醫(yī)學(xué)課件-前列腺癌的內(nèi)分泌治療

前列腺癌的內(nèi)分泌治療方芳湖南省岳陽市一人民醫(yī)院PC/GYN/BC-1001-ZO-0001前列腺癌內(nèi)分泌治療的奠基人

查爾斯-霍金斯CharlesBrentonHuggins

1901－1998

UniversityofChicagoGoldMedals,AMA,1936,1940

AmericanCancerSociety,1953

RudolfVirchowSociety,1964

CharlesL.MeyerPrize,1943

ComfortCrookshankPrize,1957

CameronPrize,1958

ValentinePrize,1962

HunterAward,1962

Laurea,1964Endocrine-inducedregressionofcancers內(nèi)分泌治療誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)NobelPrizeinMedicine1966

結(jié)論：前列腺癌細(xì)胞是激素依賴性的,當(dāng)供應(yīng)的激素去除后癌細(xì)胞會(huì)死亡.StudiesonprostaticcancerIITheeffectofcastration,ofestrogenandofandrogeninjectionontheserumphosphatasesinmetastaticcarcinomaoftheprostate.CancerRes,1941,1:293-9.前列腺癌內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)睪酮LHRH垂體皮質(zhì)醇腎上腺雄激素前列腺睪丸腎上腺下丘腦LHACTHCRH睪酮90%LHRH:促黃體生成激素釋放激素LH:黃體生成激素CRH:促腎上腺皮質(zhì)素釋放激素ACTH:促腎上腺皮質(zhì)激素內(nèi)分泌治療的目的降低體內(nèi)雄激素濃度。抑制腎上腺來源雄激素的合成。抑制睪酮轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮。阻斷雄激素與其受體結(jié)合。內(nèi)分泌治療的可選方式1、去勢治療（Castration）2、抗雄激素（Anti-androgen）一.去勢治療睪丸切除術(shù)：去除睪酮及DHT（雙氫睪酮）的主要來源藥物去勢（LHRHa）：抑制LH的分泌雌激素（乙烯雌酚）：下調(diào)LHRH分泌，抑制雄激素活性目的：使血清睪酮達(dá)到去勢水平什么是LHRHa促黃體生成素釋放激素類似物與垂體LHRH受體持續(xù)作用，導(dǎo)致受體下調(diào)抑制垂體分泌LH，從而抑制睪丸分泌睪酮使用前需注意Flare現(xiàn)象（或點(diǎn)火效應(yīng)），可通過服用抗雄激素加以預(yù)防代表藥物：戈舍瑞林（諾雷得）、亮丙瑞林、曲普瑞林FLARE現(xiàn)象在注射LHRHa后睪酮水平逐漸升高，在1周時(shí)達(dá)到最高點(diǎn)，然后逐漸下降，至3-4周是可達(dá)去勢水平（但也有10%的患者睪酮不更達(dá)到去勢水平）。因睪酮的一過性升高可能會(huì)導(dǎo)致病情的加劇，所以初次使用時(shí)應(yīng)在注射前2周或當(dāng)日開始使用抗雄藥物。使用方法皮下注射或植入，每1月一次使用前需注意Flare現(xiàn)象（點(diǎn)火效應(yīng)）LHRHa？

睪丸切除？

不同方法達(dá)到睪酮抑制的時(shí)間睪丸切除術(shù)：手術(shù)后3－12小時(shí)己烯雌酚：用藥后21－60天LHRHa：用藥后3周根本目的：睪酮去勢水平048122436480248101214161820時(shí)間(周)血清睪酮濃度

(nmol/L)LHRH(n=148)睪丸切除術(shù)(n=144)Peeling1987睪酮抑制能力與睪丸切除術(shù)相同小結(jié)在睪酮抑制、存活率以及不良事件方面，LHRHa與睪丸切除術(shù)相同LHRHa可以代替睪丸切除術(shù)LHRHa是可逆性治療，可用于間歇性內(nèi)分泌治療LHRHa較睪丸切除術(shù)昂貴二.抗雄A.純抗雄激素（非甾體類）：

與雄激素受體競爭性結(jié)合，達(dá)到抑制雄激素的作用，如Flutamide(氟他胺)、Nilutamide（尼魯米特）、Casodex（康士得）等。B.混合性抗雄激素（甾體類）：

除與雄激素受體競爭性結(jié)合外，還在下丘腦及垂體水平分別抑制LHRH及LH釋放，如甲羥孕酮、環(huán)丙氯地孕酮等，具有心血管毒性。純抗雄激素的作用機(jī)制雄激素受體抗雄激素睪酮雙氫睪酮競爭性抑制，有受體結(jié)合活性為1:5:5001×5×500×純抗雄激素的比較氟他胺尼魯米特康士得每日服用一次乳房觸痛70％乳房腫脹55％性欲維持100％每日服用一次暗適應(yīng)延遲40％酒精不耐受10％惡心嘔吐6％間質(zhì)肺炎3％每日服用3次乳房發(fā)育61％腹瀉、腹痛15％肝功能損害10％罕見淤膽性肝炎資料表明各種純抗雄激素之間存在治療效果上的差異1

SchellhammerPF,etal.Urology1997;50:330-336.2PCTCG,Lancet2000;355:1491-1498.3KlotzL,etal.BJUInternational2004;93:1177-1182.緩解治療（晚期、轉(zhuǎn)移PCa）

減輕癥狀，改善生活質(zhì)量輔助治療（局限性、局部晚期PCa）

手術(shù)或放療后預(yù)防復(fù)發(fā)

治療殘留腫瘤新輔助治療（局限性、局部晚期PCa）

在手術(shù)或放射治療前應(yīng)用

縮小腫瘤，改善腫瘤分期PC內(nèi)分泌治療的種類及定義緩解治療適應(yīng)癥轉(zhuǎn)移性前列腺癌，包括N1和M1。內(nèi)分泌治療方式去勢最大限度雄激素阻斷MAB間歇內(nèi)分泌治療IHTMAB理論基礎(chǔ)單純?nèi)葜委熤荒茏钄嗖G丸雄激素作用全雄阻斷同時(shí)阻斷了腎上腺雄激素作用目前常用方法為去勢治療＋抗雄激素其他包括腎上腺切除術(shù)及抗腎上腺藥物方法：LHRHa+非類固醇抗雄藥物（氟他胺、康士得）最大限度雄激素阻斷(MAB)：MAB與單純?nèi)菹啾?/p>

可延長總生存期3－6個(gè)月

平均5年生存率提高2.9%*

死亡風(fēng)險(xiǎn)降低20％,相應(yīng)延長無疾病進(jìn)展生存期***Lancet,2000;355:1491-8**BJUInt,2004

;93:1177-82間歇內(nèi)分泌治療IHT治療模式：多為MAB，也可藥物去勢。停止標(biāo)準(zhǔn)：PSA《0.2ng/ml后，持續(xù)3-6m。重新開始標(biāo)準(zhǔn)：PSA>4ng/ml。間歇性內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)是藥物去勢潛在風(fēng)險(xiǎn)：是否加速雄激素依賴性向非激素依賴性的發(fā)展；在治療的間歇期腫瘤是否會(huì)進(jìn)展IHT的意義可保持前列腺癌細(xì)胞的激素依賴性，延緩前列腺癌細(xì)胞進(jìn)展到非激素依賴性的進(jìn)程。輔助治療輔助內(nèi)分泌治療指對于前列腺癌根治性切除術(shù)后或者根治性放療后輔以內(nèi)分泌治療。

輔助內(nèi)分泌治療適應(yīng)癥：

1.病理切緣陽性2.pN+

3.pT3或≦pT2伴高危因素(Gleason＞7，PSA＞20ng/ml);4.局部晚期放射治療后定義CUA前列腺癌診斷治療指南2009版輔助內(nèi)分泌治療

目的：治療切緣殘余病灶治療殘余陽性淋巴結(jié)治療微小轉(zhuǎn)移病灶提高長期生存率CUA前列腺癌診斷治療指南2009版輔助內(nèi)分泌治療

方式：最大限度雄激素阻斷藥物或手術(shù)去勢抗雄激素治療甾體類非甾體類諾雷得康士得CUA前列腺癌診斷治療指南2009版輔助內(nèi)分泌治療時(shí)機(jī)與時(shí)限治療時(shí)機(jī)：

多主張術(shù)后或放療后即刻開始治療時(shí)限：

根據(jù)病理分期、副作用和患者經(jīng)濟(jì)狀況而定CUA前列腺癌診斷治療指南2009版手術(shù)后輔助治療ECOG7887

根治性前列腺切除術(shù)+淋巴結(jié)清掃

(淋巴結(jié)陽性n=98)隨機(jī)分組即刻內(nèi)分泌治療

(70%‘諾雷德’[戈舍瑞林],

30%雙側(cè)睪丸切除術(shù))MessingetalNEnglJMed,2006,7:472-9病情觀察到復(fù)發(fā)N＝47N＝51ECOG7887:總生存率P＝0.040102030405060708090100110120020100406080時(shí)間(月)生存概率%即刻內(nèi)分泌治療(n=47)延遲內(nèi)分泌治療(n=51)9070503010MessingetalNEnglJMed,2006,7:472-9中位隨訪時(shí)間：7.1年T1-2

或T3-4

，N0-1

M0(n=415)隨機(jī)分組放射治療+‘諾雷德’(戈舍瑞林)

3.6mg(n=207)單純放射治療(n=208)病情進(jìn)展時(shí)激素治療BollaM

etalLancet,2002；360：103-8放療后輔助治療EORTC22863EORTC22863:5年總生存率生