藥動(dòng)學(xué)概述課件

藥物動(dòng)力學(xué)

PHARMACOKINETICS

張文鑫藥學(xué)院藥劑學(xué)教研室1藥物動(dòng)力學(xué)

PHARMACOKINETICS張文鑫1藥物體內(nèi)過程吸收(Absorption)：

藥物從機(jī)體用藥部位進(jìn)入體循環(huán)（大靜脈或大動(dòng)脈）的過程。分布(Distribution)：

藥物吸收并進(jìn)入體循環(huán)后向各組織、器官或體液的可逆轉(zhuǎn)運(yùn)過程。Absorption+Distribution+Metabolism＋ExcretionADME2藥物體內(nèi)過程吸收(Absorption)：Absorptio代謝(Metabolism)：

藥物在吸收過程或進(jìn)入體循環(huán)后，受腸道菌叢或體內(nèi)酶系統(tǒng)的作用，結(jié)構(gòu)發(fā)生轉(zhuǎn)變的過程。藥物代謝主要在肝臟中進(jìn)行。排泄(Excretion)：

吸收進(jìn)入體內(nèi)的藥物及其代謝物排除至體外的過程。主要途徑：腎—尿排泄其次：膽汁—腸道—糞便排泄其它：肺臟呼氣排泄、皮膚汗腺分泌排泄、乳汁分泌排泄等3代謝(Metabolism)：3藥物體內(nèi)過程AbsorptionDistribution決定藥物進(jìn)入體循環(huán)的速度與量影響藥物是否能及時(shí)到達(dá)與疾病相關(guān)的組織和器官關(guān)系到藥物在體內(nèi)存在的時(shí)間消除Metabolism

Excretion4藥物體內(nèi)過程Absorption決定藥物進(jìn)入體循環(huán)的速度與藥物體內(nèi)過程生物藥劑學(xué)（Biopharmaceutics）：研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過程，闡明藥物的劑型因素，機(jī)體生物因素和藥物療效之間相互關(guān)系的科學(xué)。藥物動(dòng)力學(xué)（Pharmacokinetics，“PK”）：

應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理與數(shù)學(xué)處理方法，定量描述藥物在體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化規(guī)律的學(xué)科。5藥物體內(nèi)過程生物藥劑學(xué)（Biopharmaceutics）：血藥濃度00時(shí)間最小中毒濃度最小有效濃度藥物效應(yīng)與血藥濃度ABC6血藥濃度00時(shí)間最小中毒濃度最小有效濃度藥物效應(yīng)與第七章藥物動(dòng)力學(xué)概述第一節(jié)藥物動(dòng)力學(xué)的概念及其發(fā)展概況7第七章藥物動(dòng)力學(xué)概述第一節(jié)藥物動(dòng)力學(xué)的一、藥動(dòng)學(xué)的概念Pharmacokinetics,“PK”藥動(dòng)學(xué)不推薦名稱：藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)

——全國科學(xué)技術(shù)名詞審定委員會(huì)藥動(dòng)學(xué)不是單純研究代謝一種過程的動(dòng)力學(xué)，而是綜合研究藥物在體內(nèi)的所有過程，即吸收、分布、代謝、排泄的動(dòng)力學(xué)特征的學(xué)科。1、藥動(dòng)學(xué)(Pharmacokinetics，“PK”)

的定義8一、藥動(dòng)學(xué)的概念Pharmacokinetics,“PK”一、藥動(dòng)學(xué)的概念Pharmacokinetics,“PK”藥動(dòng)學(xué)應(yīng)用動(dòng)力學(xué)的原理與數(shù)學(xué)處理方法，定量地描述藥物通過各種途徑進(jìn)入體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄過程的“量時(shí)”變化或“血藥濃度經(jīng)時(shí)”變化動(dòng)態(tài)變化規(guī)律的一門科學(xué)。Pharmacodynamics,“PD”藥效學(xué)1、藥動(dòng)學(xué)(Pharmacokinetics，“PK”)

的定義研究藥物對機(jī)體的藥理作用和作用機(jī)理，包括觀測生理機(jī)能的改變、生化指標(biāo)的變化和組織形態(tài)學(xué)變化等內(nèi)容。9一、藥動(dòng)學(xué)的概念Pharmacokinetics,“PK”2、藥動(dòng)學(xué)的基本任務(wù)

藥物通過各種途徑進(jìn)入體內(nèi)，其吸收、分布、代謝和排泄，即ADME過程均存在“量時(shí)”變化或“血藥濃度經(jīng)時(shí)”變化，對這一動(dòng)態(tài)變化過程規(guī)律進(jìn)行定量描述即為藥物動(dòng)力學(xué)的基本任務(wù)。一、藥動(dòng)學(xué)的概念102、藥動(dòng)學(xué)的基本任務(wù)藥物通過各種途徑進(jìn)入體內(nèi)，其吸

3、理論價(jià)值和實(shí)用意義是臨床醫(yī)學(xué)、藥劑學(xué)、藥理學(xué)、生物化學(xué)等醫(yī)藥學(xué)科向縱深的“體內(nèi)藥物定量化”研究的需要而發(fā)展起來的。成為一系列學(xué)科發(fā)展最主要和最密切的基礎(chǔ)，推動(dòng)這些學(xué)科蓬勃發(fā)展。藥動(dòng)學(xué)成果已應(yīng)用到深刻認(rèn)識(shí)與客觀評價(jià)藥物，能動(dòng)的設(shè)計(jì)新藥和新型藥物傳輸系統(tǒng)，合理設(shè)計(jì)給藥方案等領(lǐng)域。一、藥動(dòng)學(xué)的概念113、理論價(jià)值和實(shí)用意義是臨床醫(yī)學(xué)、藥劑學(xué)、藥理學(xué)、生物化二、藥動(dòng)學(xué)的發(fā)展概況1913年Michaelis和Menten提出了具有飽和過程的動(dòng)力學(xué)方程；1919年Widmark首先利用數(shù)學(xué)公式對藥物動(dòng)態(tài)規(guī)律進(jìn)行了科學(xué)的分析；1937年Teorell發(fā)表了“物質(zhì)在體內(nèi)的分布動(dòng)力學(xué)”一文，第一次提出了藥物的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)過程；1953年Dost在其著作中首次提出了Pharmacokinetics這一術(shù)語；20世紀(jì)60年代隨著分析技術(shù)的飛速發(fā)展，痕量分析成為可能，人們可以了解許多藥物在體內(nèi)的變化情況，促進(jìn)了學(xué)科的發(fā)展；1972年在美國馬里蘭洲波茲大國立衛(wèi)生科學(xué)研究所（N.I.H）由國際衛(wèi)生科學(xué)研究中心（InternationalCenterforAdvancedStudyinHealthSciences）召開的藥理學(xué)與藥動(dòng)學(xué)國際會(huì)議上，正式確認(rèn)為獨(dú)立的學(xué)科；……30年來，藥動(dòng)學(xué)在理論研究、實(shí)驗(yàn)方法、應(yīng)用等方面發(fā)展極為迅速，并推動(dòng)著藥物開發(fā)研究和臨床藥物治療的發(fā)展，成為最具活力的藥學(xué)新學(xué)科。

12二、藥動(dòng)學(xué)的發(fā)展概況1913年Michaelis和Men二、藥動(dòng)學(xué)的發(fā)展新藥開發(fā)研究中的藥動(dòng)學(xué)：臨床前藥動(dòng)學(xué)（Pre-ClinicalPharmacokinetics）：是藥物開發(fā)研究進(jìn)入臨床以前，以實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行的藥動(dòng)學(xué)研究工作，又稱基礎(chǔ)藥動(dòng)學(xué)研究或動(dòng)物藥動(dòng)學(xué)研究。臨床藥動(dòng)學(xué)（ClinicalPharmacokinetics）：是藥物開發(fā)研究進(jìn)入臨床后，在人體內(nèi)進(jìn)行的藥動(dòng)學(xué)研究工作。研究藥物在人體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)規(guī)律并應(yīng)用于合理設(shè)計(jì)個(gè)體給藥方案的綜合性應(yīng)用技術(shù)學(xué)科。

13二、藥動(dòng)學(xué)的發(fā)展新藥開發(fā)研究中的藥動(dòng)學(xué)：13藥動(dòng)學(xué)研究的新進(jìn)展

(1)

矩量法(statisticalmomenttheory)統(tǒng)計(jì)矩概念的基礎(chǔ)是：當(dāng)一定量的藥物輸入機(jī)體時(shí)，不論是在給藥部位或在整個(gè)機(jī)體內(nèi)，各個(gè)藥物分子滯留時(shí)間的長短，均屬隨機(jī)變量。藥物的吸收、分布及消除可視為這種隨機(jī)變量所相應(yīng)的總體效應(yīng)，因而藥－時(shí)曲線是某種概率統(tǒng)計(jì)曲線。將藥時(shí)曲線視為概率統(tǒng)計(jì)曲線，采用統(tǒng)計(jì)矩理論進(jìn)行矩量分析，已成為不依賴室模型的藥物動(dòng)力學(xué)研究方法之一。14藥動(dòng)學(xué)研究的新進(jìn)展(1)矩量法(statistical(2)生理藥物動(dòng)力學(xué)模型

(physiologicalpharmacokineticsmodel)

根據(jù)生理學(xué)、生物化學(xué)和機(jī)體解剖學(xué)的知識(shí)，模擬機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)的血液流向，將機(jī)體分成幾個(gè)主要的組織隔室，藥物在組織中的濃度是由藥物對組織的親和力(用組織/血液分配系數(shù)表示)及血流灌注速度Q來決定。并根據(jù)質(zhì)量平衡關(guān)系建立相應(yīng)的速度方程。15(2)生理藥物動(dòng)力學(xué)模型

(physiological優(yōu)點(diǎn)：能更精細(xì)表征任何器官或組織中藥物濃度的經(jīng)時(shí)過程。生理模型各參數(shù)采用真實(shí)解剖值，故機(jī)體生理病理的改變而引起藥物處置動(dòng)力學(xué)的變化，能通過某些參數(shù)的改變來估計(jì)。種屬之間的數(shù)據(jù)可以互相推算。16優(yōu)點(diǎn)：能更精細(xì)表征任何器官或組織中藥物濃度的經(jīng)時(shí)過程。16(3)群體藥物動(dòng)力學(xué)

(populationpharmacokinetics，PPK)

群體藥物動(dòng)力學(xué)是將藥代動(dòng)力學(xué)模型與群體的統(tǒng)計(jì)模型結(jié)合起來，從宏觀角度將某些患者看成特殊群體，總結(jié)由個(gè)體構(gòu)成群體的藥代動(dòng)力學(xué)，并且建立病人的個(gè)體特征和群體藥代動(dòng)力學(xué)之間相互關(guān)系的一門學(xué)科。

群體：根據(jù)研究目的所確定的研究對象的全體。在一個(gè)患者群體內(nèi)，藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)存在很大的變異性，這些變異可能與遺傳、環(huán)境、生理、實(shí)驗(yàn)條件等因素有關(guān)。群體藥物動(dòng)力學(xué)就是從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度對個(gè)體差異進(jìn)行分析。17(3)群體藥物動(dòng)力學(xué)

(populationpharma基本目的

用臨床零散的數(shù)據(jù)(如：患者給予一個(gè)試驗(yàn)劑量后采1個(gè)或2個(gè)血樣)，就能精確、快速、簡便地求算個(gè)體的動(dòng)力學(xué)參數(shù)，用以指導(dǎo)臨床用藥以及新藥研究等。18基本目的用臨床零散的數(shù)據(jù)(如：患者給予一個(gè)試驗(yàn)劑

群體藥動(dòng)學(xué)——優(yōu)點(diǎn)取樣點(diǎn)少(每個(gè)病人2-3采樣點(diǎn))新藥研究的II/III期中的常規(guī)采樣特殊人群（兒童，老人）研究對象人數(shù)多入組和排除的限定少不均衡設(shè)計(jì)每個(gè)研究對象的采樣點(diǎn)可不一致研究對象為實(shí)際患者更具應(yīng)用價(jià)值和代表性19群體藥動(dòng)學(xué)——優(yōu)點(diǎn)取樣點(diǎn)少(每個(gè)病人2-3采樣點(diǎn))1數(shù)據(jù)質(zhì)量的控制給藥和采樣時(shí)間、樣本處理、人員整個(gè)數(shù)據(jù)收集和分析的過程耗時(shí)長分析方法復(fù)雜方案設(shè)計(jì)(擬合)數(shù)據(jù)分析資源分配

群體藥動(dòng)學(xué)——缺點(diǎn)20數(shù)據(jù)質(zhì)量的控制群體藥動(dòng)學(xué)——缺點(diǎn)20(4)時(shí)辰藥物動(dòng)力學(xué)

(chronopharmacokinetics)

人體的許多生理功能如心輸出量、胃酸的分泌、血漿蛋白量、肝藥酶的活性、尿和膽汁的排泄等均存在明顯的晝夜節(jié)律(circadianrhythm)，因而不同時(shí)間服藥可能產(chǎn)生不同的吸收、分布、代謝、排泄過程，導(dǎo)致許多藥物的一種或多種藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的變化。

時(shí)辰藥物動(dòng)力學(xué)指在自然晝夜實(shí)驗(yàn)條件下，在一天不同時(shí)間給予藥物，研究藥物濃度－時(shí)間的情況及由此得出的各種藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。應(yīng)用：制定合理的給藥方案

21(4)時(shí)辰藥物動(dòng)力學(xué)

(chronopharmacokin(5)臨床藥物動(dòng)力學(xué)

(clinicalpharmacokinetics)

通過對人體藥物動(dòng)力學(xué)研究,藥物濃度與藥效關(guān)系研究，疾病對藥物動(dòng)力學(xué)過程的影響規(guī)律研究，合并用藥對藥物動(dòng)力學(xué)過程的影響規(guī)律研究，不僅為新藥的臨床評價(jià)與臨床應(yīng)用方法提供理論依據(jù)，也為臨床個(gè)體化給藥方案的制定提供理論依據(jù)。22(5)臨床藥物動(dòng)力學(xué)

(clinicalpharmaco臨床藥物動(dòng)力學(xué)治療藥物監(jiān)測(therapeuticdrugmonitoring，TDM)

TDM：在藥物治療過程中，監(jiān)測體內(nèi)藥物濃度，以藥物濃度為信息，利用藥物動(dòng)力學(xué)原理和計(jì)算機(jī)技術(shù)，判斷藥物應(yīng)用合理性和制定合理給藥方案的臨床藥學(xué)實(shí)踐。23臨床藥物動(dòng)力學(xué)治療藥物監(jiān)測(therapeuticdru(6)其它針對中藥制劑的“證治藥動(dòng)學(xué)”

“方劑藥動(dòng)學(xué)”用于先導(dǎo)化合物快速篩選的“組合式藥物動(dòng)力學(xué)研究方法、藥物動(dòng)力學(xué)特性快速估計(jì)排序方法等”。24(6)其它針對中藥制劑的“證治藥動(dòng)學(xué)”“方劑藥動(dòng)學(xué)”24一、藥動(dòng)學(xué)的研究內(nèi)容藥動(dòng)學(xué)學(xué)科的魅力在于學(xué)科自身發(fā)展完善所具有的吸引力和在藥學(xué)領(lǐng)域里廣泛應(yīng)用所具有的吸引力。1、建立藥動(dòng)學(xué)模型；2、探討藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與藥物效應(yīng)間關(guān)系；3、探討藥物結(jié)構(gòu)與藥動(dòng)學(xué)規(guī)律的關(guān)系，開發(fā)新藥；4、探討藥物劑型因素與藥動(dòng)學(xué)規(guī)律的關(guān)系，開發(fā)新型給藥系統(tǒng)；5、以藥動(dòng)學(xué)觀點(diǎn)和方法進(jìn)行藥物質(zhì)量的認(rèn)識(shí)與評價(jià)；6、應(yīng)用藥動(dòng)學(xué)方法與藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行臨床藥物治療方案的制定；……第二節(jié)藥物動(dòng)力學(xué)的研究內(nèi)容及與相關(guān)學(xué)科的關(guān)系25一、藥動(dòng)學(xué)的研究內(nèi)容藥動(dòng)學(xué)學(xué)科的魅力在于學(xué)科自身發(fā)展完善所具一、藥動(dòng)學(xué)的研究內(nèi)容藥動(dòng)學(xué)研究在新藥開發(fā)研究中的作用Prentis等在1988年的統(tǒng)計(jì)結(jié)果：研究藥物總數(shù)：319個(gè)。經(jīng)過臨床研究后因藥效、毒性、藥動(dòng)學(xué)原因而淘汰的：198個(gè)，占62%。

198個(gè)淘汰藥物，有嚴(yán)重的藥動(dòng)學(xué)問題的77個(gè)，占40%。26一、藥動(dòng)學(xué)的研究內(nèi)容藥動(dòng)學(xué)研究在新藥開發(fā)研究中的作用26在理論上創(chuàng)模型：提出各種有合理依據(jù)的數(shù)學(xué)模型，以描述不同藥物的復(fù)雜的體內(nèi)過程；求出模型的特解與通解，推證與建立包括藥物輸入與輸出、體內(nèi)與體外、藥動(dòng)與藥效的關(guān)系、特殊個(gè)體動(dòng)力學(xué)參數(shù)與群體動(dòng)力學(xué)參數(shù)的關(guān)系在內(nèi)的一系列重要公式。理論上取得的重大突破，必將為藥動(dòng)學(xué)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及具體應(yīng)用開辟廣闊前景。二、藥動(dòng)學(xué)的基本研究任務(wù)27在理論上創(chuàng)模型：二、藥動(dòng)學(xué)的基本研究任務(wù)27在實(shí)驗(yàn)上求參數(shù)根據(jù)機(jī)體給藥后觀測到的樣本藥物濃度的經(jīng)時(shí)數(shù)據(jù)，選擇合適的模型，并求出這種模型中有關(guān)的具體參數(shù)，使該模型與實(shí)驗(yàn)值能緊密地“嵌合”起來，“模型嵌合”70年代前多采用殘數(shù)法，后來多用計(jì)算機(jī)進(jìn)行編程處理。準(zhǔn)確的獲得不同時(shí)間點(diǎn)體內(nèi)藥物的量：在線檢測技術(shù)、固相微萃取技術(shù)、液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)等用適宜的數(shù)據(jù)處理方法揭示藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律：Laplace變換法、輸入函數(shù)與配置函數(shù)法、流線圖法、殘數(shù)法及人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等。二、藥動(dòng)學(xué)的基本研究任務(wù)28在實(shí)驗(yàn)上求參數(shù)二、藥動(dòng)學(xué)的基本研究任務(wù)28二、藥動(dòng)學(xué)的基本研究任務(wù)在實(shí)踐中用參數(shù)指導(dǎo)新藥的定向合成與結(jié)構(gòu)改造：通過對先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)改造，設(shè)計(jì)出使體內(nèi)過程符合臨床需要的高效低毒藥物，以滿足臨床藥物治療的要求。新型藥物傳輸系統(tǒng)的設(shè)計(jì)：在控釋制劑、緩釋制劑、靶向制劑、速效制劑、擇時(shí)給藥系統(tǒng)等新劑型的設(shè)計(jì)中，藥物進(jìn)入機(jī)體后的藥時(shí)曲線是否具有相應(yīng)特征、藥物分布是否具有靶向特征等，已成為這些新劑型研究成功與否的重要評價(jià)指標(biāo)。藥物制劑生物等效性評價(jià)：利用藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行生物利用度研究已經(jīng)成為最常用的制劑生物等效性評價(jià)方法。給藥方案設(shè)計(jì)及臨床藥物治療方案的個(gè)體化：利用臨床藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果制定臨床給藥方案和以臨床藥動(dòng)學(xué)為基礎(chǔ)開展TDM工作，已經(jīng)成為臨床藥物治療水平提高的有效措施。藥動(dòng)學(xué)與臨床藥動(dòng)學(xué)研究已經(jīng)分別成為新藥開發(fā)研究中，臨床前與臨床研究的重要內(nèi)容。29二、藥動(dòng)學(xué)的基本研究任務(wù)在實(shí)踐中用參數(shù)29藥物化學(xué)和藥劑學(xué)

對象依據(jù)藥物動(dòng)力學(xué)分析化學(xué)與數(shù)學(xué)學(xué)科的發(fā)展藥物動(dòng)力學(xué)的產(chǎn)生、發(fā)展三、藥動(dòng)學(xué)與相關(guān)學(xué)科的關(guān)系30藥物化學(xué)和藥劑學(xué)三、藥動(dòng)學(xué)與相關(guān)學(xué)科的關(guān)系30藥物動(dòng)力學(xué)與藥劑學(xué)結(jié)合生物藥劑學(xué)

藥物動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)結(jié)合藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)結(jié)合模型(PK-PDmodel)

三、藥動(dòng)學(xué)與相關(guān)學(xué)科的關(guān)系31藥物動(dòng)力學(xué)與藥劑學(xué)結(jié)合三、藥動(dòng)學(xué)與相關(guān)學(xué)科的關(guān)系31第三節(jié)、藥動(dòng)學(xué)的基本概念藥動(dòng)學(xué)模型：用數(shù)學(xué)方法模擬藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄的速度過程而建立起來的數(shù)學(xué)模型。

包括隔室模型、非線性動(dòng)力學(xué)模型、生理藥動(dòng)學(xué)模型、PK－PD模型、統(tǒng)計(jì)矩模型等

擬合：對一組藥時(shí)數(shù)據(jù)按某種數(shù)學(xué)模型的數(shù)學(xué)表達(dá)式進(jìn)行處理的過程。32第三節(jié)、藥動(dòng)學(xué)的基本概念藥動(dòng)學(xué)模型：用數(shù)學(xué)方法模擬藥物在（一）隔室模型(compartmentmodel)

：

把藥物體內(nèi)分布與消除速率相似的部分用室來表征，從而將復(fù)雜的機(jī)體模擬為室的組合，把藥物體內(nèi)過程描述為各室間藥物量的變化過程，以處理藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)的方法，是最常用的藥動(dòng)學(xué)模型。SinglecompartmentmodelTwocompartmentmodelMulticompartmentmodel一、藥物動(dòng)力學(xué)模型33（一）隔室模型(compartmentmodel)：一、1、一室模型（singlecompartmentmodel)

藥物進(jìn)入體內(nèi)后，能迅速向各組織器官分布，使藥物能很快在血液與各組織臟器之間達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，此時(shí)整個(gè)機(jī)體可視為一個(gè)隔室，稱“單室模型”。（一）隔室模型(compartmentmodel)：注意：“均一”不意味各組織體液濃度相等，而只是達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡。血藥濃度的變化被看作是體內(nèi)各器官、組織內(nèi)藥物濃度定量變化的依據(jù)。341、一室模型（singlecompartmentmode2、二室模型(twocompartmentmodel)

藥物進(jìn)入體內(nèi)后，能很快進(jìn)入機(jī)體的某些部位，但對另一些部位需要一段時(shí)間才能完成分布。根據(jù)藥物分布速度的快慢將機(jī)體劃分為不同的兩個(gè)獨(dú)立系統(tǒng)，即“二室模型”。中央室——血液及血流豐富的心、肝、脾、肺、腎等器官；（快速分布）周邊室(外室)——血供較少的其他組織、器官，如：骨骼、皮膚、脂肪、肌肉等；（緩慢分布）

352、二室模型(twocompartmentmodel)3、多室模型(multicompartmentmodel)

若在二室模型的外室中又有一部分組織、器官或細(xì)胞內(nèi)的藥物分布更慢，則可以從外室中劃分出第三隔室，由此形成三室模型。

“中央室”“淺外室”“深外室”363、多室模型(multicompartmentmodel（一）隔室模型(compartmentmodel)隔室模型的特點(diǎn)：隔室劃分的相對性：同一藥物，根據(jù)實(shí)驗(yàn)條件與數(shù)據(jù)處理的不同，可能會(huì)劃分成不同數(shù)目的隔室。時(shí)間上的相對性：藥物達(dá)到全身動(dòng)態(tài)平衡后，可被視作一個(gè)大隔室?？陀^性：以實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)為依據(jù)進(jìn)行劃分，據(jù)有客觀的物質(zhì)基礎(chǔ)，而非憑空想象。抽象性：隔室是從速度論來劃分的，而非從生理解剖部位劃分的。一般不具有解剖學(xué)上的實(shí)際意義。

37（一）隔室模型(compartmentmodel)隔室模型（一）隔室模型(compartmentmodel)當(dāng)藥物的體內(nèi)分布具高親和力的組織器官、效應(yīng)靶器官或特殊毒性靶器官時(shí)，室模型不能描述其特殊的體內(nèi)過程。種屬之間數(shù)據(jù)互相推算存在一定困難。局限性38（一）隔室模型(compartmentmodel)局限性3(二)生理藥物動(dòng)力學(xué)模型根據(jù)生理學(xué)、解剖學(xué)的知識(shí)，以血液連接各組織器官模擬機(jī)體系統(tǒng)，每一組織器官中藥物按血流速率、組織/血液分配系數(shù)并遵循物質(zhì)平衡原理進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)，以此基礎(chǔ)處理藥物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的方法。能表征器官或組織中藥物濃度的經(jīng)時(shí)過程能更明晰地描述藥物在體內(nèi)的分布狀況、估計(jì)生理或病理改變所引起的藥物動(dòng)力學(xué)特性的變化“動(dòng)物類比法”提供了動(dòng)力學(xué)參數(shù)在動(dòng)物之間或動(dòng)物與人之間的相關(guān)關(guān)系，使生理藥物動(dòng)力學(xué)模型成為不依賴于室模型的藥物動(dòng)力學(xué)研究方法之一。39(二)生理藥物動(dòng)力學(xué)模型根據(jù)生理學(xué)、解剖學(xué)的知識(shí)，以(三）藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)鏈?zhǔn)侥Ｐ停╬harmacokinetic–pharmacodynamiclinkmodel”，PK-PDmodel）受體藥理學(xué)的結(jié)果提示，藥物效應(yīng)的產(chǎn)生，與受體部位藥物量有關(guān)，效應(yīng)產(chǎn)生的快慢、強(qiáng)弱及持續(xù)時(shí)間與藥物到達(dá)受體部位的速度、量及維持時(shí)間有關(guān)，研究藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)間的關(guān)系具有重要的臨床意義?！盤K-PDmodel”就是通過不同時(shí)間測定血藥濃度和藥物效應(yīng)，將時(shí)間、濃度、效應(yīng)三者進(jìn)行模型擬合，定量分析三者關(guān)系的方法。

注意：各種藥理指標(biāo)必須量化。40(三）藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)鏈?zhǔn)侥Ｐ妥⒁猓焊鞣N藥理指標(biāo)必須量化。40一級速度過程（firstorderprocesses）：指藥物在體內(nèi)某部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速度與該部位的藥量或血藥濃度的一次方成正比的速度過程。又稱為一級轉(zhuǎn)運(yùn)速度過程或一級動(dòng)力學(xué)過程。藥物在常用劑量時(shí)，其體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過程多為一級動(dòng)力學(xué)過程。特點(diǎn)：半衰期與劑量無關(guān)單劑量給藥的AUC與劑量成正比單劑量給藥的尿排泄量與劑量成正比二、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的速度過程41一級速度過程（firstorderprocesses）：零級速度過程(零級動(dòng)力學(xué)過程)（zeroorderprocesses）：指藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)速度在任何時(shí)間都是恒定的，與藥物量或濃度無關(guān)的速度過程。例如：靜滴、控釋制劑的藥物釋放線性速度過程（linearprocesses）

:當(dāng)藥物的半衰期與劑量無關(guān)、血藥濃度—時(shí)間曲線下面積與劑量成正比時(shí)的速度過程。二、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的速度過程42零級速度過程(零級動(dòng)力學(xué)過程)二、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的速度過程42非線性速度過程（nonlinearprocesses）（米氏動(dòng)力學(xué)過程）：當(dāng)藥物在體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化過程不具有線性速度過程特征，其半衰期與劑量有關(guān)、血藥濃度—時(shí)間曲線下面積與劑量不成正比時(shí)的速度過程。原因：通常是由于藥物的體內(nèi)過程有酶或載體的參與。

特點(diǎn)：

體內(nèi)濃度下降不是指數(shù)關(guān)系；

消除半衰期隨劑量增加而增加；

AUC與藥物吸收量不成正比；

藥物的排泄量受劑量和劑型的影響；

存在競爭性抑制；

維持治療時(shí)，維持劑量稍有增加，能引起穩(wěn)態(tài)血藥濃度很大變化；

……二、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的速度過程43非線性速度過程（nonlinearprocesses）速率常數(shù)(rateconstant)

dx/dt=kXn

dx/dt：藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速率；X：藥物量；k：轉(zhuǎn)運(yùn)速率常數(shù)；n：級數(shù)

K：表示藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度的快慢，其值愈大，速度愈快。單位：時(shí)間的倒數(shù)（h-1

、min-1……）。

消除速率常數(shù)k：表示單位時(shí)間藥物消除的分?jǐn)?shù)。如k=0.1h-1，表示每小時(shí)消除體內(nèi)剩余量的10%。

kake

k=ke+kb+kbi+klu+……

k12k21k10

速率常數(shù)具有加和性三、藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)44速率常數(shù)(rateconstant)

dx/dt=kXn生物半衰期（消除半衰期)(biologicalhalf-life，t1/2

）半衰期指藥物在體內(nèi)的量或血藥濃度消除一半所需要的時(shí)間，單位取“時(shí)間”單位。一般來說，代謝快、排泄快的藥物，其t?短；代謝慢，排泄慢的藥物，其t?長。對線性動(dòng)力學(xué)特征的藥物，t1/2是藥物的特性參數(shù)，不因藥物劑型或給藥方法(劑量、途徑)而改變。t1/2可根據(jù)患者生理與病理情況不同而改