胰島素的分類和臨床使用

胰島素制劑的分類和臨床應(yīng)用賽諾菲安萬特胰島素事業(yè)部主要內(nèi)容1.胰島素的種類及其特點(diǎn)2.空腹血糖的重要性3.來得時(shí)的特點(diǎn)和優(yōu)勢4.來得時(shí)預(yù)填充1.胰島素的種類及其特點(diǎn)2.空腹血糖的重要性3.來得時(shí)的特點(diǎn)和優(yōu)勢4.來得時(shí)預(yù)填充的使用方法胰島素不斷研發(fā)進(jìn)步的趨勢動物胰島素與人胰島素的區(qū)別人胰島素制劑分類

根據(jù)起始、持續(xù)作用時(shí)間分類短效：中性可溶性胰島素（瓶裝、筆芯）（諾和靈R、優(yōu)泌林R、甘舒霖R）

中效：魚精蛋白鋅胰島素（瓶裝、筆芯）（諾和靈N、優(yōu)泌林N、甘舒霖N）

預(yù)混：30R（瓶裝、筆芯）（諾和靈30R、優(yōu)泌林70/30、甘舒霖30R)(30％短效與70％中效的混合液）

50R（筆芯）（諾和靈50R----50％短效與50％中效的混合液）

（基因重組）人胰島素的特點(diǎn)

與人體自身分泌的胰島素結(jié)構(gòu)完全一致以酵母細(xì)胞為宿主基因合成免疫原性最低副反應(yīng)最低使用劑量少：由動物胰島素轉(zhuǎn)換為人胰島素，平均劑量減少15％－30％安全，不具有動物傳媒感染的危險(xiǎn)性正常人胰島素分泌模式胰島素分泌(pmol/min)0600100014001800時(shí)間人胰島素臨床應(yīng)用中的局限性生理胰島素曲線常規(guī)人胰島素人胰島素30R生理性胰島素分泌曲線:基礎(chǔ)胰島素分泌餐時(shí)相關(guān)的峰值可溶性人胰島素缺乏正常胰島素的峰值人胰島素30R不能滿足正常胰島素的需要中效胰島素可以提供基礎(chǔ)的胰島素NPH

BSLHS胰島素的作用B2型糖尿病患者健康對照每天二次胰島素方案RegularNPHBSLHS胰島素的作用B每天多次胰島素治療方案(MDI)短效NPH二短二中三短一中BSLHSB胰島素的作用BSLHSB短效NPH

02 4681012141618202224 血漿胰島素濃度NPH胰島素時(shí)間（小時(shí)）符合生理需要的胰島素治療方案胰島素治療的目的在于模擬生理性胰島素的分泌

(基礎(chǔ)＋餐時(shí)胰島素)McCallAL.In:LeahyJL,CefaluWT,eds.InsulinTherapy.NewYork,NY:MarcelDekker,Inc;2002:193-222.BolliGBetal.Diabetologia.1999;42:1151-1167.胰島素水平(mU/L)時(shí)間(h)餐時(shí)餐時(shí)餐時(shí)基礎(chǔ)胰島素需求餐時(shí)胰島素需求01020304050024681012141618202224速效胰島素－更好的模擬餐時(shí)胰島素分泌010203040506070060009001200150018002100240003000600胰島素(mU/l)Timeofday晚餐早餐午餐正常人胰島素皮下注射速效胰島素+長效進(jìn)餐胰島素類似物－－對人胰島素的個別基因進(jìn)行修飾就得到胰島素類似物胰島素類似物制劑分類：速效：門冬胰島素、賴脯胰島素（諾和銳、優(yōu)泌樂）長效：甘精胰島素（來得時(shí)）預(yù)混：預(yù)混門冬胰島素（諾和銳30）

(30％門冬胰島素與70％精蛋白結(jié)合結(jié)晶門冬胰島素混合液)

預(yù)混賴脯胰島素（優(yōu)泌樂25）

(25％賴脯胰島素與75％精蛋白結(jié)合結(jié)晶賴脯胰島素混合液)－－根據(jù)起始時(shí)間和作用持續(xù)時(shí)間分類各種胰島素制劑藥代學(xué)特點(diǎn)短效胰島素中效胰島素速效胰島素類似物

長效胰島素類似物(甘精胰島素)起效時(shí)間30-60分1-3小時(shí)10-15分1.5-3小時(shí)峰值2-4小時(shí)5-8小時(shí)60-90分無峰值有效時(shí)間5-8小時(shí)16-18小時(shí)4-5小時(shí)24小時(shí)臨床應(yīng)用餐前半小時(shí)注射，促進(jìn)葡萄糖的利用和儲存，控制餐后高血糖，每餐劑量占全天總量的10％－20％早餐前及睡前注射，抑制兩餐間和夜間血糖的產(chǎn)生；控制空腹血糖，全天約占胰島素總量的50％餐時(shí)或餐前、餐后立即注射，促進(jìn)葡萄糖的利用和儲存，控制餐后高血糖，每餐劑量占全天總量的10％－20％每天任一時(shí)間注射一次，提供全天所需要的基礎(chǔ)胰島素，控制空腹血糖1.胰島素的種類及其特點(diǎn)2.空腹血糖的重要性3.來得時(shí)的特點(diǎn)和優(yōu)勢4.來得時(shí)預(yù)填充的使用方法權(quán)威指南推薦的血糖控制目標(biāo)

空腹血糖（FPG）餐后血糖（PPG）A1Cmg/dl(mmol/L)mg/dl(mmol/L)（%）中國2004糖尿病防治指南180-110(4.4-6.1)80-145（4.4-8.0）<6.5ADA2007糖尿病治療指南2<90-130（<5.0-7.2）<180（<10.0）<7.0IDF2005亞太地區(qū)2型糖尿病指南3<110（<6.0）<145（<8.0）≤6.51.中國糖尿病防治指南2004.2.AmericanDiabetesAssociation.StandardsofMedicalCareinDiabetes—20073.IDFWestPacific.Type2diabetes:practicaltargetsandtreatments,Fourthedition.各權(quán)威指南均明確了以“空腹血糖，餐后血糖和A1C”作為血糖控制目標(biāo)PolonskyKSetal.NEnglJMed.1988;318:1231-1239.時(shí)間(h)4003002001000661014182224血漿葡萄糖(mg/dL)

糖尿病

(未治療)正常進(jìn)餐進(jìn)餐進(jìn)餐20151050血漿葡萄糖(mmol/L)空腹血糖升高

餐后血糖在高的空腹血糖基礎(chǔ)上疊加：“水漲船高”與2型糖尿病患者相比，對照組24小時(shí)血糖譜(P<0.001).

PolonskyKSetal.NEnglJMed.1988;318:1231-1239.降低空腹血糖

餐后血糖的絕對值隨空腹血糖的降低而下降：“水落船低”

200100時(shí)間(h)400300066101418222糖尿病

(治療后)

正常進(jìn)餐進(jìn)餐進(jìn)餐血漿葡萄糖(mg/dL)2015105

0血漿葡萄糖(mmol/L)Yki-jarvinenHetal.theLANMETstudy.Diabetologia.2006;49(3)442-51實(shí)現(xiàn)達(dá)標(biāo)A1C<7%,控制空腹血糖<5.6mmol/L至關(guān)重要與糖尿病相關(guān)的死亡21%心臟病14%截肢或致命性外周血管疾病43%12%卒中HbA1c1%微血管并發(fā)癥，如腎病和失明37%降低HbA1C，減少并發(fā)癥StrattonIM,etal.UKPDS35.BMJ.2000;321:405-12.治療糖尿病，首先控制空腹血糖“應(yīng)該堅(jiān)持監(jiān)測空腹血糖，并以此作為血糖控制的初始目標(biāo)” —美國糖尿病學(xué)會（ADA）及歐洲糖尿病學(xué)會（EASD）2006年共識首先達(dá)到空腹血糖的目標(biāo)，如果空腹血糖達(dá)標(biāo)而A1C未達(dá)標(biāo)時(shí)，才考慮針對餐后血糖的調(diào)整治療 —2007ADA指南治療糖尿病,首先控制空腹血糖胰島素制劑概況1.胰島素的種類及其特點(diǎn)2.空腹血糖的重要性3.來得時(shí)的特點(diǎn)和優(yōu)勢4.來得時(shí)預(yù)填充的使用方法來得時(shí)?（甘精胰島素）的結(jié)構(gòu)1.Lantus?(insulinglargine)EMEASummaryofProductCharacteristics.2002.2.McKeageKetal.Drugs.2001;61:1599-1624.取代延伸A鏈B鏈1015Asn30GlyArgArgA21位的天冬氨酸被甘氨酸所取代B鏈的C端加了兩個精氨酸因此稱為“甘精胰島素”第一個，也是唯一一個真正的基礎(chǔ)胰島素類似物

來得時(shí)?的作用機(jī)制來得時(shí)?注射后緩慢釋放，平穩(wěn)吸收，作用維持24小時(shí)

澄清溶液（pH4.0）

在皮下組織（pH7.4）形成來得時(shí)微細(xì)沉淀

微細(xì)沉淀中游離的來得時(shí)六聚體緩慢釋放

緩慢作用

持續(xù)釋放的機(jī)制1來得時(shí)?（酸性溶液）pH4注射部位pH7.4微細(xì)沉淀六聚體二聚體單體毛細(xì)血管來得時(shí)緩慢釋放血液中胰島素1.McKeageK,GoaKL.Drugs.2001;61(11):1599-624.皮下注射后的時(shí)間（小時(shí)）= 觀察期終點(diǎn)

葡萄糖輸注率(mg/kg/min)302010來得時(shí)(n=20)NPH(n=20)來得時(shí)?—

唯一提供24小時(shí)無峰值的基礎(chǔ)胰島素LeporeM,etal.Diabetes,2000,49:2142-2148葡萄糖鉗夾試驗(yàn)(24h)65432100來得時(shí)?:注射后提供平穩(wěn)、無峰值，維持24小時(shí)的作用，模擬生理性基礎(chǔ)胰島素的分泌甘精胰島素（來得時(shí)）的優(yōu)勢KateMcKeageetal.Drugs2001;61(11)1599-1624NPH甘精胰島素達(dá)峰時(shí)間4-6h達(dá)峰平穩(wěn)，無峰值夜間低血糖有少空腹血糖高好作用時(shí)間12-16h24小時(shí)每天注射2次1次血糖波動大小、穩(wěn)定“個體間”和“個體內(nèi)”變異很大很小具體操作需再次混勻以及一定的注射技巧無需再次混勻，注射方便更多患者“安全達(dá)標(biāo)”

──“治療達(dá)標(biāo)”研究

Thetreat-to-targettrialRiddleMetal.DiabetesCare.2003;26:3080-3086.“安全達(dá)標(biāo)”：即終點(diǎn)時(shí)的HbA1C<7%，且沒有證實(shí)的夜間低血糖。2025303533.2%26.7%患者(%)NPHP<0.05+25%甘精胰島素33.2%n=756P=0.0013JankaHetal.DiabetesCare.2005;28(2):254-945%29%01020304050甘精胰島素+OAD患者(%)預(yù)混胰島素

更多患者“安全達(dá)標(biāo)”

──LAPTOP研究+55%

“安全達(dá)標(biāo)”：即終點(diǎn)時(shí)的HbA1C<7%，且