藥物代謝酶的基因多態(tài)性課件

第二十一章治療藥物監(jiān)測及其臨床應(yīng)用第二十一章治療藥物監(jiān)測及其臨床應(yīng)用第一節(jié)概述

第二節(jié)常見的治療性藥物監(jiān)測方法及其臨床應(yīng)用

第一節(jié)概述

第二節(jié)常見的治療性藥物監(jiān)測方法及其臨床應(yīng)第二節(jié)常見的治療性藥物監(jiān)測方法

及其臨床應(yīng)用一、血液藥物濃度測定及其臨床應(yīng)用（一）強(qiáng)心苷類（二）抗癲癇藥（三）治療情感性精神障礙藥（四）茶堿（五）抗心律失常藥（六）氨基糖苷類抗生素（七）環(huán)孢素A二、藥物基因組學(xué)測定及其臨床應(yīng)用（一）藥物代謝酶的基因多態(tài)性（二）藥物轉(zhuǎn)運蛋白的基因多態(tài)性（三）藥物直接作用靶位的基因多態(tài)性第二節(jié)常見的治療性藥物監(jiān)測方法

及其臨床應(yīng)用一、血液藥物一、血液藥物濃度測定及其臨床應(yīng)用（一）強(qiáng)心苷類（二）抗癲癇藥（三）治療情感性精神障礙藥（四）茶堿（五）抗心律失常藥（六）氨基糖苷類抗生素（七）環(huán)孢素A一、血液藥物濃度測定及其臨床應(yīng)用（一）強(qiáng)心苷類（一）強(qiáng)心苷類強(qiáng)心苷是一類由植物中提取的苷類強(qiáng)心物質(zhì)。臨床使用的主要有毒毛花苷K、去乙酰毛花苷（西地蘭）、地高辛和洋地黃毒苷。毒毛花苷K和西地蘭起效快、消除也較快，藥效維持時間短，不需進(jìn)行TDM。洋地黃毒苷起效慢，消除也慢，臨床少用。地高辛起效及消除均居中，長期使用一般均選用地高辛。下面主要介紹地高辛TDM的有關(guān)知識。（一）強(qiáng)心苷類強(qiáng)心苷是一類由植物中提取的苷類強(qiáng)心物質(zhì)。臨床使1．藥效學(xué)及血藥濃度參考區(qū)間治療劑量的強(qiáng)心苷可選擇性輕度抑制心肌細(xì)胞膜上Na+-K+-ATP酶，從而增強(qiáng)心肌收縮力、心輸出量增加、竇性節(jié)律降低、房室傳導(dǎo)減慢等藥理作用。臨床上可用于慢性充血性心力衰竭、心房纖顫及心房撲動等的治療。主要毒性反應(yīng)為多種心律失常，并可致死，還有中樞神經(jīng)系統(tǒng)及消化道癥狀等，均與血藥濃度密切相關(guān)。1．藥效學(xué)及血藥濃度參考區(qū)間治療劑量的強(qiáng)心苷可選擇性輕度抑制地高辛血藥濃度參考區(qū)間治療慢性充血性心力衰竭時，成人血清治療濃度參考區(qū)間為0.8～2.0ng/ml（1.0～2.6nmol/L）。安全范圍極狹窄，當(dāng)濃度超過1.5ng/ml后，有部分患者出現(xiàn)毒性反應(yīng)；當(dāng)濃度超過2.0ng/ml后，80%以上患者出現(xiàn)心律紊亂等毒性反應(yīng)，毒性反應(yīng)發(fā)生率呈指數(shù)式急劇增加。治療心房纖顫和心房撲動時，多數(shù)患者可耐受2.0ng/ml甚至更高濃度，此時利用地高辛輕度中毒時產(chǎn)生的房-室傳導(dǎo)阻滯等作用，減慢心室率，發(fā)揮治療作用。兒童對毒性作用有較高耐受性，在血藥濃度≤3.5ng/ml時，較少發(fā)生毒性反應(yīng)。地高辛血藥濃度參考區(qū)間治療慢性充血性心力衰竭時，成人血清治療2．藥動學(xué)地高辛多以片劑口服，在胃腸道以被動擴(kuò)散方式吸收。片劑的生物利用度約60%～80%。血中地高辛約20%～25%與血漿蛋白結(jié)合，其分布屬二室模型，8～12小時轉(zhuǎn)入消除相。在消除相，心肌與血藥濃度的比值較恒定，TDM取樣時間應(yīng)選在消除相內(nèi)（至少服藥后12小時）。表觀分布容積約5～10L/kg體重。體內(nèi)消除主要是以原型藥經(jīng)腎小球濾過，或腎小管分泌排泄，僅約10%在肝代謝，另有7%左右處于腸肝循環(huán)。治療劑量下，地高辛在體內(nèi)的消除屬一級動力學(xué)。消除半衰期成人約36小時（30～51小時），兒童約30小時（11～50小時）。2．藥動學(xué)地高辛多以片劑口服，在胃腸道以被動擴(kuò)散方式吸收。片3．其他影響血藥濃度的因素除肝、腎、心臟及消化系統(tǒng)功能可影響地高辛體內(nèi)代謝過程外，同時使用鈣通道阻滯劑及口服廣譜抗生素，都可使地高辛血藥濃度增加，特別是奎尼丁，可通過抑制腎小管分泌排泄，使地高辛血藥濃度升高。甲狀腺功能減退癥患者血清地高辛濃度升高，心肌敏感性上升，易中毒；低鉀、鎂血癥和高鈣血癥均可使心肌敏感性提高，有效血藥濃度范圍內(nèi)即可出現(xiàn)心臟毒性。3．其他影響血藥濃度的因素除肝、腎、心臟及消化系統(tǒng)功能可影響4．檢測技術(shù)主張使用血清標(biāo)本，采血一般應(yīng)在達(dá)穩(wěn)態(tài)后（10天以上），并在服藥后16小時左右采集。如果患者達(dá)穩(wěn)態(tài)前出現(xiàn)中毒表現(xiàn)，則應(yīng)立即取血測定。常用分析方法中，只有免疫化學(xué)法的靈敏度能滿足其要求。放射免疫法的靈敏度可達(dá)0.3ng/ml，酶免疫法為0.5ng/ml。兩種方法間有極好的相關(guān)性（r＞0.9），在治療濃度范圍內(nèi)變異大多可控制在10%以下。主要問題是特異性易受干擾，已知地高辛的某些尚有部分活性的不全水解代謝物以及無活性的代謝物二氫地高辛、洋地黃毒苷、西地蘭等其他強(qiáng)心苷藥，螺內(nèi)酯的某些極性代謝物，內(nèi)源性皮質(zhì)激素等，與地高辛抗體有程度不一的交叉免疫性。4．檢測技術(shù)主張使用血清標(biāo)本，采血一般應(yīng)在達(dá)穩(wěn)態(tài)后（10天以（二）抗癲癇藥抗癲癇藥是一類可通過不同作用機(jī)制，控制癲癇發(fā)作的藥物。臨床常用的主要有苯妥英鈉、苯巴比妥、酰胺咪嗪、乙琥胺、氯硝基安定、丙戊酸鈉等，大多需進(jìn)行TDM。本類藥中最常使用，也最迫切需要進(jìn)行TDM的苯妥英為例介紹。（二）抗癲癇藥抗癲癇藥是一類可通過不同作用機(jī)制，控制癲癇發(fā)作1．藥效學(xué)及血藥濃度參考區(qū)間苯妥英鈉可通過對大腦神經(jīng)元胞膜的穩(wěn)定作用，及增強(qiáng)中樞抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸作用，阻止大腦異常放電的擴(kuò)散，用作治療癲癇大發(fā)作的首選藥物。還可用于治療室性心律失常，特別是強(qiáng)心苷中毒所致，也用于多種外周神經(jīng)痛的治療。苯妥英鈉治療癲癇和抗心率失常，血清濃度參考區(qū)間為10～20μg/ml，最小中毒濃度約20μg/ml。當(dāng)血藥濃度>20μg/ml后，治療作用無明顯升高，卻出現(xiàn)眼球震顫、焦慮等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；血藥濃度>35μg/ml，可誘發(fā)癲癇發(fā)作、抽搐、昏迷等。1．藥效學(xué)及血藥濃度參考區(qū)間苯妥英鈉可通過對大腦神經(jīng)元胞膜的2．藥動學(xué)苯妥英鈉口服后，以被動擴(kuò)散方式經(jīng)小腸吸收，平均約8小時（6～12小時）達(dá)峰濃度。生物利用度一般可達(dá)90%。血液中約90%與白蛋白結(jié)合，可迅速分布至全身，屬一室分布模型，其表觀分布容積為0.5～0.7L/kg體重。體內(nèi)消除僅2%以原型從腎排泄，絕大部分經(jīng)肝細(xì)胞生物轉(zhuǎn)化為無活性的代謝物后排出，為肝藥酶誘導(dǎo)劑，長期使用可加速自身的代謝轉(zhuǎn)化。治療濃度范圍內(nèi)，存在消除動力學(xué)方式轉(zhuǎn)換，血藥濃度<10μg/ml時，按一級動力學(xué)方式消除；超過此濃度時轉(zhuǎn)換為零級消除動力學(xué)，消除半衰期不恒定，隨血藥濃度而變。成人大多波動在15～30小時，兒童為12～22小時。2．藥動學(xué)苯妥英鈉口服后，以被動擴(kuò)散方式經(jīng)小腸吸收，平均約83．其他影響血藥濃度因素苯妥英鈉與血漿白蛋白結(jié)合率高。老年人、妊娠晚期、肝硬化、尿毒癥等時，血漿白蛋白減少，同時服用可與其競爭白蛋白結(jié)合位點的藥物如丙戊酸鈉、保泰松、水楊酸類、磺胺類等，以及較高濃度的尿素、膽紅素等內(nèi)源性物質(zhì)，均可使游離藥物濃度升高而總濃度無變化。測定其總濃度結(jié)果進(jìn)行分析解釋時，須考慮上述影響。服用苯妥英鈉期間若同時使用了苯巴比妥、酰胺咪嗪、利福平等肝藥酶誘導(dǎo)劑，異煙肼、氯霉素等肝藥酶抑制劑，可使苯妥英鈉血藥濃度降低或升高。肝功能損害者，因?qū)Ρ酵子⑩c生物轉(zhuǎn)化受損，亦可致血藥濃度升高,半衰期延長。3．其他影響血藥濃度因素苯妥英鈉與血漿白蛋白結(jié)合率高。老年人4．檢測技術(shù)通常以血清為標(biāo)本，一般采血參照一級消除動力學(xué)原則，用藥或改變劑量后10天以上服藥前取樣。（1）分光光度法

本法靈敏度、線性范圍、重復(fù)性均可滿足TDM要求，但雖然反復(fù)多次提取，仍無法完全排除代謝物干擾。（2）HPLC法

具有靈敏度、特異性、重復(fù)性均佳的優(yōu)點外，本法可對多種抗癲癇藥同時檢測。（3）免疫化學(xué)法

放射免疫法、酶免疫法、熒光免疫法檢測試劑盒均有市售（以酶免疫法為多），均與HPLC法有極好的相關(guān)性，結(jié)果可比性也高。此外，試帶法雖操作方便，但定量較粗糙，精確度差些。4．檢測技術(shù)通常以血清為標(biāo)本，一般采血參照一級消除動力學(xué)原則制定或調(diào)整用藥方案由于存在消除動力學(xué)方式轉(zhuǎn)換，在制定或調(diào)整用藥方案時，應(yīng)按非線性動力學(xué)的有關(guān)參數(shù)（Vm、Km）及公式處理。此外，還有①分別試用兩種不同給藥速度R1和R2（劑量/日）：各自在連續(xù)用藥2周以后的某次用藥前，或用藥后相同間隔時間取血，測血藥濃度C1和C2可視做各自給藥速度所達(dá)到的穩(wěn)態(tài)濃度，用相關(guān)公式求得較準(zhǔn)確的Vm、Km，算出欲達(dá)所需穩(wěn)態(tài)濃度應(yīng)該使用的給藥速度。②用一給藥速度R1，2周后某次用藥前取血，測得濃度C1，利用群體Km均值及相關(guān)公式求得Vm，算出較合理用藥速度R2。影響苯妥英鈉血藥濃度因素多，又需長達(dá)數(shù)年連續(xù)用藥，應(yīng)堅持定期監(jiān)測血藥濃度，及時做出調(diào)整。制定或調(diào)整用藥方案由于存在消除動力學(xué)方式轉(zhuǎn)換，在制定或調(diào)整用（三）治療情感性精神障礙藥1．三環(huán)類抗抑郁藥2．碳酸鋰（三）治療情感性精神障礙藥1．三環(huán)類抗抑郁藥1．三環(huán)類抗抑郁藥三環(huán)類抗抑郁藥是目前治療抑郁癥的主要藥物。包括：丙咪嗪、去甲丙咪嗪、去甲替林、阿米替林、多慮平等。1．三環(huán)類抗抑郁藥三環(huán)類抗抑郁藥是目前治療抑郁癥的主要藥物。（1）藥效學(xué)目前認(rèn)為，該類藥物可通過抑制腦內(nèi)突觸前神經(jīng)細(xì)胞膜對去甲腎上腺素和5-羥色胺的再攝取，增加突觸間隙內(nèi)單胺遞質(zhì)的濃度而發(fā)揮抗抑郁癥作用。常見不良反應(yīng)包括M膽堿受體阻斷作用所致的阿托品樣副作用，以及體位性低血壓、嚴(yán)重的心律紊亂、心力衰竭、抽搐、昏迷等毒性反應(yīng)。其治療作用和毒性反應(yīng)均與血藥濃度密切相關(guān)。（1）藥效學(xué)目前認(rèn)為，該類藥物可通過抑制腦內(nèi)突觸前神經(jīng)細(xì)胞（2）藥動學(xué)及血藥濃度參考區(qū)間項目丙咪嗪去甲丙咪嗪阿米替林去甲替林多慮平生物利用度（%）26～6833～6856～7046～5617～37血漿蛋白結(jié)合率（%）89～9490～9382～9693～96＞90表觀分布容積（L/kg）9～2126～426～1014～2212～28原型藥半衰期（h）10～1613～2310～2018～4411～23治療血清濃度（μg/L）150～300*150～300150～250*50～20030～150*中毒血清濃度（μg/L）＞500*＞500＞500*＞500＞500*常用三環(huán)類抗抑郁藥藥動學(xué)參數(shù)及參考血藥濃度范圍*原型藥和有活性的去甲基代謝物總濃度（2）藥動學(xué)及血藥濃度參考區(qū)間項目丙咪嗪去甲丙咪嗪阿米替林去（3）檢測技術(shù)一般用血清標(biāo)本。取樣時間應(yīng)在達(dá)穩(wěn)態(tài)后任一次用藥前，以測定其穩(wěn)態(tài)谷濃度（Css）min。三環(huán)類抗抑郁藥大多需同時測定其活性代謝物濃度，故檢測方法以HPLC及GC最為適合。免疫化學(xué)法檢測操作簡便、靈敏度高，并與HPLC法有較好的相關(guān)性。主要不足是同時服用的三環(huán)類抗抑郁藥間，以及N-去甲基化等代謝物與原型藥間，存在交叉免疫反應(yīng)，干擾測定。（3）檢測技術(shù)一般用血清標(biāo)本。取樣時間應(yīng)在達(dá)穩(wěn)態(tài)后任一次用2．碳酸鋰（1）藥效學(xué)與血藥濃度參考區(qū)間

Li+可抑制腦內(nèi)去甲腎上腺素的釋放，促進(jìn)其被再攝取，從而降低突觸間隙的去甲腎上腺素濃度；Li+還可抑制α1-腎上腺受體激動后胞內(nèi)信使物質(zhì)的產(chǎn)生，發(fā)揮抗躁狂癥作用。碳酸鋰過量中毒時可出現(xiàn)意識障礙、肌顫、共濟(jì)失調(diào)、抽搐及低血鉀所致的多種心律失常，嚴(yán)重者可致死亡。Li+的治療作用及毒性反應(yīng)與血清濃度關(guān)系密切，安全范圍狹窄。2．碳酸鋰（1）藥效學(xué)與血藥濃度參考區(qū)間碳酸鋰血藥濃度參考區(qū)間TDM規(guī)定在距前晚服藥后12小時的次晨取血，測得的血清Li+濃度稱12小時標(biāo)準(zhǔn)血清Li+濃度（12hstandardserumLi+concentration，12h-stSLi+）。12h-stSLi+治療參考區(qū)間為0.8～1.3mmol/L，最小中毒12h-stSLi+參考值1.3mmol/L；12h-stSLi+>1.5mmol/L幾乎均出現(xiàn)毒性反應(yīng)。碳酸鋰血藥濃度參考區(qū)間TDM規(guī)定在距前晚服藥后12小時的次（2）藥動學(xué)鋰鹽口服后在胃腸道吸收迅速、完全，不存在首過清除，其生物利用度幾乎接近100%。血Li+與血漿蛋白無結(jié)合，呈二室分布模型，首先為半衰期約24小時的快消除相，繼而是因分布至胞內(nèi)的Li+轉(zhuǎn)運至胞外，出現(xiàn)半衰期48～72小時的慢消除相。中央室表觀分布容積約0.2～0.25L/kg，總表觀分布容積均值為0.79L/kg。Li+不被代謝，其消除幾乎全部通過腎臟排泄，受腎功能影響大。（2）藥動學(xué)鋰鹽口服后在胃腸道吸收迅速、完全，不存在首過清（3）其他影響血藥濃度因素Na+攝入不足可降低Li+排泄，升高血Li+濃度。高Na+攝入則產(chǎn)生相反影響。腎功能減退及腎血流量減少的病癥，如充血性心衰、高血壓亦可減少Li+的腎排泄，升高血Li+濃度。同時使用茶堿、咖啡因、螺內(nèi)酯、乙酰唑胺、碳酸氫鈉等藥物，可促進(jìn)Li+腎排泄，降低濃度；而噻嗪類、呋塞米（速尿）等利尿藥則有相反作用。（3）其他影響血藥濃度因素Na+攝入不足可降低Li+排泄，（4）檢測技術(shù)以血清為標(biāo)本，通常在達(dá)穩(wěn)態(tài)后距前晚末次用藥12小時的次晨取血，測定12h-stSLi+。檢測方法有離子選擇電極法、火焰發(fā)射光譜法和原子吸收光譜法。后者需昂貴的原子吸收分光儀，前者操作簡便，多用離子選擇電極法。（4）檢測技術(shù)以血清為標(biāo)本，通常在達(dá)穩(wěn)態(tài)后距前晚末次用藥12（四）茶堿茶堿通常制成氨茶堿等水溶性較高的鹽類供藥用，但在體內(nèi)均解離出茶堿發(fā)揮作用，故不論何種制劑，TDM檢測對象均為茶堿。下面以氨茶堿為代表。（四）茶堿茶堿通常制成氨茶堿等水溶性較高的鹽類供藥用，但在體1．藥效學(xué)及血藥濃度參考區(qū)間茶堿可抑制細(xì)胞內(nèi)磷酸二酯酶，使β腎上腺素受體激動產(chǎn)生的胞內(nèi)信使物質(zhì)cAMP分解代謝受阻而堆積，出現(xiàn)類似β腎上腺素受體激動樣作用。臨床上主要用于預(yù)防和治療支氣管哮喘，治療早產(chǎn)兒呼吸暫停等。治療濃度參考區(qū)間：

兒童及成人

10～20μg/ml，

新生兒

5～10μg/ml；最小中毒濃度參考值：兒童及成人

20μg/ml，

新生兒

15μg/ml。當(dāng)血清濃度>35μg/ml時，可出現(xiàn)嚴(yán)重的心律失常、抽搐乃至死亡，其安全范圍甚窄。1．藥效學(xué)及血藥濃度參考區(qū)間茶堿可抑制細(xì)胞內(nèi)磷酸二酯酶，使β2．藥動學(xué)氨茶堿口服后，迅速而完全經(jīng)胃腸道吸收。成人生物利用度接近100%。茶堿血漿蛋白結(jié)合率約56%，可迅速在體內(nèi)達(dá)分布平衡，但部分個體呈二室分布模型。成人表觀分布容積約0.5L/kg，新生兒及早產(chǎn)兒增大。茶堿約90%由肝臟代謝，僅8%左右以原型從腎臟排泄。消除半衰期成人均值約6小時（3～13小時），兒童約3.5～6小時，新生兒15～37小時。但有15%左右病人，茶堿在治療血藥濃度范圍上限可發(fā)生轉(zhuǎn)化為零級消除動力學(xué)。2．藥動學(xué)氨茶堿口服后，迅速而完全經(jīng)胃腸道吸收。成人生物利用3．其他影響血藥濃度因素吸煙、高蛋白低糖飲食、同時使用苯巴比妥、利福平等肝藥酶誘導(dǎo)劑，可促進(jìn)茶堿消除。充血性心衰、肺心病、肝硬化，以及合并使用異煙肼、紅霉素、西米替丁等肝藥酶抑制劑，可使茶堿消除減慢，血藥濃度升高。3．其他影響血藥濃度因素吸煙、高蛋白低糖飲食、同時使用苯巴比4．檢測技術(shù)通常用血清標(biāo)本。取樣多在達(dá)穩(wěn)態(tài)后（通常5天以上）給藥前進(jìn)行，測定穩(wěn)態(tài)谷濃度。茶堿常用免疫化學(xué)法、HPLC及紫外光度法檢測。與苯妥英鈉一樣，也有試條供茶堿TDM。在茶堿TDM中，當(dāng)發(fā)現(xiàn)血藥濃度明顯高于預(yù)估值時，應(yīng)警惕轉(zhuǎn)換為零級消除動力學(xué)，即呈非線性動力學(xué)消除的可能。4．檢測技術(shù)通常用血清標(biāo)本。取樣多在達(dá)穩(wěn)態(tài)后（通常5天以上）（五）抗心律失常藥抗心律失常藥可通過不同作用機(jī)制，改變心肌細(xì)胞的自律性、傳導(dǎo)性、動作電位時程、有效不應(yīng)期等電生理特性，用于治療各種心律失常。這類藥大多安全范圍狹窄，大多需進(jìn)行TDM。該類藥中目前公認(rèn)應(yīng)進(jìn)行TDM的藥物藥動學(xué)參數(shù)、檢測方法見下面總表。某些情況下心電圖對這類藥物也是一種有效的監(jiān)測手段，但不能替代TDM；反之，TDM的結(jié)果也應(yīng)結(jié)合心電圖改變及其他臨床表現(xiàn)，做出解釋和判斷。（五）抗心律失常藥抗心律失常藥可通過不同作用機(jī)制，改變心肌細(xì)需進(jìn)行TDM的抗心律失常藥藥動學(xué)參數(shù)、血清濃度及檢測方法項目普魯卡因胺利多卡因異丙吡胺奎尼丁口服生物利用度（%）75～95/72～9470～90血漿蛋白結(jié)合率（%）11～2143～5920～6560～82總表觀分布容積（L/kg）1.6～2.40.7～1.50.5～1.71.5～3.0消除半衰期（h）

2.7（強(qiáng)乙?；停?.8

7.8

6.2

5.2（弱乙酰化型）治療血清濃度（μg/ml）10～302～52～52～5最小中毒濃度（μg/ml）30*976常用檢測方法HPLCHPLCHPLCHPLC、免疫法

免疫法**免疫法免疫法熒光光度法*普魯卡因胺＋活性代謝物N-乙酰普魯卡因胺總濃度**有分別供檢測普魯卡因胺和N-乙酰普魯卡因胺試劑盒需進(jìn)行TDM的抗心律失常藥藥動學(xué)參數(shù)、血清濃度及檢測方法項目（六）氨基糖苷類抗生素氨基糖苷類抗生素包括鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素、乙基西梭霉素等。該類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，體內(nèi)過程相近，作用原理及抗菌譜相同，檢測方法可通用。除用于抗結(jié)核治療外，目前以慶大霉素最常用，下面以慶大霉素為例介紹。（六）氨基糖苷類抗生素氨基糖苷類抗生素包括鏈霉素、慶大霉素、1．藥效學(xué)及血藥濃度參考區(qū)間慶大霉素等氨基糖苷類抗生素對敏感病原體蛋白質(zhì)合成的各個階段均產(chǎn)生干擾，有較強(qiáng)的殺菌作用，廣泛用于多種需氧革蘭陰性桿菌、某些革蘭陽性球菌感染的治療，亦是主要的抗結(jié)核藥。可產(chǎn)生第八對腦神經(jīng)損害、腎損害、神經(jīng)-肌肉接點阻斷等毒性反應(yīng)和過敏反應(yīng)，其安全范圍狹窄。慶大霉素血清治療濃度參考區(qū)間為0.5～10μg/ml，最小中毒濃度參考值為12μg/ml。1．藥效學(xué)及血藥濃度參考區(qū)間慶大霉素等氨基糖苷類抗生素對敏感2．藥動學(xué)氨基糖苷類抗生素為強(qiáng)極性堿性藥，主要為肌肉或靜脈注射用藥。肌肉注射后吸收迅速完全，在1小時內(nèi)達(dá)峰濃度。與血漿蛋白結(jié)合率低，并主要分布在細(xì)胞外液中。慶大霉素的表觀分布容積成人約0.25L/kg，兒童可增至0.5L/kg或更高。幾乎全部以原型從腎小球濾過排泄，故其消除屬一級動力學(xué)，并受腎功能影響大。腎功能正常者慶大霉素消除半衰期約為1.5～2.7小時。2．藥動學(xué)氨基糖苷類抗生素為強(qiáng)極性堿性藥，主要為肌肉或靜脈注3．其他影響血藥濃度因素心臟功能衰竭、腎臟疾病患者影響該類藥自腎小球濾過排泄，是影響血藥濃度的主要因素，腎功能較正常下降10%即導(dǎo)致該類藥半衰期延長。主要分布于細(xì)胞外液，兒童特別是新生兒、燒傷后利尿期前，均可使表觀分布容積明顯增大，半衰期延長，而失水則產(chǎn)生相反影響。接受血液透析者，可加速該類藥消除。3．其他影響血藥濃度因素心臟功能衰竭、腎臟疾病患者影響該類藥4．檢測方法一般用血清標(biāo)本。該類藥物檢測方法包括微生物法、HPLC法及免疫化學(xué)法。HPLC法少用。本類藥物體內(nèi)幾乎無代謝，不存在代謝物干擾，適合使用免疫法檢測。熒光免疫和酶免疫法，操作簡便，并可實現(xiàn)自動檢測。免疫法檢測在氨基糖苷類藥物間存在交叉免疫反應(yīng)性，臨床上兩種氨基糖苷類藥物合并使用可能性不大，但在解釋結(jié)果時仍應(yīng)考慮排除這種可能。4．檢測方法一般用血清標(biāo)本。該類藥物檢測方法包括微生物法、H（七）環(huán)孢素A以環(huán)孢素為代表的低毒性新免疫抑制劑問世，已廣泛用于器官移植后長期抗排異的治療。免疫抑制劑的TDM，已列為器官移植術(shù)后的常規(guī)檢查項目。（七）環(huán)孢素A以環(huán)孢素為代表的低毒性新免疫抑制劑問世，已廣泛1．藥效學(xué)及血藥濃度參考區(qū)間環(huán)孢素A為高脂溶性肽類大分子藥物，通過對免疫應(yīng)答過程多環(huán)節(jié)的作用，選擇性抑制輔助性T淋巴細(xì)胞（TH）的增殖及功能，產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)作用，用于器官移植后的抗排斥反應(yīng)，及多種自身免疫性疾病的治療。該藥雖毒性作用少，但仍存在肝、腎損害、震顫、高血壓等毒性反應(yīng)。環(huán)孢素A的安全范圍窄。本藥大多供長期預(yù)防性用藥，環(huán)孢素A需進(jìn)行TDM。免疫法測得環(huán)孢素A的全血治療濃度參考區(qū)間為0.1～0.4μg/ml，最小中毒濃度參考值0.6μg/ml。1．藥效學(xué)及血藥濃度參考區(qū)間環(huán)孢素A為高脂溶性肽類大分子藥物2．藥動學(xué)環(huán)孢素A的體內(nèi)過程，隨移植器官種類而變，肌內(nèi)注射吸收不規(guī)則，口服吸收慢而不完全，約4小時達(dá)峰濃度。生物利用度隨移植物不同而有差異，大多為30%左右。在血液中幾乎全部與蛋白結(jié)合，與紅細(xì)胞結(jié)合部分約為與血漿蛋白結(jié)合的2倍。環(huán)孢素A的分布呈多室模型，并易分布至細(xì)胞內(nèi)。表觀分布容積個體差異大，平均約4L/kg。幾乎全部經(jīng)肝臟代謝為10余種代謝物，再由腎或膽道排泄。消除半衰期隨病理狀態(tài)而變，肝功能正常者約4h左右，也有長達(dá)數(shù)十小時者。2．藥動學(xué)環(huán)孢素A的體內(nèi)過程，隨移植器官種類而變，肌內(nèi)注射吸3．檢測技術(shù)TDM多用肝素抗凝，做全血濃度測定。取樣時間通常在達(dá)穩(wěn)態(tài)后用藥前，以測定穩(wěn)態(tài)谷濃度。測定方法為HPLC法和免疫法。兩種方法靈敏度、線性范圍、重復(fù)性均可滿足要求。免疫法主要問題是代謝物也可與抗體發(fā)生交叉結(jié)合反應(yīng)造成干擾，其結(jié)果高于HPLC法。用乙醚提取預(yù)處理可減少干擾。HPLC法特異性高，重復(fù)性好，但對設(shè)備條件要求高，耗時，較難普及推廣。3．檢測技術(shù)TDM多用肝素抗凝，做全血濃度測定。取樣時間通常二、藥物基因組學(xué)測定及其臨床應(yīng)用（一）藥物代謝酶的基因多態(tài)性（二）藥物轉(zhuǎn)運蛋白的基因多態(tài)性（三）藥物直接作用靶位的基因多態(tài)性二、藥物基因組學(xué)測定及其臨床應(yīng)用（一）藥物代謝酶的基因多態(tài)性藥物基因組學(xué)測定及其臨床應(yīng)用傳統(tǒng)用藥是統(tǒng)計學(xué)意義上的使用藥物治療疾病，因為藥物的開發(fā)和認(rèn)證是從統(tǒng)計數(shù)據(jù)來證明某種藥物對某種疾病具有一定的療效?；驗閷?dǎo)向的個體化用藥模式，從臨床藥理學(xué)、藥物基因組學(xué)和分子生物學(xué)角度，分析藥物遺傳多態(tài)性表現(xiàn)，分為藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運蛋白以及藥物作用靶位的多態(tài)性。這些多態(tài)性的存在可能導(dǎo)致許多藥物治療中藥效和不良反應(yīng)的個體差異。以基因為導(dǎo)向的個體化用藥，將為臨床提供更安全、有效和更經(jīng)濟(jì)的合理使用藥物途徑。藥物基因組學(xué)測定及其臨床應(yīng)用傳統(tǒng)用藥是統(tǒng)計學(xué)意義上的使用藥物（一）藥物代謝酶的基因多態(tài)性隨著人類基因組研究的發(fā)展，臨床醫(yī)生和臨床藥師認(rèn)識到患者個體遺傳因素影響藥物的代謝、吸收、排泄。藥物代謝酶多態(tài)性研究，主要集中在細(xì)胞色素氧化酶P450（CYP450）家族的基因多態(tài)性研究上。人體內(nèi)有6種CYP亞型基因參與藥物代謝：CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4負(fù)責(zé)清理體內(nèi)藥物，其中CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6的基因多態(tài)性與個體間差異有很大關(guān)聯(lián)性。他們在人群中通?？煞譃槿醮x型（PM)、中間代謝型（IM)、強(qiáng)代謝型（EM)和極快代謝型（UEM)，4種代謝表型。EM是正常人群的代謝表型,是純合子正常等位基因產(chǎn)生的正常酶表達(dá)。（一）藥物代謝酶的基因多態(tài)性隨著人類基因組研究的發(fā)展，臨床醫(yī)1．CYP2D6基因CYP2D6的表型分為EM和PM兩組。EM組受試者藥物的口服生物利用度是與給藥劑量呈非線性關(guān)系，且表現(xiàn)為劑量依賴性；而PM組是線性關(guān)系，且無劑量依賴關(guān)系。個體間CYP2D6基因差異引起的穩(wěn)態(tài)血藥濃度和代謝清除的差異，其生物利用度差異在0.17～0.71，基因分量對藥物的代謝動力學(xué)有很明顯的影響。CYP2D6基因代謝表型多態(tài)性有顯著種族差異，2006年美國FDA建議使用他莫昔芬進(jìn)行抗乳腺癌治療時應(yīng)對CYP2D6基因型進(jìn)行檢測，為化療藥物的個體化應(yīng)用積累經(jīng)驗。1．CYP2D6基因CYP2D6的表型分為EM和PM兩組。E2．CYP2C9基因日本的TAKAHASHI等研究了抗凝血藥華法林,得出其在體內(nèi)經(jīng)CYP2C9基因代謝,并發(fā)現(xiàn)攜帶有CYP2C9*3基因或CYP2C9*1/*3基因的日本人,該藥的血漿清除率相比CYP2C9*1基因純合子的人分別減少了90%和60%。德國學(xué)者對CYP基因分型的健康志愿者服用那格列奈后的藥物動力學(xué)和胰島素,葡萄糖和胰高血糖素血中含量進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)攜帶CYP2C9*3基因的德國人相比其他基因型的人,血漿清除率明顯減少。中國張一凡等對氯諾昔康進(jìn)行藥動學(xué)研究,發(fā)現(xiàn)一種新的CYP變異體,攜帶該變異體的人具有極低的血漿清除率，后來他們證明了該種變異體,并命名為CYP2C9*13。2．CYP2C9基因日本的TAKAHASHI等研究了抗凝血藥3．CYP2C19基因CYP2C19基因多態(tài)性對酸相關(guān)性疾病及幽門螺桿菌感染的治療療效、慢性肝病及肝移植患者的藥物選擇、抗癲癇藥物及抗抑郁藥物劑量的調(diào)整以及腫瘤高危性的判斷、免疫抑制劑不良反應(yīng)的大小等均有影響。質(zhì)子泵抑制藥(PPIs)體內(nèi)主要經(jīng)CYP2C19代謝，其次是CYP3A4代謝。PM和EM雜合子愈合率明顯高于EM純合子。CYP2C19基因分型檢測是臨床治療酸相關(guān)性疾病中的一個重要工具。3．CYP2C19基因CYP2C19基因多態(tài)性對酸相關(guān)性疾病