從羅馬IV標(biāo)準(zhǔn)談腸易激綜合征的治療

從羅馬IV標(biāo)準(zhǔn)角度分析腸易激綜合征的藥物治療現(xiàn)狀鄒多武第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院消化內(nèi)科1精選可編輯ppt討論的問題羅馬IV對(duì)IBS診斷標(biāo)準(zhǔn)的修訂及其意義根據(jù)IBS主要癥狀及其潛在機(jī)制的治療策略2精選可編輯ppt功能性腸病（FBD）Irritablebowelsyndrome(IBS)Functionalconstipation(FC)Functionaldiarrhea(FDr)Functionalabdominalbloating/distention(FAB/D)Unspecifiedfunctionalboweldisorder(U-FBD)Opioidinducedconstipation(OIC)Lacy,Mearinetal.,Gastroenterology20163精選可編輯ppt腸易激綜合征(IBS)

是臨床常見的功能性腸道疾病1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)胃腸動(dòng)力學(xué)組。中華消化雜志，2008，28（1）：38-40。2.何宛蓉，等。胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2012，21（1）：83-88。4精選可編輯pptIBS的羅馬IV診斷標(biāo)準(zhǔn)LacyBEetal.Gastroenterology,2016;150:1393–1407.反復(fù)發(fā)作的腹痛，過去3個(gè)月內(nèi)每周發(fā)作至少1天,伴有以下兩項(xiàng)或兩項(xiàng)以上：與排便有關(guān)發(fā)作伴隨排便頻率的改變發(fā)作伴隨大便性狀的改變?cè)谠\斷之前癥狀出現(xiàn)至少6個(gè)月，且近3個(gè)月癥狀必須符合診斷標(biāo)準(zhǔn)5精選可編輯ppt腹痛與腹部不適疼痛不痛不適?6精選可編輯ppt腹部不適的含義是什么?腹部不適=腹痛?只是性質(zhì)與程度的差異?7精選可編輯ppt腹部不適

不同文化背景理解不同

容易造成混亂

非特異性Spiegelet.al.AlPharmTher2010123例IBS患者調(diào)查:腹部不適≠腹痛腹部不適=腹脹/腹部膨隆,飽脹,腸鳴

排便不盡感,排便急迫,…腹部不適的含義是什么?8精選可編輯pptRomeIII及RomeIV標(biāo)準(zhǔn)診斷IBS的差異Palssonetal.DDW2016IBSprevalence(%)02468101214RomeIVRomeIII11.15.8(N=3600–UK,USandCanada)9精選可編輯pptPalssonetal.DDW2016IBSprevalence(%)02468101214RomeIVRomeIII11.15.8(N=3600–UK,USandCanada)?FCFDrFAB/DUFBDRomeIII及RomeIV標(biāo)準(zhǔn)診斷IBS的差異10精選可編輯pptIBSRomeIV分型%BMhardorlumpy%BMlooseorwatery02550751000255075100IBS-UIBS-CIBS-MIBS-DBristoltypes1or21and2Bristoltypes6or7Type1Type2Type3Type4Type5Type6Type7plus6and7IBSwithconstipation(IBS-C)IBSwithdiarrhea(IBS-D)IBSwithconstipation/diarrhea(IBS-M)IBSunclassifiable(IBS-U)BasedonlyondayswithabnormalbowelhabitsAtleast4daysofabnormalbowelhabits/monthOffmedicationsusedtotreatbowelhabitabnormalitiesForclinicaltrials,subtypingbasedon≥2weeksdailydiarydataisrecommended11精選可編輯pptRomeIIIRomeIV100906050403020108070017%21%60%2%28%34%33%5%IBS-CIBS-DIBS-MIBS-U羅馬IV對(duì)羅馬IIIIBS分型的影響

Palssonetal.DDW201612精選可編輯ppt“FewtestsarerequiredforpatientswhohavetypicalIBSsymptomsandnoalarmfeatures”.“IBSisoftenproperlydiagnosedwithouttesting”.羅馬III對(duì)IBS診斷13精選可編輯ppt“FulfillingdiagnosticcriteriaismandatorytomakethediagnosisofIBSbutitisnotenough.Someorganicdiseasesmayalsomeetthesecriteria.”羅馬IV對(duì)IBS診斷14精選可編輯pptIBS常與FC及FD重疊Fordetal.AlimentPharmacolTher2013功能性便秘N=513IBS-CN=17310518.1%6811.7%40870.2%功能性腹瀉N=615IBS-DN=38021527.6%16521.1%40051.3%15精選可編輯pptFBDs為一組疾病相互重疊腹脹便秘腹瀉腹痛腹部膨脹IBSMCDFCFDrMearin&LacyNeurogastroenterol201216精選可編輯pptFBD相互轉(zhuǎn)換隨自然病程、治療反應(yīng)或兩者共同作用轉(zhuǎn)換IBSFDrFCFAB/DC?D17精選可編輯ppt12monthsfolow-upIBS-C(n=142)FC:39%IBS-C:13%IBS-M:5%Normal:41%FC:26%IBS-C:36%IBS-M:16%Normal:21%Wongetal.AmJGastroenterol2010FC與IBS-C隨病程轉(zhuǎn)換FC(n=195)18精選可編輯ppt飲食習(xí)慣－FODMAP－乳糖不耐受食物消化吸收腸道細(xì)菌腸道微生物－腸道感染－過度增殖(SIBO)－菌群構(gòu)成改變/紊亂腸道炎癥/免疫激活－炎性細(xì)胞/介質(zhì)－通透性增高－腸道高敏感性腸道動(dòng)力/痙攣－胃腸蠕動(dòng)波－食物傳輸-平滑肌痙攣精神因素－緊張、焦慮、抑郁神經(jīng)因素－痛覺敏感性增高腦－腸軸排便習(xí)慣改變腹痛腹脹腹部不適MauraCorsettietal.ExpertRevGastroenterolHepatol.2016,18:1-9.IBS的病理生理19精選可編輯ppt羅馬IV中IBS的診治目的和原則20精選可編輯ppt羅馬IV中IBS的治療策略羅馬IV：功能性胃腸病.第二卷：原書第4版/(美)德羅斯曼主編；方秀才等譯。北京：科學(xué)出版社，2016IBS癥狀識(shí)別主要癥狀建立良好的醫(yī)患關(guān)系，調(diào)整飲食和生活方式的建議作用于外周的藥物作用于全身的藥物微生態(tài)/免疫調(diào)節(jié)補(bǔ)充和替代治療IBS-C補(bǔ)充膳食纖維非處方緩瀉劑滲透性瀉劑促分泌劑IBS-Dμ-阿片受體拮抗劑膽汁酸結(jié)合樹脂IBS-C5-HT4受體激動(dòng)劑IBS-D5-HT3受體拮抗劑疼痛解痙劑抗抑郁藥益生菌抗生素可考慮益生元特殊飲食行為療法催眠療法心理動(dòng)力學(xué)療法放松療法21精選可編輯ppt飲食習(xí)慣－FODMAP－乳糖不耐受食物消化吸收腸道細(xì)菌腸道微生物－腸道感染－過度增殖(SIBO)－菌群構(gòu)成改變/紊亂腸道炎癥/免疫激活－炎性細(xì)胞/介質(zhì)－通透性增高－腸道高敏感性腸道動(dòng)力/痙攣－胃腸蠕動(dòng)波－食物傳輸-平滑肌痙攣腦－腸軸IBS的病理生理與治療策略-飲食治療措施：低碳水化合物低果糖/果聚糖低麩質(zhì)低FODMAP可能機(jī)制：結(jié)腸內(nèi)發(fā)酵產(chǎn)物/產(chǎn)氣腸腔膨脹/腸動(dòng)力改變改變小腸內(nèi)的滲透性(乳糖不耐受)MauraCorsettietal.Novelpharmacologicaltherapiesforirritablebowelsyndrome.ExpertRevGastroenterolHepatol.2016Mar18:1-922精選可編輯pptFODMAPs食物的作用可發(fā)酵的橄欖油、單糖、雙糖、多元醇

果糖含量超過葡萄糖的水果蘋果,桃子,西瓜含有果聚糖的食物洋蔥,小蔥,蘆筍,洋薊小麥制品面包,面條,麥片,餅,餅干含山梨醇、乳糖的食物

含棉籽糖的食物豆類,小扁豆,卷心菜,抱子甘藍(lán)Eswaran&Chey,GIClNorthAm2011;40:141Shepherd,etal,ClinGastroHepatol2008;6:765Gibson&Shepherd.JGastroHepatol2010;25:252

23精選可編輯pptStaudacherHMetal.JHumNutrDiet.2011;24(5):487-495低FODMAP飲食改善IBS癥狀癥狀改善的患者百分比%864949826185508724精選可編輯ppt低FODMAP飲食有效緩解IBS腹脹/腹痛癥狀HalmosetalGastroenterology2014;146:67-75腹脹腹痛25精選可編輯ppt飲食習(xí)慣－FODMAP－乳糖不耐受食物消化吸收腸道細(xì)菌腸道微生物－腸道感染－過度增殖(SIBO)－菌群構(gòu)成改變/紊亂腸道炎癥/免疫激活－炎性細(xì)胞/介質(zhì)－通透性增高－腸道高敏感性腸道動(dòng)力/痙攣－胃腸蠕動(dòng)/傳送-平滑肌痙攣腦－腸軸IBS的病理生理與治療策略-胃腸動(dòng)力治療措施：糾正胃腸動(dòng)力

－解痙劑

－5HT受體拮抗劑

－鳥甘酸環(huán)化酶C激動(dòng)劑可能機(jī)制：胃腸動(dòng)力改變，蠕動(dòng)/食物傳送加快(腹瀉)或減慢(便秘)平滑肌痙攣，腹痛MauraCorsettietal.Novelpharmacologicaltherapiesforirritablebowelsyndrome.ExpertRevGastroenterolHepatol.2016Mar18:1-926精選可編輯ppt解痙劑類藥物解痙劑包括抗膽堿能制劑及鈣通道阻斷劑，通過松弛腸道平滑肌而改善IBS癥狀2011Cochrane結(jié)果表明：相比安慰劑，解痙劑可顯著改善IBS患者腹痛及總體癥狀一些IBS患者的胃腸返流可能由膽堿能介導(dǎo)，因此膽堿能藥物更適合這類餐后腹部痙攣及大便稀軟的IBS患者JAMAMarch3,2015Volume313,Number9RuepertL,etal.Bulkingagents,antispasmodicsandantidepressantsforthetreatmentofirritablebowelsyndrome.CochraneDatabaseSystRev.2011;(8):CD003460.)7127精選可編輯ppt解痙劑類藥物抗膽堿能制劑/抗毒蕈鹼

雙環(huán)胺

東莨菪堿

西托溴胺

奧替溴銨直接平滑肌松弛劑

美貝維林

薄荷油鈣通道阻斷劑

奧替溴銨

匹維溴銨速激肽拮抗劑

奧替溴銨28精選可編輯ppt奧替溴銨：同時(shí)具有三重作用機(jī)制拮抗NK2受體,降低內(nèi)臟高敏感性阻斷鈣通道，減少鈣內(nèi)流，松弛平滑肌M2/3受體NK2受體T-Type鈣通道L-Type鈣通道抑制膽堿能受體，降低胞內(nèi)鈣離子JakubRychter,FranciscoEspín,DianaGallegoetal.Colonicsmoothmusclecellsandcolonicmotilitypatternsasatargetforirritablebowelsyndrometherapy:mechanismsofactionofotiloniumbromide.TherAdvGastroenterol2014,Vol.7(4)156-16629精選可編輯ppt奧替溴銨拮抗速激肽與NK2受體，改善腸道動(dòng)力異常及降低腸道敏感性30精選可編輯ppt奧替溴銨可升高IBS患者直腸感覺閾值最大耐受壓力（Hgmm）最大耐受體積（mL）CzimmerJ,etal.JPhysiolParis.2001Jan-Dec;95(1-6):153-6.15例IBS患者，接受奧替溴銨40mgtid口服7天31精選可編輯pptAlimentPharmacolTher2001;15:355-361FavourplaceboFavourtreatment0.10.25101解痙劑治療IBS薈萃分析32精選可編輯ppt治療IBS-C利那洛肽(linaclotide）-腺苷酸環(huán)化酶C激動(dòng)劑魯比前列酮(lubiprostone）-2型氯離子通道激活劑Plecanatide（研發(fā)中）-腺苷酸環(huán)化酶C激動(dòng)劑Elobixibat（研發(fā)中）

-回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑普盧卡必利（Prucalopride）-5TH4受體激動(dòng)劑治療IBS-D阿洛司瓊（Alosetron）-5TH3受體拮抗劑昂丹司瓊（Ondansetron）

-5TH3受體拮抗劑雷莫司瓊（Ramosetron）

-選擇性5TH3受體拮抗洛哌丁胺（Loperamide）

-阿片受體阻滯劑阿片受體藥物用于治療IBS的胃腸動(dòng)力藥33精選可編輯ppt利那洛肽（Linaclotide）利那洛肽被FDA及EMA批準(zhǔn)用于IBS-C的治療利那洛肽是一種鳥甘酸環(huán)化酶C激動(dòng)劑，可刺激胃腸分泌及傳送在動(dòng)物試驗(yàn)中，利那洛肽還具有調(diào)節(jié)內(nèi)臟敏感性的作用34精選可編輯pptFDA標(biāo)準(zhǔn)的IBS-C終點(diǎn):腹痛下降≥30%，同一周內(nèi)相比基線CSBM1次或1次以上，且12周內(nèi)至少維持6周CSBM:完全自發(fā)排便P<0.0001利那洛肽治療IBS-C的療效RaoSetal.A12-week,randomized,controlledtrialwitha4-weekrandomizedwithdrawalperiodtoevaluatetheefficacyandsafetyoflinaclotideinirritablebowelsyndromewithconstipation.AmJGastroenterol.2012Nov;107(11):1714-24利那洛肽組（n＝405）

－290ug，1次/日×12w安慰劑組n＝39535精選可編輯ppt利那洛肽：增加IBS-C排便次數(shù)RaoSetal.A12-week,randomized,controlledtrialwitha4-weekrandomizedwithdrawalperiodtoevaluatetheefficacyandsafetyoflinaclotideinirritablebowelsyndromewithconstipation.AmJGastroenterol.2012Nov;107(11):1714-24排便次數(shù)改變36精選可編輯ppt利那洛肽：緩解IBS-C腹痛癥狀RaoSetal.A12-week,randomized,controlledtrialwitha4-weekrandomizedwithdrawalperiodtoevaluatetheefficacyandsafetyoflinaclotideinirritablebowelsyndromewithconstipation.AmJGastroenterol.2012Nov;107(11):1714-24腹痛加重幾率37精選可編輯ppt魯比前列酮（Lubiprostone）魯比前列酮是一種2型氯離子通道激活劑，可促進(jìn)胃腸道氯離子分泌還可通過前列腺E1受體促進(jìn)平滑肌收縮，促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)通過促進(jìn)胃腸分泌和平滑肌運(yùn)動(dòng)，加快腸內(nèi)容物的傳送，緩解便秘癥狀DrossmanDAetal.Clinicaltrial:lubiprostoneinpatientswithconstipation-associatedirritablebowelsyndrome--resultsoftworandomized,placebo-controlledstudies.AlimentPharmacolTher.2009Feb1;29(3):329-4138精選可編輯ppt魯比前列酮改善IBS-C各種癥狀DrossmanDAetal.Clinicaltrial:lubiprostoneinpatientswithconstipation-associatedirritablebowelsyndrome--resultsoftworandomized,placebo-controlledstudies.AlimentPharmacolTher.2009Feb1;29(3):329-41相對(duì)基線的平均改變值39精選可編輯ppt阿洛司瓊（Alosetron）體內(nèi)95％的5羥色胺(5HT)分布于胃腸道，廣泛參與胃腸運(yùn)動(dòng)及內(nèi)臟敏感性調(diào)節(jié)；阿洛司瓊是5-HT3受體拮抗劑，2000年獲批用于IBS-D的治療（1mg），可緩解腹痛、不適等IBS癥狀；后因缺血性結(jié)腸炎廣受爭(zhēng)議；2002重新獲批用于中重度IBS或其他藥物治療無效的IBS患者（劑量0.5mg）上市后評(píng)估（28084例患者）：缺血性結(jié)腸炎發(fā)生率為1.03/1000病人.年；無致死病例40精選可編輯ppt阿洛司瓊治療IBS-D的療效41精選可編輯ppt飲食習(xí)慣－FODMAP－乳糖不耐受食物消化吸收腸道細(xì)菌腸道微生物－腸道微生態(tài)－過度增殖(SIBO)－菌群構(gòu)成改變/紊亂腸道炎癥/免疫激活－炎性細(xì)胞/介質(zhì)－通透性增高－腸道高敏感性腸道動(dòng)力/痙攣－胃腸蠕動(dòng)波－食物傳輸-平滑肌痙攣腦－腸軸IBS的病理生理與治療策略-腸道微生物治療措施：非吸收抗生素微生態(tài)制劑/益生菌可能機(jī)制：腸道微生物及其產(chǎn)物與腸壁中的免疫及神經(jīng)末梢有密切聯(lián)系通過腦腸軸及免疫激活導(dǎo)致滲透性、神經(jīng)敏感性及胃腸動(dòng)力改變MauraCorsettietal.Novelpharmacologicaltherapiesforirritablebowelsyndrome.ExpertRevGastroenterolHepatol.2016Mar18:1-942精選可編輯ppt益生菌/抗生素制劑治療IBS療效

益生菌23個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，2575例病例匯總結(jié)果顯示：

益生菌制劑的療效顯著優(yōu)于安慰劑，RR=0.79（95%CI,0.70-0.89）

NNT＝7（95%CI,4-12.5）非吸收抗生素6個(gè)RCT試驗(yàn)，1916例病例匯總分析結(jié)果：

利福昔明(n=1805)的療效顯著優(yōu)于安慰劑，RR=0.84(95%CI0.78–0.90)

NNT=9(95%CI6–12.5)FordAC,MoayyediP,LacyBE,etal;TaskForceontheManagementofFunctionalBowelDisorders.AmericanCollegeofGastroenterologymonographonthemanagementofirritablebowelsyndromeandchronicidiopathicconstipation.AmJGastroenterol.2014;109(suppl1):S2-S26.)5943精選可編輯pptRifaximin治療IBSNEnglJMed2011;364:22-32.44精選可編輯pptRifaximin治療IBSNEnglJMed2011;364:22-32.45精選可編輯ppt利福昔明（Rifaximin）廣譜抗生素，靶向腸道，無系統(tǒng)吸收獲FDA批準(zhǔn)（2015），用于治療IBS-D劑量：400mgbid-550mgtid治療2周后，可顯著改善IBS的各種癥狀（尤其是腹脹），即便停藥，療效仍可持續(xù)數(shù)周安全性高，不良反應(yīng)與安慰劑相當(dāng)PimentelMetal.TARGETStudyGroup.Rifaximintherapyforpatientswithirritablebowelsyndromewithoutconstipation.NEnglJMed.2011Jan6;364(1):22-32.46精選可編輯ppt飲食習(xí)慣－FODMAP－乳糖不耐受食物消化吸收腸道細(xì)菌腸道微生物－腸道微生態(tài)－過度增殖(SIBO)－菌群構(gòu)成改變/紊亂腸道炎癥/免疫激活－炎性細(xì)胞/介質(zhì)－通透性增高－腸道高敏感性腸道動(dòng)力/痙攣－胃腸蠕動(dòng)波－食物傳輸-平滑肌痙攣腦－腸軸IBS的病理生理與治療策略-炎癥/免疫治療措施：抗炎治療穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜細(xì)胞因子制劑可能機(jī)制：由于腸內(nèi)容物（菌群、感染、食物）等改變及免疫激活，導(dǎo)致腸道炎癥浸潤(rùn)炎性細(xì)胞及釋放的介質(zhì)可導(dǎo)致通透性增高及腸道高敏感性MauraCorsettietal.Novelpharmacologicaltherapiesforirritablebowelsyndrome.ExpertRevGastroenterolHepatol.2016Mar18:1-947精選可編輯ppt有效患者百分比％治療有效；患者腹痛或腹部不適滿意緩解美沙拉嗪的療效與安慰劑相當(dāng)BarbaraG,etal.RandomisedcontrolledtrialofmesalazineinIBS.Gut2016;65:82–90.美沙拉嗪800mgtid×12周n＝18548精選可編輯ppt美沙拉嗪降低IBS炎癥級(jí)別類胰蛋白酶*Corinaldesietal.,AlimentPharmacolTher2009;30:245-252蛋白水解酶活性Andrewsetal.,Gastroenterology2008(Abstr.)*49精選可編輯ppt酮替芬（肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑）改善內(nèi)臟高敏感性及IBS腹痛直腸不適的閾值內(nèi)臟高敏感性IBS患者*P=0.015vsbaselineIBS嚴(yán)重腹痛的患者比例P=0.031vsbaseline*Klookeretal.Gut2010;59:1213-21

相比安慰劑，酮替芬還可改善生活質(zhì)量

但其作用機(jī)制不清楚(中樞鎮(zhèn)靜作用?)50精選可編輯ppt飲食習(xí)慣－FODMAP－乳糖不耐受食物消化吸收腸道細(xì)菌腸道微生物－腸道感染－過度增殖(SIBO)－菌群構(gòu)成改變/紊亂腸道動(dòng)力/痙攣－胃腸蠕動(dòng)波－食物傳輸-平滑肌痙攣精神因素－緊張、焦慮、抑郁神經(jīng)因素－痛覺敏感性增高腦－腸軸IBS的病理生理與治療策略—精神心理治療措施：抗抑郁制劑催眠療法可能機(jī)制：中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)疼痛感受、情感都有作用通過腦腸軸，神經(jīng)系統(tǒng)直接或間接調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力MauraCorsettietal.Novelpharmacologicaltherapiesforirritablebowelsyndrome.ExpertRevGastroenterolHepatol.2016Mar18:1-951精選可編輯ppt

抗抑郁制劑對(duì)中