碳青霉烯酶類耐藥鮑曼不動桿菌感染的診治進展

碳青霉烯酶類耐藥鮑曼不動桿菌感染的診治進展前言碳青霉烯酶類耐藥鮑曼不動桿菌（CRAB）對人類威脅巨大。

2013年美國CDC首次據(jù)威脅程度將耐藥細菌分為三級：緊急、嚴重、值得關(guān)注。2019年CRAB位列“緊急威脅”名單首位。即使在近年持續(xù)的感染控制措施和加強抗菌藥物合理應(yīng)用情況下，

CRAB感染病死率仍處于高位。在近日舉行的中華醫(yī)學會第三次全國細菌真菌感染學術(shù)會議（BISC

2023）上，分享了CRAB感染的診治現(xiàn)狀和研究進展，并梳理了最新指南與共識建議。CRAB的臨床現(xiàn)狀與困境CRAB臨床和經(jīng)濟負擔重。與對碳青霉烯類敏感病例相比，CRAB患者的總住院費用、住院時間、住院死亡率顯著增加。我國鮑曼不動桿菌臨床分離率高。最新《CHINET中國細菌耐藥監(jiān)測結(jié)果（2022年1-12月）》顯示，約34萬的臨床分離菌種中，鮑曼不動桿菌檢出率為7.5%（圖1）。CRAB對抗菌藥物耐藥率高，而CRAB感染可選藥物極為有限，

CRAB治療迫切需要新的抗菌藥物。2017年世衛(wèi)組織公布的迫切需要新抗生素的細菌清單中，CRAB列為1類重點、極為重要。CRAB的臨床現(xiàn)狀與困境圖1 臨床分離菌種分布情況CRAB的臨床現(xiàn)狀與困境患者體內(nèi)分離到的CRAB可能代表定植或感染，區(qū)分是一項挑戰(zhàn)。

鮑曼不動桿菌通常在呼吸道標本或傷口中分離得到，此類患者通

常免疫功能受限或有相關(guān)危險因素（如機械通氣、廣泛燒傷等），療效不佳時很難確定是與不恰當?shù)目咕幬镏委煼桨赣嘘P(guān)還是自

身疾病進展所致。一旦出現(xiàn)CRAB，意味著它已對大多數(shù)的其他類抗生素耐藥，導致治療藥物選擇非常有限。另外，目前沒有明確針對CRAB感染的“標準抗菌藥物方案”，對常用藥物治療有效性的比較研究有限。CRAB的臨床現(xiàn)狀與困境那么如何區(qū)分定植與感染呢？從呼吸道、肺或皮膚等非無菌部位分離到CRAB通常代表定植，除非有明顯的感染跡象。只有在臨床高度懷疑感染并出現(xiàn)某些感染跡象時，才有必要進行治療。然而，在免疫抑制或其他高?；颊咧校y以區(qū)分感染和定植，則可能需要進行治療。在血液、腦脊液、胸膜等無菌部位CRAB培養(yǎng)陽性時，應(yīng)考慮是否有植入物或留置導管。如無，則分離到的CRAB代表感染，應(yīng)進行治療。如果有留置裝置且無活動性感染跡象，則應(yīng)盡可能更換該裝置，且無需治療。如果有活動性感染的跡象，應(yīng)移除或更換該裝置，并對患者進行治療。培養(yǎng)到陽性CRAB后的處理流程見圖2。CRAB的臨床現(xiàn)狀與困境圖2 培養(yǎng)到陽性CRAB后的處理流程CRAB感染治療藥物進展CRAB感染治療藥物包括氨芐西林舒巴坦、多黏菌素、米諾環(huán)素、替加環(huán)素、依拉環(huán)素、頭孢地爾。氨芐西林舒巴坦舒巴坦是一種不可逆的競爭性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，高劑量給藥時能夠飽和PBP1和PBP3。非β-內(nèi)酰胺類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（如阿維巴坦、瑞來巴坦和法硼巴坦）對CRAB沒有治療作用。CRAB感染治療藥物進展一項納入2118例患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與基于多黏菌素或替加環(huán)素的方案相比，氨芐西林-舒巴坦更能有效降低死亡率。一項納入18項研究和1835例患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)大劑量氨芐西林-舒巴坦（日劑量至少9g舒巴坦）聯(lián)合第二種藥物是降低CRAB感染危重患者死亡率的最有效方案。即使體外試驗CRAB對氨芐西林-舒巴坦不敏感，但通過PBP飽和機制，大劑量氨芐西林-舒巴坦仍可能是體內(nèi)有效的治療方法。CRAB感染治療藥物進展多黏菌素應(yīng)用于臨床的多黏菌素共有3種，硫酸黏菌素、多黏菌素E甲磺酸鈉（CMS）和硫酸多黏菌素B。2020年一項系統(tǒng)綜述旨在比較基

于多黏菌素與基于非多黏菌素的療法在CRAB感染中的療效和安

全性。研究顯示，兩組間的微生物反應(yīng)和住院時間沒有顯著差異，但基于多黏菌素的治療可能比基于非多黏菌的治療更具優(yōu)勢，而基于非多黏菌素的治療不良事件更少。CRAB感染治療藥物進展米諾環(huán)素米諾環(huán)素對鮑曼不動桿菌（包括CRAB）具有殺菌活性，當與其

他藥物如黏菌素、利福平和碳青霉烯類藥物合用時可發(fā)揮協(xié)同作用。米諾環(huán)素治療CRAB感染時建議與其他抗生素聯(lián)合使用。2021年一項研究發(fā)現(xiàn)，體外試驗大劑量米諾環(huán)素（350mg，q12h）可能比標準劑量米諾環(huán)素治療CRAB感染更有效，大劑量米諾環(huán)

素與大劑量舒巴坦和多黏菌素B聯(lián)合使用時具有更強的殺菌活性。CRAB感染治療藥物進展替加環(huán)素替加環(huán)素應(yīng)用于CRAB感染，通常作為聯(lián)合方案的一部分，但其

療效仍有爭議。當有其他有效的抗生素選擇時，不應(yīng)將替加環(huán)素用作單一藥物。研究顯示，較高劑量替加環(huán)素（200

mg靜脈負荷劑量，隨后每

12小時100mg）可增加血漿和肺部濃度，用于肺部感染和全身感染的安全性好，并顯示出更好的結(jié)局。CRAB感染治療藥物進展依拉環(huán)素依拉環(huán)素對CRAB和CRE有顯著活性，但對銅綠假單胞菌沒有活性。2022年一項研究顯示，46例鮑曼不動桿菌感染患者使用ERV治療，其中CRAB占69.5%；基于依拉環(huán)素的治療方案組30天死亡率為

23.9%，且依拉環(huán)素不良事件發(fā)生率較低（2.1%）。目前依拉環(huán)素用于CRAB治療的臨床信息非常有限，尚無足夠證據(jù)推薦使用依拉環(huán)素治療CRAB感染。CRAB感染治療藥物進展頭孢地爾頭孢地爾是新一代鐵載體頭孢菌素，對所有革蘭陰性菌具有強力殺滅活性。2021年CREDIBLE-CR研究顯示，頭孢地爾可用于碳青霉烯酶耐藥菌感染治療，與接受最佳療法（主要是基于多黏菌素的方案）治療相比，接受頭孢地爾治療的CRAB患者的死亡率更高，分別為34%和18%。2022年一項研究顯示，頭孢地爾單藥治療CRAB感染不劣于大劑量延長輸注美羅培南單藥的療效。目前頭孢地爾治療CRAB數(shù)據(jù)有限，需進一步研究來評估其臨床活性。CRAB感染治療藥物進展磷霉素可聯(lián)合使用靜脈磷霉素治療CRAB感染，已有研究顯示含磷霉素的治療方案降低CRAB感染死亡風險。然而，除非沒有其他選擇，否則沒有足夠的數(shù)據(jù)支持磷霉素治療危及生命的感染。碳青霉烯類延長輸注碳青霉烯類藥物治療可被用作聯(lián)合方案中的第三種藥物。已有體外研究顯示，在多黏菌素聯(lián)合美羅培南、舒巴坦（或替加環(huán)素）治療CRAB可產(chǎn)生協(xié)同作用。歐美最新指南與共識對CRAB感染治療方案的推薦2021年IDSA指南：產(chǎn)AmpC

β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌、耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌和嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌感染的治療目前缺乏可靠的臨床數(shù)據(jù)支持某種單藥治療，且一般CRAB感染

患者病情嚴重，并有嚴重合并癥，且初始敏感的抗菌藥物可能會產(chǎn)生耐藥性，基于此，IDSA專家組建議盡可能使用至少兩種活性藥物聯(lián)合治療，首選的治療方案是氨芐西林-舒巴坦（病原菌耐藥時使用大劑量）聯(lián)合米諾環(huán)素、替加環(huán)素或多黏菌素。歐美最新指南與共識對CRAB感染治療方案的推薦2022年歐洲多重耐藥革蘭陰性菌感染治療指南對于舒巴坦敏感的CRAB患者，建議使用氨芐西林-舒巴坦；對舒巴坦耐藥的CRAB患者，可使用多黏菌素或高劑量替加環(huán)素（如體外敏感）；對于嚴重和CRAB感染高風險的患者，建議在現(xiàn)有的抗菌藥物（多黏菌素、氨基糖苷、替加環(huán)素、舒巴坦）中選擇包含有兩種體外活性抗生素的聯(lián)合治療；不建議使用頭孢地爾治療CRAB感染；不建議使用多黏菌素+美羅培南或多黏菌素+利福平聯(lián)合治療。2022西班牙臨床微生物和傳染病學會（SEIMC）共識：碳青霉烯耐藥革蘭陰性菌感染的診斷和抗菌治療首選治療：舒巴坦；次選治療：多黏菌素、米諾環(huán)素、替加環(huán)素、氨基糖苷類、頭孢地爾（C-III）。小結(jié)在流行病學和疾病負擔方面，近年來CRAB的臨床分離率和病死率高均較高，對人類健康產(chǎn)生巨大威脅，迫切需要開發(fā)新的藥物。