoot)

(5)指甲癬(Tineaunguium)

(6)皮膚真菌疹(Dermatophytids)

c.皮下癬菌病(又稱theinoculationmycoses)

1.申克式孢子絲菌病(Sporotrichosis)

─植物或木材

2.產(chǎn)色黴菌病(Chromoblastomycosis)

─土壤及蔬菜

3.足菌腫(Mycetoma,Madurafoot)

─土壤及蔬菜

d.系統(tǒng)性黴菌病(深部黴菌病)

(一)原發(fā)性感染HistoplasmosisHistoplasmacapsulatumBlastomycosisBlastomycesdermatitidisCoccidioidomycosisCoccidiodesimmitisParacoccidioidomycosisParacoccidioidesbrasiliensis(二)伺機(jī)性感染CandidiasisCandidaalbicans&candidasp.CryptococcosisCryptococcusneoformansAspergillosisAspergillusspp.MucomycosisRhizopus,Absidia,Mucor1.系統(tǒng)性黴菌病的一般癥狀

(1)病人的主訴可能沒有價(jià)值和特殊性

Ⅰ.低程度的發(fā)燒、夜汗、體重減輕、容易疲倦、

咳嗽及胸痛

Ⅱ.較有意義的暗示：曾到過高流行區(qū)域

(2)檢驗(yàn)室的試驗(yàn)

Ⅰ.erythrocytesedmentationrate(ESR)↑

Ⅱ.Serumenzymeorgammaglobulin↑

Ⅲ.low-gradeneutrophilia

Ⅳ.monocyte出現(xiàn)

2.原發(fā)性感染

(1)是雙形性黴菌引起，具有毒力可對健康人引起

疾病

(2)感染：吸入空氣中的孢子(感染經(jīng)由呼吸道)

(3)90%是無癥狀的

(4)系統(tǒng)性蔓延：直接拓展或經(jīng)由血液，不會(huì)在人

與人之間相互感染

(5)分佈：具有地域性

3.伺機(jī)性感染黴菌病

有些黴菌對健康人不具致病性，但能對免疫缺損或

代謝不平衡患者造成嚴(yán)重的感染，如下列狀況：

伺機(jī)性感染黴菌病的號(hào)發(fā)因子生理的內(nèi)分泌的血液學(xué)的懷孕糖尿病細(xì)胞性免疫缺損年老副甲狀腺功能低下再生不良性貧血新生兒愛迪生氏癥淋巴瘤外傷性治療性白血病生理期免疫抑制處理其他感染移植惡性體質(zhì)手術(shù)後腫瘤類固醇治療營養(yǎng)不良抗生素使用使用避孕丸使用導(dǎo)尿管

Riskfactorsassociatedwithopportunisticfungalinfectionsincancerpatients★Granulocytopenia★Useofcorticosteroidtherapy★Useofbroadspectrumantibiotics★

Intravascularcatheterization★Totalparenteralnutrition★Destructionofmucosalbarrierbycytotoxicagents★L(fēng)engthofhospitalization念珠菌病(Candidiasis)

念珠菌是皮膚和黏膜的正常菌叢，疾病發(fā)展常因?yàn)樯砘蛎庖呷狈ζ茐木鷧财胶馐沟媚钪榫^度增殖經(jīng)由假菌絲的穿透而侵襲所造成

PathogenicspeciesofCandidaC.albicansC.tropicalisC.parapsilosisC.kruseiC.pseudotropicalisC.stellatoideaC.guillermondiiC.lusitaniaeC.rugosa★Oftheopportunisticfungi,themostcommoncauseof

clinicalinfectionsisCandidasp.

★IntheUK,abouthalfoftheepisodesareassociatedwith

Candidasp.infection,eitherasasuperficialinfection

usuallyresultinginoropharyngealcandidiasisor,less

frequently,asadeepseatedinfectioncommonlyinthe

lungsorliver

★Itisdescribedinsomecentersasaprevalentandvirulent

pathogeningranulocytopenicpatients

─C.albicans,C.tropicalis

★C.krusei─recevingintensivecytotoxicchemotherapy

★C.parapsilosisisstronglyassociateedwithinfectionsin

patientswithvascularcathetersusedfortotalparenteral

nutrition隱形球菌病(Cryptococcosis)

★常見於免疫缺損性患者的一種進(jìn)行性疾病，腦膜炎最

為常見

★經(jīng)由吸入空氣中污染的酵母菌或孢子而感染，經(jīng)常拓

展到肺門的淋巴結(jié),大部份的感染到此中止，自動(dòng)痊癒，

系統(tǒng)性蔓延只在少數(shù)病例

★隱球菌腦膜炎(Cryptococcalmeningitis)是由

Cryptococcusneoformans所引起的，分為慢性或亞急性。

臨床表現(xiàn)常是較長時(shí)間的頭痛、發(fā)燒、頸部僵硬、嘔

吐等

★

C.neoformans可分為var.neoformans及var.gatti兩種不

同的varirty，var.neoformans感染常發(fā)生在免疫不全的

病人身上，與鴿糞有關(guān)，var.gatti感染常發(fā)生在免疫正

常的病人身上，與尤加利樹有關(guān)麴菌病(Aspergillosis)

★超過90%麴菌感染由薰煙色麴菌(Aspergillus

fumigatus)引起

★由過敏到系統(tǒng)性蔓延，大部份由吸入而感染：

1.過敏

2.坐落繁殖(Colonization)：大部分發(fā)生在肺部，要先

有死腔存在(如TBinfection)，黴菌在此生長而不侵

犯，形成黴菌球(fungusballs)

→麴菌瘤(aspergilloma)

3.侵犯(Invasive)：穿入組織(經(jīng)直接侵襲)傾向侵犯血

管壁造成血栓

4.蕈中毒(Mycetismus)：黃麴毒素(Aflatoxin)

→肝癌(hepatocellularcarcinoma)

藻菌病(Phycomycosis)又稱號(hào)結(jié)合菌病(Zygomycosis),白菌病(Mucormycosis)

★腐生性的藻菌(如白黴菌,酒黴菌)是土壤中常見黴菌，

對健康人無害但對免疫功能低下的人會(huì)引起嚴(yán)重的

疾病

★藻菌常經(jīng)由吸入空氣中的孢子而侵犯上呼吸道

★免疫功能不健全或糖尿病人,罹患此菌的高危險(xiǎn)群

★菌絲生長快速穿過組織傾向侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)

及血管壁

★無有效的治療藥物

學(xué)名：Fluconazole

商品名：Diflucan

化學(xué)式：C13H12F2N6O

分子量：306.3

化學(xué)結(jié)構(gòu)：

Clinicalpharmacology

ModeofAction

★Fluconazoleisahighlyselectiveinhibitoroffungal

cytochromeP-450sterolC-14alpha-demethylation.

★Mammaliancelldemethylationismuchlesssensitiveto

fluconazoleinhibition.

PharmacokineticsandMetabolism

★Thepharmacokineticpropertiesoffluconazoleare

similarfollowingadministrationbytheintravenousor

oralroutes.

★Innormalvolunteers,thebioavilabilityoforally

administeredfluconazoleisover90%comparedwith

intravenousadministration.

★Peakplasmaconcentrations(Cmax)infastednormal

volunteersoccurbetween1and2hourswithaterminal

plasmaeliminationhalf-lifeofapproximately30hours

(range：20-50hours)afteroraladministration.

★Steady-stateconcentrationsarereachedwithin5-10days

followingoraldosesof50-400mggivenoncedaily.

★Administrationofaloadingdose(onday1)oftwice

theusualdailydoseresultsinplasmaconcentrations

closetosteady-statebythesecondday.

★Theapparentvolumeofdistributionoffluconazole

approximatesthatoftotalbodywater.

★Plasmaproteinbindingislow(11-12%).

★Innormalvolunteers,fluconazoleisclearedprimarily

byrenalexcretion,withapproximately80%ofthe

administereddoseappearingintheurineasunchanged

drug.

★About11%ofthedoseisexcretedintheurineas

metabolites.

RatioofFluconazoleTissue(Fluid)/plasmaTissueorFluidconcentrationCSF0.5-0.9Saliva1Sputum1Urine10Normalskin10Nails1Vaginaltissue1常用建議劑量(成人)

IndicationLoadingdose(mg/day)DailyDose(mg/day)Min.Duration口咽念珠菌癥1005014天食道念珠菌癥20010021天全身性念珠菌癥400200-400至癥狀消除後持續(xù)使用至少兩週隱球菌腦膜炎400200-400治療至CSF培養(yǎng)呈陰性後持續(xù)使用10-12週預(yù)防AIDS病人隱球菌腦膜炎之復(fù)發(fā)-100-200終生進(jìn)行BMT病人之預(yù)防全身性黴菌感染-400嗜中性白血球數(shù)目超過1000cell/cumm後持續(xù)7天陰道念珠菌感染150mg-單一劑量足癬/體癬/股癬150mg/週-2-6週花斑癬-50mg/天2-6週常用建議劑量(小孩)

indicationLoadingdose(mg/kg)DailyDose(mg/kg)Min.Duration口咽念珠菌癥632週食道念珠菌癥63至少3週全身性念珠菌癥6-126-12視臨床反應(yīng)而定隱球菌腦膜炎6-126-12治療至CSF培養(yǎng)呈陰性後持續(xù)使用10-12週常用建議劑量(4歲以下的嬰兒)

1.出生前兩週，劑量同小孩使用劑量，但每72小時(shí)給藥

一次

2.出生第3及第4週的新生兒，劑量同小孩使用劑量，但

每48小時(shí)給藥一次

常用建議劑量(老人)

若腎功能正常者，可採用成人常用建議劑量

腎功能不全的病人

★單一劑量的治療無調(diào)整之需要

★多劑量治療者，在第一天及第二天應(yīng)給予正常劑量，

隨後視CCr來調(diào)整每日劑量或給藥間隔，調(diào)整方式為：

★三小時(shí)的血液透析可降低血漿濃度50%，定期進(jìn)行血

液透析的病人，每次透析後給與一次建議劑量CCr(ml/min)劑量間隔/每日劑量>5024hrs/正常劑量21-5048hrs或正常劑量的1/2≦2096hrs或正常劑量的1/4當(dāng)血清的Creatinine是唯一可得的測量腎功能的方式時(shí)，可以下列公式計(jì)算CCr：

體重(kg)╳(140-年齡)

男性：

72╳血清的Creatinine值

女性：上述公式╳0.85

投藥方式

靜脈注射：可以不超過200mg/hr速率由靜脈注射投與

口服使用：口服劑量與靜脈劑量相同

Diflucan靜脈注射可與下列溶液相容：

1.林格氏液

2.生理食鹽水

禁忌

對triazole相關(guān)藥物會(huì)產(chǎn)生敏感的病人

警告

1.Diflucanhasbeenassociatedwithrarecasesofserioushepatic

toxicityincludingfatalitiesprimarilyinpatientswithserious

underlyingmedicalconditions.Diflucanhepatotoxicityis

usually,butnoalways,beenreversibleondiscontinuationof

therapy.

2.Anaphylaxishasbeenreported-severeallergicreactions.

Consultyourphysicianimmed