《藥物化學(xué)》藥物代謝-課件

藥物化學(xué)1ppt課件藥物化學(xué)1ppt課件第三章藥物代謝

drugmetabolism

2ppt課件第三章藥物代謝drugmetabolism2ppt課掌握藥物在體內(nèi)代謝的反應(yīng)類(lèi)型及藥物代謝與藥物研究的關(guān)系

。熟悉藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與體內(nèi)藥物代謝的關(guān)系；熟悉藥物在體內(nèi)代謝的兩種類(lèi)型：I相代謝（氧化、還原、水解等官能團(tuán)轉(zhuǎn)化反應(yīng)）和II相代謝（與葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等的結(jié)合反應(yīng)）

。了解藥物在體內(nèi)的作用過(guò)程以及藥物代謝對(duì)臨床合理用藥的意義

。學(xué)習(xí)目標(biāo)3ppt課件掌握藥物在體內(nèi)代謝的反應(yīng)類(lèi)型及藥物代謝與藥物研究的關(guān)系。學(xué)藥物代謝（drugmetabolism）通過(guò)生物轉(zhuǎn)化將藥物（通常是非極性分子）轉(zhuǎn)變?yōu)闃O性分子，再通過(guò)人體的正常系統(tǒng)排泄至體外的過(guò)程，又稱(chēng)為生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）。

是人體的一種自我保護(hù)機(jī)能。主要在肝臟進(jìn)行，由酶催化，形成可被排出體外的藥物代謝物?？申U明藥物的作用特點(diǎn)、作用時(shí)程、給藥劑量、給藥方式、毒性及副作用產(chǎn)生原因等，對(duì)合理用藥有重大意義。4ppt課件藥物代謝（drugmetabolism）通過(guò)生物轉(zhuǎn)化將藥物藥物代謝的分類(lèi)及特點(diǎn)藥物代謝分為——I相代謝（phaseImetabolism）II相代謝（phaseIImetabolism）

I相代謝是藥物的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化反應(yīng)，是藥物在體內(nèi)酶的催化下進(jìn)行氧化、還原、水解、羥基化等過(guò)程，在藥物分子中引入或使藥物分子暴露出極性基團(tuán)，如羥基、羧基、巰基、氨基等，代謝產(chǎn)物極性增大，使其可通過(guò)人體的正常系統(tǒng)排出體外。

II相代謝是藥物的結(jié)合反應(yīng)，是指原型藥物或I相代謝產(chǎn)物在酶的作用下與內(nèi)源性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽等發(fā)生結(jié)合反應(yīng)，產(chǎn)生極性強(qiáng)、易溶于水或易排出體外的結(jié)合物，隨尿和膽汁排出體外。5ppt課件藥物代謝的分類(lèi)及特點(diǎn)藥物代謝分為——5ppt課件首過(guò)效應(yīng)所有口服藥物的吸收，須透過(guò)胃腸壁進(jìn)入門(mén)靜脈。有些藥物在尚未吸收進(jìn)入血循環(huán)之前，在腸黏膜和肝臟被代謝，使進(jìn)入全身藥量減少的現(xiàn)象。首過(guò)代謝會(huì)改變藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)及分子數(shù)量6ppt課件首過(guò)效應(yīng)所有口服藥物的吸收，須透過(guò)胃腸壁進(jìn)入門(mén)靜脈。有些藥物利用藥物的活性代謝物可以發(fā)現(xiàn)新藥或先導(dǎo)化合物地西泮（diazepam）在肝臟內(nèi)經(jīng)過(guò)N-去甲基化和3位羥基化后得到的代謝物仍具有鎮(zhèn)靜催眠作用，并且半衰期短，清除快，適用于老年人及肝腎功能不良者，現(xiàn)已開(kāi)發(fā)上市，稱(chēng)為奧沙西泮（oxazepam）

7ppt課件利用藥物的活性代謝物可以發(fā)現(xiàn)新藥或先導(dǎo)化合物地西泮（dia利用藥物的代謝研究可以指導(dǎo)對(duì)現(xiàn)有藥物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行化學(xué)修飾在藥物結(jié)構(gòu)中引入立體位阻較大的基團(tuán)一般能降低藥物在體內(nèi)代謝的速度，延長(zhǎng)作用時(shí)間，最大限度地發(fā)揮其藥效改變其藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，減少不良反應(yīng)，如在某些藥物結(jié)構(gòu)中引入一些容易代謝的基團(tuán)，使原有藥物的作用時(shí)間縮短，從而避免某些毒副作用對(duì)藥物代謝的研究還可以幫助人們?cè)O(shè)計(jì)劑型、合理使用藥物、認(rèn)識(shí)藥物的作用機(jī)理及解釋用藥過(guò)程中出現(xiàn)的問(wèn)題。8ppt課件利用藥物的代謝研究可以指導(dǎo)對(duì)現(xiàn)有藥物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行化學(xué)修飾在藥物I相代謝（phaseImetabolism）是藥物的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化反應(yīng)，參與藥物體內(nèi)官能團(tuán)轉(zhuǎn)化反應(yīng)的酶類(lèi)主要是氧化-還原酶和水解酶。主要在肝臟中被細(xì)胞色素P450（cytochromeP450，CYP450，P450）催化而氧化。第一節(jié)Ⅰ相代謝9ppt課件I相代謝（phaseImetabolism）是藥物的官能氧化反應(yīng)氧化反應(yīng)的催化酶CYP450黃素單加氧酶（flavinmonooxygenase，F(xiàn)MO）過(guò)氧化物酶（peroxidase）多巴胺β-單加氧酶（dopamine-β-monooxygenase）單胺氧化酶（monoamineoxidase，MAO）10ppt課件氧化反應(yīng)10ppt課件芳環(huán)的氧化含芳環(huán)及芳雜環(huán)的藥物大多經(jīng)氧化代謝引入羥基，羥基化反應(yīng)的位置主要受位阻因素和環(huán)上電子云密度的影響，位阻小、電子云密度高的區(qū)域容易發(fā)生反應(yīng)；若藥物結(jié)構(gòu)中同時(shí)有多個(gè)芳環(huán)存在，通常只有一個(gè)芳環(huán)被羥基化。11ppt課件芳環(huán)的氧化含芳環(huán)及芳雜環(huán)的藥物大多經(jīng)氧化代謝引入羥基，羥基化芳環(huán)的氧化非甾體抗炎藥保泰松（phenylbutazone）在體內(nèi)氧化代謝后，在其中一個(gè)芳環(huán)的對(duì)位發(fā)生羥基化反應(yīng)生成羥布宗（oxyphenbutazone），抗炎作用比保泰松強(qiáng)而毒副作用比保泰松低，這是藥物經(jīng)代謝后活化的例子12ppt課件芳環(huán)的氧化非甾體抗炎藥保泰松（phenylbutazone）芳環(huán)的氧化抗精神失常藥氯丙嗪（chlorpromazine）分子中沒(méi)有氯取代的苯環(huán)上電子云密度較大，容易發(fā)生氧化。當(dāng)芳環(huán)上有吸電子基取代時(shí)，羥化反應(yīng)較難發(fā)生，甚至不發(fā)生反應(yīng)13ppt課件芳環(huán)的氧化抗精神失常藥氯丙嗪（chlorpromazine）芳環(huán)的氧化氧化代謝過(guò)程需經(jīng)環(huán)氧化中間體，環(huán)氧化物中間體可進(jìn)一步重排得酚，或水解成反式二醇與硫酸結(jié)合，或與谷胱甘肽（GSH）結(jié)合，這些代謝轉(zhuǎn)化有利于降低藥物的毒性。但環(huán)氧化物中間體親電性高，能與生物大分子，如DNA或RNA上的親核基團(tuán)以共價(jià)鍵結(jié)合，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生毒性。14ppt課件芳環(huán)的氧化氧化代謝過(guò)程需經(jīng)環(huán)氧化中間體，環(huán)氧化物中間體可進(jìn)一芳環(huán)的氧化口服降糖藥曲格列酮（troglitazone）在體內(nèi)經(jīng)代謝產(chǎn)生一種環(huán)氧化合物，再經(jīng)分子內(nèi)重排生成一對(duì)立體異構(gòu)體。由于環(huán)氧化合物在體內(nèi)具有廣泛毒性，因此該環(huán)氧化合物可能是曲格列酮引起肝毒性的主要原因。15ppt課件芳環(huán)的氧化口服降糖藥曲格列酮（troglitazone）在體芳環(huán)的氧化非甾體抗炎藥雙氯芬酸（diclofenac）在體內(nèi)經(jīng)CYP3A4酶的作用，先代謝為5-羥基雙氯芬酸，后者進(jìn)一步代謝為5-羥基雙氯芬酸的亞胺醌形式，這種亞胺醌可與體內(nèi)蛋白質(zhì)相結(jié)合，激活淋巴結(jié)細(xì)胞，從而產(chǎn)生免疫毒性。16ppt課件芳環(huán)的氧化非甾體抗炎藥雙氯芬酸（diclofenac）在體內(nèi)烯烴的氧化含有烯烴的藥物可發(fā)生和芳環(huán)類(lèi)似的氧化代謝，首先生成環(huán)氧化物中間體，進(jìn)一步水解代謝生成反式二醇化合物。如抗驚厥藥卡馬西平（carbamazepine）經(jīng)氧化代謝生成穩(wěn)定的環(huán)氧化物，也具有抗驚厥活性。17ppt課件烯烴的氧化含有烯烴的藥物可發(fā)生和芳環(huán)類(lèi)似的氧化代謝，首先生成脂肪烴的氧化烴鏈的氧化是體內(nèi)重要代謝途徑之一。含脂肪烴藥物的氧化代謝主要在烴基鏈引入羥基，羥基化產(chǎn)物可進(jìn)一步氧化為醛、酮、酸或直接與葡萄糖醛酸生成結(jié)合物，如降糖藥甲苯磺丁脲（tolbutamide）的代謝。18ppt課件脂肪烴的氧化烴鏈的氧化是體內(nèi)重要代謝途徑之一。含脂肪烴藥物的脂肪烴的氧化烴鏈的氧化反應(yīng)常發(fā)生在烴基鏈的末端碳原子（ω氧化）或倒數(shù)第二個(gè)碳原子上（ω-1氧化）、連有支鏈的叔碳原子上、與芳環(huán)相連的芐位碳原子上、烯丙位和羰基α位碳原子上。如非甾體抗炎藥布洛芬（ibuprofen）的異丁基可有ω氧化和ω-1氧化代謝。當(dāng)存在幾種等價(jià)的甲基時(shí)，通常只有一個(gè)發(fā)生氧化。19ppt課件脂肪烴的氧化烴鏈的氧化反應(yīng)常發(fā)生在烴基鏈的末端碳原子（ω氧化脂環(huán)的氧化含飽和脂肪環(huán)如環(huán)己基的藥物發(fā)生氧化代謝，生成羥基化合物時(shí)有順、反異構(gòu)的區(qū)別，如口服降糖藥醋酸己脲（acetohexamide）的氧化代謝主要發(fā)生在脂肪環(huán)上，而不是在芳香環(huán)上，并且主要代謝產(chǎn)物是反式4E-羥基化合物。20ppt課件脂環(huán)的氧化含飽和脂肪環(huán)如環(huán)己基的藥物發(fā)生氧化代謝，生成羥基化胺的氧化N-脫烷基化和氧化脫胺與氮相連的烷基碳上應(yīng)有氫原子（即α-H），含有α-氫的烷基碳與相連的氮原子發(fā)生碳-氮鍵的斷裂，進(jìn)而發(fā)生N-脫烴基化和氧化脫氨代謝反應(yīng)。伯胺類(lèi)藥物容易進(jìn)行脫氨基反應(yīng)21ppt課件胺的氧化N-脫烷基化和氧化脫胺21ppt課件若伯氨基與叔碳原子相連，則不能發(fā)生脫氨反應(yīng)，因?yàn)椴荒苓M(jìn)行氨基α-碳的羥基化中間過(guò)程，如全身麻醉劑氯胺酮（ketamine）進(jìn)行N-脫甲基反應(yīng)后得到的伯氨代謝物不能再進(jìn)行脫氨反應(yīng)。22ppt課件若伯氨基與叔碳原子相連，則不能發(fā)生脫氨反應(yīng)，因?yàn)椴荒苓M(jìn)行氨基胺的氧化仲胺和叔胺經(jīng)脫烷基反應(yīng)分別生成伯胺和仲胺N-脫烷基化的基團(tuán)通常是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、烯丙基和芐基，以及其它含有α-氫的基團(tuán)。取代基的體積越小，越容易脫去。23ppt課件胺的氧化仲胺和叔胺經(jīng)脫烷基反應(yīng)分別生成伯胺和仲胺23ppt課胺的氧化較難脫去的取代基有叔丁基（無(wú)α-氫）和環(huán)丙甲基。一般而言，叔胺脫烷基形成仲胺比仲胺脫烷基形成伯胺快，這種速率上的差別與脂溶性有關(guān)。如局麻藥利多卡因（lidocaine）氧化代謝得到脫去一個(gè)烴基的代謝物，再脫去第二個(gè)烴基就較困難；利多卡因經(jīng)脫乙基生成仲胺和伯胺代謝物，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有毒副作用。24ppt課件胺的氧化較難脫去的取代基有叔丁基（無(wú)α-氫）和環(huán)丙甲基。一般胺的氧化由于脫去烷基的仲胺或伯胺代謝物的極性比母體胺大，所以能減慢它們擴(kuò)散穿過(guò)細(xì)胞膜的速率。但是，這些胺代謝物也經(jīng)常會(huì)產(chǎn)生活性更強(qiáng)的藥物或產(chǎn)生副作用。如抗抑郁藥氯米帕明（clomipramine）在肝臟內(nèi)代謝生成去甲氯米帕明，其血藥濃度是原藥的2倍，也具有抗抑郁作用；血管收縮藥異丙甲氧明（isopropylmethoxamine），經(jīng)過(guò)N-脫甲基化后生成的甲氧明（methoxamine）能引起高血壓。為了避免代謝時(shí)出現(xiàn)這些不需要的代謝物，設(shè)計(jì)藥物類(lèi)似物時(shí)可以選擇適當(dāng)?shù)奶娲〈?5ppt課件胺的氧化由于脫去烷基的仲胺或伯胺代謝物的極性比母體胺大，所以無(wú)α-氫的伯胺和仲胺類(lèi)藥物，經(jīng)N-氧化反應(yīng)代謝為亞硝基、硝基或羥基胺化合物，如抗麻風(fēng)病藥氨苯砜（dapsone）最終氧化生成羥基胺代謝物。胺的氧化26ppt課件無(wú)α-氫的伯胺和仲胺類(lèi)藥物，經(jīng)N-氧化反應(yīng)代謝為亞硝基、硝基叔胺和含氮芳香雜環(huán)可在氮原子上經(jīng)氧化代謝生成穩(wěn)定的N-氧化物，如鎮(zhèn)痛藥嗎啡（morphine）和抗高血壓藥胍乙啶（guanethidine）在環(huán)上的叔胺氮原子氧化生成N-氧化物；酰胺也可發(fā)生類(lèi)似氧化代謝反應(yīng)。胺的氧化27ppt課件叔胺和含氮芳香雜環(huán)可在氮原子上經(jīng)氧化代謝生成穩(wěn)定的N-氧化物抗腫瘤藥異環(huán)磷酰胺（ifosfamide），在腎微粒體酶CYP450的作用下，可被代謝為去氯乙基異磷酰胺，同時(shí)產(chǎn)生氯乙醛；氯乙醛對(duì)腎有毒性，臨床上常表現(xiàn)為腎小球血管毒性和凡科斯綜合癥。胺的氧化28ppt課件抗腫瘤藥異環(huán)磷酰胺（ifosfamide），在腎微粒體酶CY胺的氧化苯胺類(lèi)藥物氧化代謝產(chǎn)生N-氧化物，可引起高鐵血紅蛋白癥，為苯胺類(lèi)藥物共有的毒副作用，如解熱鎮(zhèn)痛藥對(duì)乙酰氨基酚（paracetamol）主要代謝途徑是與硫酸成酯或以葡萄糖醛酸結(jié)合物的形式排出體外，有小部分可代謝成N-羥基乙酰氨基酚，為毒性代謝物，可進(jìn)一步代謝轉(zhuǎn)化為毒性更大的乙酰亞胺醌。29ppt課件胺的氧化苯胺類(lèi)藥物氧化代謝產(chǎn)生N-氧化物，可引起高鐵血紅蛋白胺的氧化一些芳胺特別是偶氮染料的N-氧化代謝形成羥胺化合物途徑可能是其致癌的重要原因。羥胺及羥基酰胺是磺酸基轉(zhuǎn)移酶較好的底物，在形成磺酸酯后，N-O鍵極易分解斷裂生成氮正離子，后者具較高的親電性，引起肝毒性和致癌性。30ppt課件胺的氧化一些芳胺特別是偶氮染料的N-氧化代謝形成羥胺化合物途胺的氧化抗菌增效藥甲氧芐啶（trimethoprim）通常與磺胺類(lèi)藥物配伍使用，但能引起包括肝臟毒性在內(nèi)的特異性反應(yīng)。部分甲氧芐啶在體內(nèi)被氧化成一種具有高反應(yīng)活性的嘧啶亞胺醌中間體，其肝毒性可能是肝中的某些蛋白與該活性中間體發(fā)生共價(jià)結(jié)合所致。31ppt課件胺的氧化抗菌增效藥甲氧芐啶（trimethoprim）通常與醚及硫醚的氧化芳醚類(lèi)化合物常見(jiàn)的代謝途徑是O-脫烴反應(yīng)，一般過(guò)程是含α-氫的碳上羥基化后，碳氧鍵斷裂得到酚，如對(duì)乙酰氨基酚（paracetamol）上市半個(gè)世紀(jì)后才發(fā)現(xiàn)其是非那西汀（phenacetin）的體內(nèi)脫乙基代謝產(chǎn)物，解熱鎮(zhèn)痛作用更強(qiáng)，并且副作用少。32ppt課件醚及硫醚的氧化芳醚類(lèi)化合物常見(jiàn)的代謝途徑是O-脫烴反應(yīng)，一般醚及硫醚的氧化如在藥物結(jié)構(gòu)中存在一個(gè)以上的醚基，通常只在一個(gè)位置發(fā)生脫烴反應(yīng)，如甲氧芐啶（trimethoprim）氧化代謝，往往產(chǎn)生脫去一個(gè)烴基的產(chǎn)物。33ppt課件醚及硫醚的氧化如在藥物結(jié)構(gòu)中存在一個(gè)以上的醚基，通常只在一個(gè)硫醚類(lèi)藥物的氧化代謝主要包括S-脫烷基化、S-氧化和脫硫三種途徑。如抗腫瘤藥6-甲巰嘌呤（6-methyl

mercaptopurine）脫烴后得具有抗癌活性的巰基嘌呤（mercaptopurine）。醚及硫醚的氧化34ppt課件硫醚類(lèi)藥物的氧化代謝主要包括S-脫烷基化、S-氧化和脫硫三種醚及硫醚的氧化S-氧化代謝先生成亞砜，亞砜進(jìn)一步氧化成砜，如驅(qū)蟲(chóng)藥阿苯噠唑（albendazole）經(jīng)氧化代謝生成阿苯噠唑亞砜（albendazolesulfoxide）和阿苯噠唑砜（albendazolesulfone），其中前者具有較強(qiáng)的抗蟲(chóng)活性，后者幾乎無(wú)活性。35ppt課件醚及硫醚的氧化S-氧化代謝先生成亞砜，亞砜進(jìn)一步氧化成砜，如醚及硫醚的氧化含硫藥物也會(huì)進(jìn)行S-氧化代謝如西咪替?。╟imetidine）。36ppt課件醚及硫醚的氧化含硫藥物也會(huì)進(jìn)行S-氧化代謝如西咪替?。╟im醚及硫醚的氧化含硫羰基化合物可進(jìn)行脫硫代謝，如鎮(zhèn)靜藥硫噴妥（thiopental）氧化脫硫生成戊巴比妥（pentobarbital），使脂溶性下降，作用強(qiáng)度有所減弱；又如抗腫瘤藥物塞替派（thiotepa）在體內(nèi)可被脫硫代謝生成另一個(gè)抗腫瘤藥物替派（tepa）。37ppt課件醚及硫醚的氧化含硫羰基化合物可進(jìn)行脫硫代謝，如鎮(zhèn)靜藥硫噴妥（醇、醛的氧化伯醇化合物在體內(nèi)可氧化代謝成醛，但醛不穩(wěn)定，在醛脫氫酶的作用下可進(jìn)一步氧化成羧酸，如維生素A（vitaminA）可氧化為維生素A醛（視黃醛），進(jìn)一步氧化為維生素A酸。仲醇氧化成酮或經(jīng)結(jié)合反應(yīng)直接排出體外。38ppt課件醇、醛的氧化伯醇化合物在體內(nèi)可氧化代謝成醛，但醛不穩(wěn)定，在醛鹵素的氧化含有鹵素的藥物在體內(nèi)一部分和谷胱甘肽形成硫醚氨酸結(jié)合物排出體外，其余的經(jīng)氧化脫鹵反應(yīng)和還原脫鹵反應(yīng)進(jìn)行代謝。如抗生素氯霉素（chloramphenicol）中的二氯乙?；鶄?cè)鏈代謝氧化后生成酰氯，能對(duì)CYP450等酶中的脫輔基蛋白發(fā)生?；a(chǎn)生毒性。39ppt課件鹵素的氧化含有鹵素的藥物在體內(nèi)一部分和谷胱甘肽形成硫醚氨酸結(jié)還原反應(yīng)還原反應(yīng)在藥物代謝中同樣發(fā)揮著重要作用，含有羰基、硝基、偶氮基、疊氮及亞砜等結(jié)構(gòu)的藥物，在體內(nèi)可經(jīng)還原反應(yīng)生成相應(yīng)的羥基、氨基等代謝產(chǎn)物。40ppt課件還原反應(yīng)還原反應(yīng)在藥物代謝中同樣發(fā)揮著重要作用，含有羰基、硝羰基的還原反應(yīng)結(jié)構(gòu)中含有羰基（醛或酮）的藥物在CYP450酶的催化下還原成相應(yīng)的伯醇或仲醇代謝物，進(jìn)一步與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合而排出體外。還原后得到的醇化合物中往往引入新的手性中心，而產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體。如鎮(zhèn)痛藥S-（+）-美沙酮（S-（+）-methadone）經(jīng)代謝后生成3S，6S-α-（－）-美沙醇。41ppt課件羰基的還原反應(yīng)結(jié)構(gòu)中含有羰基（醛或酮）的藥物在CYP450酶硝基和偶氮基的還原反應(yīng)氯霉素（chloramphenicol）苯環(huán)上的硝基可還原為芳伯氨基，其中間代謝產(chǎn)物羥胺及亞硝基化合物可引起骨髓和造血功能損害，造成再生障礙性貧血。長(zhǎng)期接觸硝基苯會(huì)引起高鐵血紅蛋白癥，也是由還原代謝中產(chǎn)生苯基羥胺所致。42ppt課件硝基和偶氮基的還原反應(yīng)氯霉素（chloramphenicol硝基和偶氮基的還原反應(yīng)抗錐蟲(chóng)藥硝呋替莫（nifurtimox）在NADPH的存在下，藥物結(jié)構(gòu)中的硝基可被肝臟中微粒體、線粒體與細(xì)胞核中的無(wú)氧硝基還原酶還原為氨基，也有少量的亞硝基化合物的生成，這可能是該藥產(chǎn)生毒性的原因。托卡朋（tolcapone）是兒茶酚胺甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，臨床上用來(lái)控制帕金森綜合征的震顫癥狀，具有肝毒性，但是其類(lèi)似物恩他卡朋（entacapone）卻沒(méi)有相似的毒性反應(yīng)。推測(cè)托卡朋在體內(nèi)代謝產(chǎn)生的胺類(lèi)代謝物與乙酰胺類(lèi)代謝物可能與托卡朋的肝毒性有關(guān)，而在恩他卡朋的體內(nèi)代謝物中沒(méi)有檢測(cè)到這兩種代謝物。43ppt課件硝基和偶氮基的還原反應(yīng)抗錐蟲(chóng)藥硝呋替莫（nifurtimo亞砜等其他基團(tuán)的還原反應(yīng)亞砜類(lèi)藥物可經(jīng)過(guò)氧化成砜，也可以還原成硫醚。例如非甾體抗炎藥舒林酸（sulindac），屬前體藥物，體外無(wú)效，進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)還原代謝生成硫醚類(lèi)活性代謝物發(fā)揮作用，減少了對(duì)胃腸道刺激的副作用；舒林酸的另一條代謝途徑是氧化生成砜類(lèi)無(wú)活性代謝物。44ppt課件亞砜等其他基團(tuán)的還原反應(yīng)亞砜類(lèi)藥物可經(jīng)過(guò)氧化成砜，也可以還原亞砜等其他基團(tuán)的還原反應(yīng)N-氧化物、二硫化物、雙鍵、醌等化合物可以被還原成相應(yīng)的叔胺、硫醇、烷烴和酚等。如抗腫瘤藥替拉扎明（tirapazamine）對(duì)體內(nèi)含氧低的細(xì)胞有選擇性的毒性，是因?yàn)樵撍幵诩?xì)胞間可被一種還原酶還原成自由基，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)含氧量低時(shí)，該自由基與DNA發(fā)生反應(yīng)，對(duì)其造成損害。45ppt課件亞砜等其他基團(tuán)的還原反應(yīng)N-氧化物、二硫化物、雙鍵、醌等化合水解反應(yīng)水解反應(yīng)是具有酯和酰胺結(jié)構(gòu)的藥物在體內(nèi)代謝的主要途徑。這些藥物經(jīng)酯酶及酰胺酶的催化或經(jīng)體內(nèi)酸或堿的催化水解生成相應(yīng)的羧酸及醇、酚或胺等如局麻藥普魯卡因（procaine）經(jīng)水解酶的作用而發(fā)生水解反應(yīng)。46ppt課件水解反應(yīng)水解反應(yīng)是具有酯和酰胺結(jié)構(gòu)的藥物在體內(nèi)代謝的主要途徑水解反應(yīng)酯基的水解代謝受立體位阻的影響，在酯的結(jié)構(gòu)上如有較大的立體位阻，將會(huì)影響水解代謝的速率，常以原藥的形式排泄如抗膽堿藥阿托品（atropine）在體內(nèi)幾乎有50%的劑量是以原藥形式隨尿排泄。除空間效應(yīng)外，取代基的電子效應(yīng)也會(huì)影響水解速率，吸電子基團(tuán)可加速水解代謝的進(jìn)行。47ppt課件水解反應(yīng)酯基的水解代謝受立體位阻的影響，在酯的結(jié)構(gòu)上如有較大水解反應(yīng)體內(nèi)酯酶催化水解具有立體專(zhuān)一性，如局部麻醉藥丙胺卡因（prilocaine）在體內(nèi)只有R-（－）-異構(gòu)體被水解生成鄰甲苯胺，而此化合物在體內(nèi)易轉(zhuǎn)變成N-氧化物，引起高鐵血紅蛋白癥。48ppt課件水解反應(yīng)體內(nèi)酯酶催化水解具有立體專(zhuān)一性，如局部麻醉藥丙胺卡因水解反應(yīng)體內(nèi)酯酶水解有時(shí)具有一定選擇性，有些只水解脂肪族酯基，有些只水解芳香羧酸酯。如可卡因（cocaine）在體內(nèi)只水解脂環(huán)羧酸酯基，不水解芳香羧酸酯基。也有一些酯酶特異性低，如膽堿酯酶、芳酯酶、肝微粒體酯酶和其他肝酯酶等，這些酶對(duì)脂肪酸酯和芳香酸酯均有水解作用。49ppt課件水解反應(yīng)體內(nèi)酯酶水解有時(shí)具有一定選擇性，有些只水解脂肪族酯基水解反應(yīng)酰胺進(jìn)行水解反應(yīng)的速率比酯慢，酰胺大多以未變化的原藥形式排出體外，如抗心律失常藥普魯卡因酰胺（procainamide）約60%的藥物以原型從尿中排出，其余部分主要進(jìn)行N-乙酰化代謝生成N-乙酰普魯卡因酰胺，而對(duì)水解反應(yīng)穩(wěn)定。50ppt課件水解反應(yīng)酰胺進(jìn)行水解反應(yīng)的速率比酯慢，酰胺大多以未變化的原藥水解反應(yīng)前藥（prodrug）利用酯和酰胺在體內(nèi)可進(jìn)行水解代謝的性質(zhì)，可將含有羧基、酚羥基或醇羥基的藥物設(shè)計(jì)成酯型前藥（prodrug），通過(guò)體內(nèi)酯酶的水解，重新釋放出原型藥物而發(fā)揮作用.達(dá)到減少藥物刺激性、改善藥物不良味覺(jué)、增加穩(wěn)定性、提高藥物靶向性、降低毒副作用、改善藥物吸收及延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間等目的。51ppt課件水解反應(yīng)前藥（prodrug）51ppt課件前藥氯貝丁酯（clofibrate）在體內(nèi)水解成氯貝酸（clofibricacid）而發(fā)揮降血脂作用。52ppt課件前藥氯貝丁酯（clofibrate）在體內(nèi)水解成氯貝酸（cII相代謝（phaseIImetabolism）反應(yīng)也稱(chēng)結(jié)合反應(yīng)（conjugationreaction），是指在酶的催化下，活化的內(nèi)源性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽與藥物分子或藥物I相代謝物的活性基團(tuán)（如羥基、氨基、羧基、巰基等）相結(jié)合的反應(yīng)。結(jié)合反應(yīng)使藥物水溶性增加而易于從尿中或膽汁中排出排泄。同樣是酶促反應(yīng)第二節(jié)Ⅱ相代謝53ppt課件II相代謝（phaseIImetabolism）反應(yīng)也稱(chēng)Ⅱ相代謝抗結(jié)核病藥對(duì)氨基水楊酸（para-aminosalicylicacid，PAS）含有羥基、羧基和胺基，可以與葡萄糖醛酸或氨基酸（甘氨酸，谷氨酸）或硫酸結(jié)合分別形成不同的結(jié)合物。這些結(jié)合物的形成受藥物的濃度、相關(guān)轉(zhuǎn)移酶的動(dòng)力學(xué)特性和親脂性，以及細(xì)胞內(nèi)酶的定位（微粒體或胞漿）等多種因素的影響。54ppt課件Ⅱ相代謝抗結(jié)核病藥對(duì)氨基水楊酸（para-aminosaliⅡ相代謝55ppt課件Ⅱ相代謝55ppt課件與葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)藥物及其I相代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸（glycuronicacid）形成結(jié)合物是II相代謝中最常見(jiàn)和最重要的反應(yīng)。首先合成活性的輔酶尿嘧啶-5'-二核苷酸-D-葡萄糖醛酸（UDPGA）又稱(chēng)尿苷二磷酸葡萄糖醛酸，它是葡萄糖醛酸的供給體，然后在肝微粒體中UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的作用下，將葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移給藥物或其I相代謝產(chǎn)物，生成結(jié)合物。56ppt課件與葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)藥物及其I相代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸（gl與葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)57ppt課件與葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)57ppt課件灰嬰兒綜合征（graybabysyndrome）新生兒由于體內(nèi)肝臟葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性尚未健全，因此會(huì)引起代謝上的問(wèn)題，如服用氯霉素后，難以與葡萄糖醛酸發(fā)生結(jié)合代謝，可能會(huì)導(dǎo)致藥物在體內(nèi)聚集產(chǎn)生毒性，造成“灰嬰兒綜合征（graybabysyndrome）”。與葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)58ppt課件灰嬰兒綜合征（graybabysyndrome）與葡萄糖與葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)葡萄糖醛酸具有可解離的羧基和多個(gè)羥基，能與含羥基、羧基、氨基、巰基的小分子結(jié)合，形成O-、N-、S-或C-葡萄糖醛酸苷結(jié)合物，其中，O-葡萄糖醛酸苷結(jié)合物是最主要的代謝途徑。如對(duì)乙酰氨基酚（paracetamol）中的酚羥基與葡萄糖醛酸形成醚型結(jié)合物，阿司匹林（aspirin）與葡萄糖醛酸形成酯型結(jié)合物，磺胺異噁唑（sulfisoxazole）與葡萄糖醛酸形成胺型結(jié)合物。59ppt課件與葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)葡萄糖醛酸具有可解離的羧基和多個(gè)羥基，與葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)結(jié)合物一般無(wú)生物活性，易溶于水而排出體外。當(dāng)結(jié)合物的分子量小于300時(shí)，一般從腎臟排泄；若大于300時(shí)，主要自膽汁排泄。在腸道中，部分結(jié)合物經(jīng)酶作用水解重吸收，形成腸肝循環(huán)，使藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)。60ppt課件與葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)結(jié)合物一般無(wú)生物活性，易溶于水而排出體與硫酸的結(jié)合反應(yīng)形成硫酸結(jié)合物的過(guò)程分三步：首先在三磷酸腺苷硫酸酯轉(zhuǎn)移酶及鎂離子參與下使無(wú)機(jī)硫酸鹽生成5-磷硫酸腺苷（APS）；然后經(jīng)APS磷酸激酶作用形成活性輔酶3-磷酸腺苷-5-磷酰硫酸酯（PAPS）；最后在硫酸轉(zhuǎn)移酶作用下，將硫酸基從PAPS轉(zhuǎn)移給藥物分子或其I相代謝產(chǎn)物，形成硫酸結(jié)合物而代謝。61ppt課件與硫酸的結(jié)合反應(yīng)形成硫酸結(jié)合物的過(guò)程分三步：61ppt課件與硫酸的結(jié)合反應(yīng)62ppt課件與硫酸的結(jié)合反應(yīng)62ppt課件與硫酸的結(jié)合反應(yīng)與硫酸結(jié)合的基團(tuán)主要有羥基、氨基及羥氨基，能與硫酸形成穩(wěn)定結(jié)合的主要是甾體激素和兒茶酚胺等含酚羥基的藥物，如支氣管擴(kuò)張藥沙丁胺醇（salbutamol）和異丙腎上腺素（isoprenaline）。63ppt課件與硫酸的結(jié)合反應(yīng)與硫酸結(jié)合的基團(tuán)主要有羥基、氨基及羥氨基，能與硫酸的結(jié)合反應(yīng)嬰兒在缺乏葡萄糖醛酸化機(jī)制時(shí)，多以形成硫酸結(jié)合物為代謝途徑。例如對(duì)乙酰氨基酚（paracetamol）成人主要是葡萄糖醛酸化，新生兒則是O-硫酸化。64ppt課件與硫酸的結(jié)合反應(yīng)嬰兒在缺乏葡萄糖醛酸化機(jī)制時(shí)，多以形成硫酸結(jié)與硫酸的結(jié)合反應(yīng)醇和羥氨化合物一旦形成硫酸酯后，會(huì)使結(jié)合物生成正電中心，具有很強(qiáng)的親電能力，使藥物毒性顯著增高。如N-羥基芳香胺類(lèi)或N-羥基芳香酰胺類(lèi)的N-羥基-N-甲基-4-氨基偶氮苯和N-羥基-2-乙酰胺基芴代謝形成的硫酸結(jié)合物被認(rèn)為具有致癌性。65ppt課件與硫酸的結(jié)合反應(yīng)醇和羥氨化合物一旦形成硫酸酯后，會(huì)使結(jié)合物生與氨基酸的結(jié)合反應(yīng)氨基酸結(jié)合反應(yīng)是許多含有羧基的藥物或其I相代謝產(chǎn)物的主要結(jié)合反應(yīng)，含有芳基羧酸和雜環(huán)羧酸的藥物或其I相代謝產(chǎn)物在三磷酸腺苷（ATP）、輔酶A（CoA）及乙酰合成酶的參與下活化后與體內(nèi)氨基酸如甘氨酸、谷氨酰胺等反應(yīng)形成結(jié)合物。66ppt課件與氨基酸的結(jié)合反應(yīng)氨基酸結(jié)合反應(yīng)是許多含有羧基的藥物或其I相與氨基酸的結(jié)合反應(yīng)含羧基藥物或其I相代謝產(chǎn)物首先與ATP及CoA在乙酰合成酶的作用下，形成活性酰基輔酶A（RCO-S-CoA），再經(jīng)N-?；D(zhuǎn)移酶催化將活性?；D(zhuǎn)移到氨基酸生成結(jié)合物，活化和酰化反應(yīng)均在肝和腎細(xì)胞的線粒體內(nèi)進(jìn)行。例如苯甲酸（benzoicacid）與甘氨酸結(jié)合形成馬尿酸，從腎臟排出。67ppt課件與氨基酸的結(jié)合反應(yīng)含羧基藥物或其I相代謝產(chǎn)物首先與ATP及C與氨基酸的結(jié)合反應(yīng)有些藥物如抗組胺藥溴苯那敏（brompheniramine）氧化代謝產(chǎn)生的羧酸代謝物易與甘氨酸結(jié)合，由于體內(nèi)可利用的氨基酸有限，并且與葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)存在競(jìng)爭(zhēng)，所以藥物或其I相代謝產(chǎn)物與氨基酸的結(jié)合代謝途徑不是十分普遍。68ppt課件與氨基酸的結(jié)合反應(yīng)有些藥物如抗組胺藥溴苯那敏（bromphe谷胱甘肽（glutathione，GSH）是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸結(jié)合而成的三肽，廣泛存在于哺乳動(dòng)物組織中，具有抗氧化和解毒兩方面作用。其中半胱氨酸上的巰基（-SH）為活性基團(tuán)（具有親核作用），易與鉛、汞、砷等重金屬鹽絡(luò)合而具有解毒作用，尤其是肝細(xì)胞內(nèi)的谷胱甘肽能與某些含硝基、鹵代芳烴、環(huán)氧化物、甾烴、鹵烯烴等親電基團(tuán)的藥物、毒素等結(jié)合，轉(zhuǎn)化為無(wú)害的物質(zhì)排出，對(duì)正常細(xì)胞中的蛋白質(zhì)、核酸等具有保護(hù)作用。谷胱甘肽結(jié)合物可直接從尿液、膽汁中排泄，更常見(jiàn)的是結(jié)合物再進(jìn)一步代謝為巰基尿酸后而排出。與谷胱甘肽的結(jié)合反應(yīng)69ppt課件谷胱甘肽（glutathione，GSH）與谷胱甘肽的結(jié)合反與谷胱甘肽的結(jié)合反應(yīng)與谷胱甘肽的結(jié)合反應(yīng)與其他結(jié)合反應(yīng)的不同之處是GSH不需要活化，在谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶催化下就可直接與親電基團(tuán)（E）結(jié)合，然后在γ-谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶和半胱氨酰甘氨酸酶的作用下，脫去谷氨酸和甘氨酸，再將乙酰輔酶A的乙酰基轉(zhuǎn)移到半胱氨酸的氨基上，最后形成巰基尿酸排出體外。70ppt課件與谷胱甘肽的結(jié)合反應(yīng)與谷胱甘肽的結(jié)合反應(yīng)與其他結(jié)合反應(yīng)的不同與谷胱甘肽的結(jié)合反應(yīng)71ppt課件與谷胱甘肽的結(jié)合反應(yīng)71ppt課件谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶具有特異性谷胱甘肽-S-芳基轉(zhuǎn)移酶主要催化含有鹵素或硝基的芳香化合物谷胱甘肽-S-烴基轉(zhuǎn)移酶主要作用于含有鹵烴、鹵烯烴、硝基烴及β-丙基內(nèi)酯等化合物谷胱甘肽-S-芳烴基轉(zhuǎn)移酶主要作用于芳鹵烴和酯谷胱甘肽-S-烯烴轉(zhuǎn)移酶主要催化α,β-不飽和羰基化合物與谷胱甘肽的結(jié)合反應(yīng)谷胱甘肽-S-環(huán)氧化物轉(zhuǎn)移酶作用于化學(xué)活性較高的環(huán)氧化物如含有鹵苯類(lèi)、多環(huán)芳烴化合物及被肝微粒體混合功能氧化酶作用后產(chǎn)生的環(huán)氧代謝物等與谷胱甘肽的結(jié)合反應(yīng)72ppt課件谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶具有特異性與谷胱甘肽的結(jié)合反應(yīng)72ppt谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶具有特異性谷胱甘肽-S-芳基轉(zhuǎn)移酶主要催化含有鹵素或硝基的芳香化合物谷胱甘肽-S-烴基轉(zhuǎn)移酶主要作用于含有鹵烴、鹵烯烴、硝基烴及β-丙基內(nèi)酯等化合物谷胱甘肽-S-芳烴基轉(zhuǎn)移酶主要作用于芳鹵烴和酯谷胱甘肽-S-烯烴轉(zhuǎn)移酶主要催化α,β-不飽和羰基化合物與谷胱甘肽的結(jié)合反應(yīng)谷胱甘肽-S-環(huán)氧化物轉(zhuǎn)移酶作用于化學(xué)活性較高的環(huán)氧化物如含有鹵苯類(lèi)、多環(huán)芳烴化合物及被肝微粒體混合功能氧化酶作用后產(chǎn)生的環(huán)氧代謝物等與谷胱甘肽的