抗菌藥物的合理應(yīng)用

抗菌藥物的合理應(yīng)用張灣區(qū)漢江街辦陽光棲谷社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心藥劑科

前言

抗菌藥物是臨床應(yīng)用范圍廣、品種繁多的一大類藥物，這類藥物在控制危害人類健康的感染性疾病當(dāng)中發(fā)揮了重要的作用，治愈并挽救了無數(shù)患者的生命，但是隨著抗菌藥物的廣泛使用，出現(xiàn)了一些新的問題，如毒性反應(yīng)、二重感染、細菌耐藥性等，尤其是細菌耐藥性的傳播與蔓延將導(dǎo)致多重耐藥菌感染面臨無藥可醫(yī)的嚴重局面。世界衛(wèi)生組織發(fā)出呼吁，“控制細菌耐藥，今天不采取行動，明天將無藥可用”?？咕幬锊缓侠硎褂脤?dǎo)致的細菌耐藥已經(jīng)成為全球性的公共衛(wèi)生問題，威脅到了人類健康和生命。我國抗菌藥物應(yīng)用現(xiàn)狀1.抗菌藥物應(yīng)用指征太松2.過度應(yīng)用為主要傾向

重復(fù)使用

過大劑量使用

過長時間使用3.對抗菌藥物了解不足抗菌活性抗菌譜藥代藥效特征4.利益驅(qū)使5.抗生素自由購買6.人用抗生素的廣泛使用

住院患者：60%~90%廣譜抗生素聯(lián)合>58%住院藥費占總額比例>50%我國ADR死亡率20萬人/年其中40%--抗菌藥物3萬兒童/年--藥物性耳聾細菌的基本概念細菌：一種單細胞微生物，數(shù)量大，種類多。廣義的細菌包括支原體、衣原體、螺旋體、立克體、放線菌等。分類：

形態(tài)學(xué)分類（三大類）球菌：雙球菌、鏈球菌、葡萄球菌等桿菌：球桿菌、棒桿菌、鏈桿菌、雙歧桿菌螺形菌：弧菌、螺桿菌（幽門螺桿菌）

革蘭氏染色分類（兩大類）革蘭氏陽性菌（紫色）、革蘭氏陰性菌（紅色）抗菌藥物的分類：青霉素類1頭孢菌素類2氨基糖苷類3抗真菌類8大環(huán)內(nèi)酯類4抗結(jié)核分枝桿菌類15磺胺類14硝基呋喃類13酰胺醇類12林可霉素類5多肽類11氟喹諾酮類6硝基咪唑類7其他類16四環(huán)素類10其他β-內(nèi)酰胺類9一、青霉素類作用機制——干擾敏感細菌細胞壁黏肽的合成，使細菌細胞壁缺損，菌體腫脹、變形、死亡。作用特點——對處于繁殖期細菌作用強，而對已合成細胞壁、處于靜止期的細菌作用弱，屬于細菌繁殖期殺菌劑。主要用于:G+、G-球菌及某些G-桿菌感染。注意：對多數(shù)G-桿菌無效。藥物相互作用：1、與氨基糖苷類藥物混合后，兩者抗菌活性明顯減弱——兩藥不能置于同一容器內(nèi)給藥。2、可增強華法林的抗凝作用。3、丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松和磺胺類——減少青霉素的腎小管分泌而延長其血漿半衰期。不良反應(yīng)：1、過敏反應(yīng)——嚴重過敏反應(yīng)在各種藥物中居首位，與劑量無關(guān)。過敏性休克、血清病型反應(yīng)。溶血性貧血、白細胞計數(shù)減少、藥疹、蕁麻疹、接觸性皮炎、哮喘發(fā)作等。2、吉海反應(yīng)（赫氏反應(yīng)）治療梅毒、鉤端螺旋體病時，致癥狀（寒戰(zhàn)、咽痛、心率加快）加劇——病原體死亡所致。3、其他不良反應(yīng)：大劑量應(yīng)用——腦脊液藥物濃度過高——青霉素腦病（肌肉陣攣。抽搐、昏迷等）。大量應(yīng)用青霉素鈉鹽——高鈉血癥——心力衰竭。大量應(yīng)用青霉素鉀鹽——高鉀血癥、鉀中毒反應(yīng)。長期、大劑量用藥——菌群失調(diào)，出現(xiàn)二重感染（由念珠菌或耐藥菌引起）。肌內(nèi)注射區(qū)——周圍神經(jīng)炎。禁忌證：有青霉素類藥物過敏史，或青霉素皮試陽性者。

根據(jù)PK/PD參數(shù)制定合理給藥方案：屬于時間依賴型抗菌藥物，其抗菌活性與細菌接觸藥物的時間長短密切相關(guān)，而與血漿峰濃度關(guān)系較小。血漿藥物濃度低于MIC時，細菌很快生長，當(dāng)達到MIC時增加藥物濃度并不能增加療效——因此首要是延長高于MIC的持續(xù)維持時間。最有效的給藥方法：每日分次給藥，每隔6h給藥1次。選擇適宜的溶劑和滴速：青霉素類與酸性較強(PH3.5~5.5)的葡萄糖注射液配伍或作為溶劑，可失去效價并易致過敏反應(yīng)。（1）溶劑應(yīng)選擇0.9%氯化鈉注射液。（2）水溶液在室溫不穩(wěn)定，應(yīng)新鮮配置。（3）小溶劑、短時間——單劑量溶劑為50~200ml。不宜超過200ml；靜脈滴注時間不宜超過1h——即可在短時間內(nèi)形成高血漿濃度，又可減少因滴注過長藥物裂環(huán)分解而致敏。（4）青霉素鉀鹽不可快速靜脈滴注及靜脈注射。二、頭孢類作用機制與青霉素類相同——與細菌細胞內(nèi)膜上的青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合，導(dǎo)致細菌細胞壁合成障礙。作用特點——同青霉素屬于繁殖期殺菌劑。主要藥品：1.頭孢地尼——三代。避免與鐵劑合用，如必須合用，應(yīng)在服用本品3h后再服用鐵劑。2.頭孢噻肟——三代?？勺鳛閮和X膜炎的首選藥。3.頭孢曲松——三代。不得用于高膽紅素血癥的新生兒和早產(chǎn)兒；嚴禁與含鈣注射液混合（尤其兒童），否則會增加發(fā)生結(jié)石的風(fēng)險。4.頭孢哌酮舒巴坦——三代。主要經(jīng)膽汁排泄。5.頭孢他啶——三代。加入萬古霉素后，會出現(xiàn)沉淀。必須謹慎沖洗給藥系統(tǒng)和靜脈系統(tǒng)。五代頭孢分類及特點:藥物相互作用：1、與氨基糖苷類抗菌藥物可相互滅活，聯(lián)合用藥時，應(yīng)在不同部位給藥，不能混入同一注射容器內(nèi)。2、與抗凝血藥、溶栓非甾體抗炎藥等聯(lián)合應(yīng)用時，可使出血風(fēng)險增加。3、頭孢曲松應(yīng)單獨給藥——與多種藥物存在配伍禁忌。4、長期應(yīng)用（10日以上），應(yīng)監(jiān)測凝血功能，宜補充維生素K、復(fù)合維生素B。典型不良反應(yīng)、禁忌證：1、過敏反應(yīng)——發(fā)生率遠低于青霉素。常見皮疹、瘙癢、斑丘疹、蕁麻疹、過敏性休克甚至死亡。2、血液系統(tǒng)——可逆性中性粒細胞減少癥、噬酸粒細胞增多和血小板減少癥、低凝血酶原癥、凝血酶原時間延長。3、神經(jīng)系統(tǒng)——頭孢唑林、頭孢他啶、頭孢吡肟用于腎功能不全者而未調(diào)整劑量時，可出現(xiàn)腦病、肌痙攣、癲癇。4、抗生素相關(guān)性腹瀉。二重感染。禁忌證：頭孢菌素類藥物過敏者、有青霉素過敏性休克或即刻反應(yīng)史者。警惕雙硫侖樣反應(yīng)：頭孢菌素如存在與雙硫侖分子結(jié)構(gòu)類似的活性基團，在使用期間或之后5~7日內(nèi)飲酒、服用含有乙醇的藥物(氫化可的松、氯霉素、地西泮、多西他賽、環(huán)孢素、紫杉醇、他克莫司等）食物以及外用乙醇均可使乙醛代謝受阻，導(dǎo)致乙醛在體內(nèi)蓄積——引起皮膚潮紅、頭暈、頭痛、呼吸困難、口中有大蒜氣味，還可出現(xiàn)心動過速、血壓下降、嚴重者休克、急性心力衰竭、心肌梗死甚至死亡。其中以頭孢哌酮的雙硫侖樣反應(yīng)報告最多，最為敏感。雙硫侖樣反應(yīng)的預(yù)防和處理：1.告知患者用藥期間或之后5~7日內(nèi)禁酒、禁食含有乙醇的食物以及外用乙醇，禁與含乙醇的藥物合用。2.一旦發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)，立即吸氧，地塞米松5~10mg靜脈滴注、補液及利尿，并根據(jù)病情給予血管活性藥治療。關(guān)于皮試——強調(diào)幾個注意點：（1）無論何種給藥途徑（口服、肌內(nèi)或靜脈注射）都須做皮試。（2）20min后，觀察皮試結(jié)果，陽性反應(yīng)者禁用。（3）過敏性休克一旦發(fā)生，必須就地搶救，即給患者皮下注射腎上腺素（首選藥），吸氧、應(yīng)用血管活性藥、糖皮質(zhì)激素等抗休克治療。三、氨基糖苷類【千手觀音——18/21因藥物致聾】主要藥物：慶大霉素妥布霉素鏈霉素奈替米星阿米卡星作用特點——抑制細菌蛋白質(zhì)合成。1.對繁殖期和靜止期的細菌均有殺菌作用。對比青霉素類、頭孢類只針對繁殖期細菌。2.抗菌譜廣。除鏈霉素外對葡萄球菌屬、需氧G-桿菌均有良好抗菌作用，多數(shù)對銅綠假單胞菌亦具抗菌活性。3。在堿性環(huán)境中抗菌作用增強，胃腸道吸收差，用于治療全身性感染時必須注射給藥。藥物相互作用：1.與β-內(nèi)酰胺類混合時可致相互滅活，故聯(lián)合用藥時應(yīng)在不同部位給藥，不能混入同一容器內(nèi)。2.本類藥物之間聯(lián)合應(yīng)用時，可增加毒性反應(yīng)。3.與卷曲霉素、順鉑、依他尼酸、呋塞米或萬古霉素聯(lián)合應(yīng)用，可能增加耳毒性與腎毒性。典型不良反應(yīng)：

1.耳毒性——包括前庭和耳蝸神經(jīng)功能障礙。前庭損害表現(xiàn)為眩暈、嘔吐、眼球震顫和平衡障礙；耳蝸功能受損可引起耳鳴、聽力減退甚至耳聾。2.腎毒性——損害近曲小管上皮細胞，引起腎小管腫脹，甚至壞死，出現(xiàn)蛋白尿、管型尿或紅細胞尿，嚴重者可出現(xiàn)氮質(zhì)血癥、腎功能不全等。3.神經(jīng)肌肉阻滯——造成心肌抑制、血壓下降、肢體癱瘓，甚至呼吸麻痹而窒息死亡。4.過敏反應(yīng)——皮疹、發(fā)熱、嗜酸性粒細胞增多，甚至嚴重過敏性休克，尤其是鏈霉素。禁忌證與注意事項：1.對氨基糖苷類藥過敏或有嚴重毒性反應(yīng)者。2.奈替米星、妥布霉素、大觀霉素等禁用于妊娠期婦女和新生兒。3.重癥肌無力或帕金森病患者應(yīng)盡量避免使用。4.兒科慎用。5.用藥期間應(yīng)監(jiān)測尿常規(guī)、腎功能、聽力。6.老年患者腎功能有生理性減退，即使腎功能測定值在正常范圍內(nèi)，仍應(yīng)采用較小治療量。根據(jù)PK/PD參數(shù)制定合理給藥方案1、濃度依賴型。2、具有首劑現(xiàn)象——細菌與藥物首次接觸時，能迅速被藥物殺死，當(dāng)細菌再次或多次接觸藥物時，抗菌效果明顯下降。給藥方法——靜脈滴注20~30min最為常用，每日一次。四、大環(huán)內(nèi)酯類作用特點：機制——與細菌核糖體的50S亞基結(jié)合，競爭性阻斷了肽鏈延伸過程中的肽基轉(zhuǎn)移作用與移位作用——終止了蛋白質(zhì)的合成。低濃度時為抑菌劑，高濃度時殺菌。抗菌譜：G+球菌、G-球菌、部分G-桿菌（如流感嗜血桿菌、百日咳桿菌等）、非典型致病原（嗜肺軍團菌、肺炎支原體、衣原體）和厭氧消化球菌。主要藥物：第一代——紅霉素——易被胃酸破壞，口服吸收少，故一般服用其腸衣片。第二、三代——對酸穩(wěn)定性較高，口服吸收好。1.與氯霉素或林可霉素合用，因競爭藥物的結(jié)合位點，產(chǎn)生拮抗作用。2。紅霉素、克拉霉素可抑制肝藥酶，與卡馬西平、丙戊酸、芬太尼等合用，可增加上述藥物的血漿濃度。3.阿奇霉素可能增強抗凝血藥的作用，合并使用時應(yīng)嚴密監(jiān)測凝血酶原時間。4.服用抗酸劑或H2受體阻斷劑后即服本品——增加吸收。藥物相互作用：1.與氯霉素或林可霉素合用，因競爭藥物的結(jié)合位點，產(chǎn)生拮抗作用。2。紅霉素、克拉霉素可抑制肝藥酶，與卡馬西平、丙戊酸、芬太尼等合用，可增加上述藥物的血漿濃度。3.阿奇霉素可能增強抗凝血藥的作用，合并使用時應(yīng)嚴密監(jiān)測凝血酶原時間。4.服用抗酸劑或H2受體阻斷劑后即服本品——增加吸收。典型不良反應(yīng)：1.最主要——胃腸反應(yīng)——嘔吐、腹脹、腹痛、腹瀉、抗生素相關(guān)性腹瀉等，嚴重時患者難以耐受。2.肝毒性——紅霉素、依托紅霉素。3.心臟毒性——心電圖異常、心律失常，甚至?xí)炟驶蜮馈?.耳毒性——老年人、腎功能不全者或用藥劑量過大時易發(fā)生以耳蝸神經(jīng)損害的耳聾、耳鳴，前庭功能亦可受損。五、林可霉素類作用特點——作用機制與大環(huán)內(nèi)酯類藥物相同，即與細菌核糖體的50S亞基結(jié)合，從而抑制細菌蛋白質(zhì)的合成。藥物相互作用:1.本藥具有神經(jīng)肌肉阻斷作用，與抗肌無力藥合用時將導(dǎo)致后者對骨骼肌的效果減弱——應(yīng)調(diào)整后者的劑量（加大）。2.與麻醉型鎮(zhèn)痛藥合用，呼吸抑制作用可累加，有導(dǎo)致呼吸一直延長或引起呼吸麻痹的可能。3.與氨芐西林、卡那霉素、苯妥英鈉、巴比妥鹽酸鹽、氨茶堿、葡萄糖酸鈣及硫酸鎂可產(chǎn)生配伍禁忌。典型不良反應(yīng)：1.過敏反應(yīng)——少見、皮疹、瘙癢等。2.肝臟——轉(zhuǎn)氨酶升高。3.心血管——林可霉素大劑量靜脈快速滴注可引起血壓下降、心電圖變化，甚至心跳、呼吸停止。禁忌證——對林可霉素或克林霉素有過敏史者。根據(jù)PK/PD參數(shù)指定合理給藥方案林可霉素類藥屬于時間依賴型抗菌藥物，給藥原則一般應(yīng)按每日分次給藥。1.監(jiān)護不良反應(yīng)：過敏、靜脈炎、胃腸道不適、肝功能異常。2.靜脈滴注林可霉素時，每0.6g溶于100~200ml輸液中，滴注不能少于1h。六、氟喹諾酮類作用機制——影響細菌DNA的合成而致細菌死亡。作用特點：1?？赏高^血-腦屏障——治療嚴重的腦膜炎。2.多屬濃度依賴型藥物；血漿半衰期較長。具有抗生素作用后效應(yīng)——集中一日劑量分1~2次給藥。主要藥物：第一、二代——基本已淘汰。第三代——抗菌活性明顯增強。第四代——抗菌譜廣且抗菌作用強，既保留了前三代抗G-菌的活性，又明顯增強抗G+菌的活性，并對軍團菌、支原體、衣原體等均有作用。藥物相互作用：1.與非甾體抗炎藥同服可致中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮和驚厥危險性增大。2.糖尿病患者同時并用口服降糖藥或胰島素，通常會引起高血糖或低血糖等血糖紊亂癥狀。3.與茶堿類、咖啡因、華法林同用，可使上述藥物血藥濃度增高。典型不良反應(yīng)：1.肌痛、骨關(guān)節(jié)病損、跟腱炎和跟腱斷裂。2.血糖紊亂——尤其是加替沙星可致嚴重的、致死的、雙向性血糖紊亂——低血糖或高血糖。3.光敏反應(yīng)——司帕沙星。4.精神和中樞神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、疲倦、昏厥、失眠、耳鳴或嗜睡。嚴重：抑郁、興奮亢進、幻覺、幻視、疑慮、癲癇發(fā)作、精神失常、雙向情感障礙等，甚至自殺和商人，發(fā)生率極低，且可逆。禁忌證：1.妊娠期及哺乳期婦女。2.患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的患者，和以往有神經(jīng)、精神病史，尤其是癲癇病史者。3.骨骼系統(tǒng)未發(fā)育完全的18歲以下的患者（包括外用制劑）。用藥監(jiān)護：（一）關(guān)注跟腱炎癥和肌腱斷裂患者服用后若出現(xiàn)腱疼痛、腫脹、炎癥或跟腱斷裂情況，應(yīng)立即停服，及時就診。（二）規(guī)避光毒性（1）服用期間避免暴露在陽光或人工紫外光源下，或于外出時采用遮光措施。（2）晚間服藥可降低光毒性。（3）口服抗過敏藥、維生素B2和維生素C。（三）監(jiān)測血糖（1）發(fā)生血糖異常后，均首先停藥。低血糖——表現(xiàn)以多汗、無力、心悸、震顫、意識模糊——立即靜脈注射50%葡萄糖或靜脈滴注10%葡萄糖。高血糖——口渴、多飲、多尿、疲勞無力——胰島素。（2）用藥前先進食避免空腹，可預(yù)防低血糖。（3）給藥前應(yīng)仔細詢問病史及既往用藥史，尤其注意老年患者、糖尿病、肝腎功能不全者。七、硝基咪唑類主要藥