怎樣開展生物等效性試驗(yàn)課件

參考指南WHOWorkingDocumentMultisource(Generic)PharmaceuticalProducts:GuidelinesonRegistrationRequirementstoEstablishInterchangeability November2005EU“NoteforGuidanceontheInvestigationof BioavailabilityandBioequivalence” CPMP/EWP/QWP/1401/98andrelatedguidancesanddocuments(/pdfs/human/ewp)FDA-GuidanceforIndustry:“BioavailabilityandBioequivalenceStudiesforOrallyAdministeredDrugProducts–GeneralConsiderations”(Oct.2000)CanadianGuidanceforIndustry:“ConductandAnalysisofBioavailabilityandBioequivalenceStudies–PartA:OralDosageFormulationsusedforsystemiceffects.”(1992)……….anrelated/others參考指南背景知識(shí)通用技術(shù)文件CTD5.3臨床研究報(bào)告5.3.1生物藥劑學(xué)研究報(bào)告（生物利用度和生物等效性：“制劑對(duì)藥物產(chǎn)生什么影響”）5.3.2.+5.3.3人體藥代動(dòng)力學(xué)研究報(bào)告（在患處和體內(nèi)：“機(jī)體對(duì)藥物產(chǎn)生了什么影響”）5.3.4人體藥效學(xué)研究報(bào)告5.3.5有效性和安全性研究報(bào)告背景知識(shí)通用技術(shù)文件CTD背景知識(shí)藥物常通過(guò)各種劑型來(lái)攝取。劑型可以影響藥物的生物利用度。藥物制劑存在的差異可以導(dǎo)致不同的生物利用度。制劑差異的效果特別特別適用于口服劑型，這種效果可以通過(guò)吸收過(guò)程的所有階段驗(yàn)證。體外試驗(yàn)?zāi)芴峁┯袃r(jià)值的信息，但是這對(duì)于藥品的生物利用度或臨床試驗(yàn)不一定是一份可靠的指南。不能假設(shè)相似的劑型是具有治療等效性，除非治療等效性（生物等效性）已經(jīng)在人身上得到驗(yàn)證。治療等效性不能簡(jiǎn)單假設(shè)因?yàn)檫€沒(méi)有治療非等效的報(bào)道。

(nachD.N.Wadeaus?DrugTreatment‘,GraemeS.Avery,1980,AdisPress,Sydney)背景知識(shí)藥物常通過(guò)各種劑型來(lái)攝取。定義生物利用度－活性成分從制劑中釋放和擴(kuò)散，逐漸被循環(huán)系統(tǒng)所利用（藥品的特性）生物等效性－在規(guī)定的接受范圍內(nèi)具有相等的生物利用度。藥劑等效性

生物等效性生物等效性

治療等效值定義生物利用度－活性成分從制劑中釋放和擴(kuò)散，逐漸被循環(huán)系統(tǒng)所定義?“如果兩種藥品具有藥劑等效性或者藥物替代性，以及在相同摩爾劑量給藥之后兩種藥品的生物利用度達(dá)到相同的療效，那么它們是生物等效藥品。在有效性和安全性方面，本質(zhì)上是相同的?！?/p>

（EU中BA和BE指南2.4節(jié)）Possiblesurrogateforfullclinical/toxicologicaldocumentation定義?“如果兩種藥品具有藥劑等效性或者藥物替代性，以及在定義生物等效性是指：藥學(xué)等效制劑或可替換藥物在一個(gè)特定的試驗(yàn)中、相同條件下、相同摩爾劑量給藥，其活性成分或者活性組成在藥物作用部位吸收和擴(kuò)散程度無(wú)顯著性差異。FDAGuidanceforIndustryBioavailabilityandBioequivalenceStudiesfororallyadministeredDrugProducts-GeneralConsiderationsMarch2003FDA工業(yè)指南：口服制劑的生物利用度和生物等效性研究的總則2003年3月定義生物等效性是指：藥學(xué)等效制劑或可替換藥物在一個(gè)特定的試驗(yàn)定義生物等效性主要是指制劑中活性成分具有相同的釋放速度，以及接下來(lái)在體循環(huán)中具有同樣的吸收。WHOWorkingDocumentMultisource(Generic)PharmaceuticalProducts:GuidelinesonRegistrationRequirementstoEstablishInterchangeabilityNovember2005WHO關(guān)于多來(lái)源（仿制）藥品資料：如何建立可互換性的注冊(cè)要求指導(dǎo)原則2005年11月定義生物等效性主要是指制劑中活性成分具有相同的釋放速度，以及定義如果藥品吸收的部分劑量相同，人體就會(huì)對(duì)所吸收的化合物有相同的反應(yīng)。即使在疾病期間，這一觀點(diǎn)仍然是一個(gè)有效的依據(jù)。[Faassenetal.ClinPharmacokinet43(2004)1117]藥物制劑會(huì)對(duì)藥物成分產(chǎn)生什么影響？定義如果藥品吸收的部分劑量相同，人體就會(huì)對(duì)所吸收的化合物有相如何計(jì)劃一個(gè)生物等效性試驗(yàn)生物等效性試驗(yàn)志愿者的體內(nèi)比較作為“體內(nèi)溶出度模型”生物質(zhì)量控制比較藥品特性，以確保治療等效性如何計(jì)劃一個(gè)生物等效性試驗(yàn)生物等效性試驗(yàn)倫理問(wèn)題IEC/IRB:ICH的定義醫(yī)學(xué)、科學(xué)及非科學(xué)領(lǐng)域成員組成的獨(dú)立機(jī)構(gòu)職責(zé)是確保試驗(yàn)中受試者的權(quán)利、安全及福利得到保障。除了其他的事情之外，要對(duì)試驗(yàn)方案、修改方案以及受試者獲得及證明的知情同意書中涉及的試驗(yàn)方法和資料進(jìn)行評(píng)價(jià)、批準(zhǔn)、并提供持續(xù)評(píng)估。獨(dú)立的“風(fēng)險(xiǎn)－收益”評(píng)估倫理問(wèn)題IEC/IRB:ICH的定義倫理問(wèn)題ICHGCP的組成要求至少有5名成員至少有一名成員的主要研究領(lǐng)域是非科學(xué)領(lǐng)域至少有一名成員和試驗(yàn)無(wú)關(guān)成員之間沒(méi)有利益沖突只有那些獨(dú)立于研究者和申辦者之外的成員可以對(duì)試驗(yàn)相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行評(píng)估倫理問(wèn)題ICHGCP的組成要求倫理問(wèn)題例：美國(guó)FDA關(guān)于IRB組成的附加要求：多元化背景（種族、性別、文化、資歷）不是同一種性別可以征用特別專家的意見，但是他們沒(méi)有投票權(quán)倫理問(wèn)題例：美國(guó)FDA關(guān)于IRB組成的附加要求：倫理問(wèn)題所需的文件方案（至少需要主要研究者簽署）患者知情同意書研究者手冊(cè)受試者招募過(guò)程（例如廣告）倫理問(wèn)題所需的文件倫理問(wèn)題研究者批準(zhǔn)通知作為試驗(yàn)報(bào)告的一部分及時(shí)書面批準(zhǔn)試驗(yàn)確認(rèn)（標(biāo)題、方案號(hào)、版本、研究者、研究地點(diǎn)）明確所有要評(píng)估的項(xiàng)目評(píng)估的日期和地點(diǎn)試驗(yàn)/試驗(yàn)的相關(guān)決定修改和異議的原因至少提供的信息會(huì)議日期評(píng)估文件（版本和日期）成員名單倫理問(wèn)題研究者批準(zhǔn)通知作為試驗(yàn)報(bào)告的一部分試驗(yàn)方案試驗(yàn)方案試驗(yàn)方案描述試驗(yàn)?zāi)康?、設(shè)計(jì)類型、研究方法、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析以及組織試驗(yàn)的文件通常能給出試驗(yàn)的背景和原理。

參考文獻(xiàn)：ICHGCP指南試驗(yàn)方案試驗(yàn)方案總說(shuō)明/標(biāo)題頁(yè)題目方案號(hào)版本號(hào)/日期試驗(yàn)委托人詳細(xì)信息姓名、地址、電話監(jiān)查員/醫(yī)療人員

職責(zé)！試驗(yàn)方案總說(shuō)明/標(biāo)題頁(yè)試驗(yàn)方案總說(shuō)明/標(biāo)題頁(yè)研究者詳細(xì)信息主要研究人、醫(yī)學(xué)管理人員其他實(shí)驗(yàn)室/試驗(yàn)機(jī)構(gòu)詳細(xì)資料

職責(zé)！試驗(yàn)方案總說(shuō)明/標(biāo)題頁(yè)試驗(yàn)方案方案的制定研究職責(zé)的定義組織、地點(diǎn)、人員和質(zhì)量管理規(guī)范（QMS）臨床階段（是否保證數(shù)據(jù)的及時(shí)傳輸？）生物分析階段（是否保證數(shù)據(jù)的及時(shí)傳輸？）數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)和匯報(bào)（是否保證數(shù)據(jù)的及時(shí)傳輸？）存檔試驗(yàn)方案方案的制定制定方案原料藥/制劑基本特征如：藥物動(dòng)力學(xué)(半衰期，藥峰濃度，藥峰時(shí)間，藥物代謝，差異性等?…)粗略預(yù)計(jì)的治療期和清洗期的可行性(是否可以交叉設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)?)制定方案原料藥/制劑制定方案原料藥/制劑基本特征如：重要的副作用(可為健康志愿者接受，伴隨用藥的必要性，可接受的有關(guān)反應(yīng)

(例如：嘔吐)，是否可為懷孕女性接受？）制定方案原料藥/制劑制定方案原料藥/制劑基本特征如：生物學(xué)分析方法的概念？足夠的、可以計(jì)量的血漿濃度（最低檢測(cè)限LOQ）？例如：必要或可能的情況下，服用一倍劑量以上的藥品。制定方案原料藥/制劑制定方案制劑有效性證明性文件成分體外溶出度依據(jù)GMP要求準(zhǔn)備每個(gè)志愿者服用的研究用藥品協(xié)議中制劑具體細(xì)節(jié)的修改是必須的(例如：藥品標(biāo)簽)制定方案制劑制定方案制劑批次數(shù)量實(shí)驗(yàn)用批量?商業(yè)用批量?不能少于100000單位或一次工業(yè)生產(chǎn)批量的10%(高于上述任何一個(gè)都可以)制定方案制劑制定方案制劑分析接近標(biāo)簽上所述關(guān)于研究用藥品的成分上的差異(受試制劑和參比制劑)最好不要大于5%制定方案制劑受試者受試者的選擇健康志愿者的加入(“體內(nèi)模型”)合理的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)(方案和病例報(bào)告表CRFs)全部的口頭和書面的信息以及知情同意書志愿者保險(xiǎn)賠償受試者受試者的選擇受試者受試者的選擇男性或者女性或者男女不限?“…主辦者可能希望既包括男性也包括女性…”(WHO)受試者受試者的選擇受試者受試者的選擇女性要安全避孕(cave:是否能排除避孕藥物對(duì)試驗(yàn)用藥品的干擾？)志愿者的表現(xiàn)型(cave:可能的副作用，例如“弱代謝型”會(huì)導(dǎo)致退出試驗(yàn);變異性降低/注釋;強(qiáng)代謝型和弱代謝型均按照平行組設(shè)計(jì)分布)受試者受試者的選擇受試者受試者的選擇志愿者的說(shuō)明;吸煙者,素食者,表型….志愿者健康狀況的檢查(例如：心電圖,臨床血液化學(xué)，血壓…)志愿者的數(shù)量取決于變異性;至少12名(EU:健康,18-55歲;FDA:男性或女性,>18歲)隨機(jī)性

受試者:為檢測(cè)藥品的差異性必須使個(gè)體差異最??！受試者受試者受試者的數(shù)目通過(guò)有效的研究文獻(xiàn)和初步的研究結(jié)果得出的個(gè)體差異，決定了受試者需要的數(shù)目“低”差異性:~12–20名志愿者“高”差異性:~24–26名志愿者受試者受試者的數(shù)目受試者受試者的數(shù)目受試者的數(shù)目取決于試驗(yàn)配方和參照配方預(yù)期的平均差；受試者數(shù)量的計(jì)算見文獻(xiàn)(EurJDrugMetabPharmacokinet30(2005)41;JBiopharmStat13(2003)529;StatMed18(1999)93…)受試者可能退出試驗(yàn)的考慮因素受試者受試者的數(shù)目受試者受試者的數(shù)目受試者的數(shù)目取決于期望的效果和能力水平受試者數(shù)量的計(jì)算見文獻(xiàn)(EurJDrugMetabPharmacokinet30(2005)41;JBiopharmStat13(2003)529;StatMed18(1999)93…)受試者受試者的數(shù)目受試者受試者的數(shù)目“參與到研究中受試者的人數(shù)，必須依據(jù)已經(jīng)通過(guò)的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估，依據(jù)對(duì)應(yīng)的方法來(lái)計(jì)算(…)。新受試者人數(shù)也必須通過(guò)研究草案中的受試者人數(shù)計(jì)算方法證明有效。受試者最少12人。 WHO–workingdocumentonmultisource(generic)pharmaceuticalproducts(QAS/04.093)受試者受試者的數(shù)目受試者受試者退出受試者必須遵守試驗(yàn)的要求…但是

…受試者在任何階段退出受試!在協(xié)議中對(duì)受試退出詳細(xì)說(shuō)明(包括原因,補(bǔ)償政策,數(shù)據(jù)管理,后期的隨訪…)伴隨治療的藥物報(bào)告受試者受試者退出受試者受試者的退出受試者必須遵守試驗(yàn)的要求但是

…依據(jù)藥物成分的藥動(dòng)學(xué)確定出嘔吐的時(shí)間限，例如：如果志愿者在服藥后4小時(shí)內(nèi)嘔吐就必須退出。“提前確定!!”受試者受試者的退出受試者交叉設(shè)計(jì)中的隨機(jī)化

“拉丁方”

/平衡的/隨機(jī)的同體對(duì)比!平行組設(shè)計(jì)重復(fù)設(shè)計(jì)受試者交叉設(shè)計(jì)中的隨機(jī)化受試者其他例如.,平行組設(shè)計(jì)重復(fù)設(shè)計(jì)受試者標(biāo)準(zhǔn)化操作藥物攝取的過(guò)程服藥的時(shí)間(斷食期或進(jìn)食階段)口服液體的體積服藥的可追溯性cave:例如：顆粒機(jī)、干混懸劑等劑型!(見‘方法頁(yè)’)標(biāo)準(zhǔn)化操作藥物攝取的過(guò)程標(biāo)準(zhǔn)化操作禁食狀態(tài)，例如.給藥前至少10小時(shí)要限制受試者飲食最近一次進(jìn)食~服藥前10小時(shí)不能服用食物和水~服藥前2小時(shí)給藥期間~服用例如150-200ml水少量的標(biāo)準(zhǔn)化食物~服藥4h后標(biāo)準(zhǔn)化操作禁食狀態(tài)，例如.標(biāo)準(zhǔn)化操作服用標(biāo)準(zhǔn)化的食物和以液體(時(shí)間，組成，攝取量)嚴(yán)禁飲酒嚴(yán)禁花黃素的攝入(咖啡*,茶,可樂(lè),巧克力,口香糖,柚子….)標(biāo)準(zhǔn)化的攝入方式限制體力活動(dòng)…*cave:停止服用可能會(huì)引起頭痛。標(biāo)準(zhǔn)化操作標(biāo)準(zhǔn)化操作飲食情況規(guī)定服藥和用餐時(shí)間(服用標(biāo)準(zhǔn)餐前30分鐘服藥，餐前服用，餐后服用)高脂肪飲食會(huì)嚴(yán)重影響研究結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)化操作飲食情況研究用樣品取樣樣品數(shù)量取樣次數(shù)(藥峰濃度!)取樣時(shí)間(推斷AUCmax.20%)洗脫期（不少于5個(gè)半衰期）

必須對(duì)此藥物成分的基礎(chǔ)藥代特征有一定了解目標(biāo)，闡述藥物的吸收。(seee.g.sect.3.1oftheEUguidance1401/98)研究用樣品取樣研究用樣品采樣次數(shù)采樣3-4次，描述藥品的吸收藥鋒濃度附近取樣3次采樣3-4次，描述藥物的排泄

最小值！研究用樣品采樣次數(shù)研究用樣品采樣次數(shù)采樣數(shù)足以覆蓋至少全部藥時(shí)曲線(AUC)面積的80%.通常12-18個(gè)樣本(至少)

研究用樣品采樣次數(shù)研究用樣品研究用樣品研究用樣品研究用樣品研究用樣品維拉帕米;生物等效性研究;Govi-Verlag1989研究用樣品維拉帕米;生物等效性研究;Govi-Verla特殊情況在截尾篩選方案里，最大血藥濃度受到取樣點(diǎn)的影響。基于異煙肼和吡嗪酰胺的高溶解性、高滲透性的分子，他們能夠很快被吸收。最高血藥濃度需要仔細(xì)的計(jì)算。藥時(shí)曲線下面積是不受取樣點(diǎn)影響的重要參數(shù)。[Panchagnulaetal.,PharmacolRes48(2003)383]特殊情況在截尾篩選方案里，最大血藥濃度受到取樣點(diǎn)的影響。特殊情況Panchagnulaetal.,PharmacolRes48(2003)383特殊情況Panchagnulaetal.,Pharma特殊情況Panchagnulaetal.,PharmacolRes48(2003)383特殊情況Panchagnulaetal.,Pharma特殊情況使用斯皮爾曼相關(guān)分析方法分析Cmax,AUCtandAUCinf這些藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)…結(jié)果顯示11個(gè)采樣點(diǎn)，分別在0,0.25,0.5,1,1.5,2,2.5,3,4,6,and8h,足夠證明異煙肼，利福平，等藥物的相對(duì)生物利用度和生物等效性，但是列表中的6個(gè)點(diǎn)，用來(lái)檢測(cè)抗結(jié)核藥固定劑量復(fù)合劑的生物利用度和生物等效性是不夠可靠的。 [Gabrielsetal.,IntJTubercLungDis11(2007)181]

特殊情況使用斯皮爾曼相關(guān)分析方法分析Cmax,研究用樣品