炎癥分子機制課件

12023/8/22第一節(jié)炎癥性刺激信號及其受體第二節(jié)參與炎癥反應的細胞及其作用機制第三節(jié)介導炎癥反應的主要分子及其作用機制第四節(jié)炎癥反應相關的信號轉導機制第五節(jié)急性時相反應第六節(jié)炎癥反應的的調控點第1頁/共52頁12023/8/2第一節(jié)炎癥性刺激信號及其受體第1頁/共22023/8/22炎癥（inflammation）炎癥是伴隨多種疾病狀態(tài)的一種共有的病理現(xiàn)象炎癥的本質是機體對各種損傷性刺激的一種防御反應炎癥只能發(fā)生在有血管分布的組織內(nèi)炎癥具有殺滅病原體、限制感染及修復損傷等作用炎癥需要精確調控的過程，反應紊亂會造成組織損傷，危害機體，嚴重時可危及生命

第2頁/共52頁22023/8/2炎癥（inflammation）炎癥是伴隨32023/8/22炎癥反應基本過程主要效應細胞和炎癥介質抗原識別特異性非特異性

T淋巴細胞、抗體（漿細胞）中性粒細胞、嗜酸細胞、嗜堿細胞、單核/巨噬細胞補體補救途徑、凝血系統(tǒng)

炎癥反應放大中性粒細胞、嗜酸細胞、嗜堿細胞、單核/巨噬細胞補體系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)花生四烯酸衍生物、肥大細胞釋放物質血小板活化因子、緩激肽、5-羥色胺白細胞介素、生長因子、趨化因子

抗原清除中性粒細胞、巨噬細胞、殺傷淋巴細胞、補體、穿孔素、活性氧參與炎癥反應基本過程的主要細胞和分子舉例第3頁/共52頁32023/8/2炎癥反應基本過程主要效應細胞和炎癥介質抗原42023/8/22第一節(jié)炎癥性刺激信號及其受體一、生物致炎因素的主要受體―TLR受體二、物理及化學傷害性刺激信號受體第4頁/共52頁42023/8/2第一節(jié)炎癥性刺激信號及其受體一、生物致52023/8/22一、生物致炎因素的主要受體―TLR受體家族●生物致炎因素病原微生物●受體TLR家族（Toll-likereceptors,TLR）

Toll可接受生物致炎信號刺激的一種重要受體；是果蠅體內(nèi)介導天然免疫反應的一種重要受體●目前已發(fā)現(xiàn)的TLR家族成員有11個●作用是與各種細菌或病毒的分解產(chǎn)物結合第5頁/共52頁52023/8/2一、生物致炎因素的主要受體―TLR受體家族62023/8/22TLR受體家族接受的外源刺激信號

TLR受體家族接受的外源刺激信號

TLR受體種類接受的主要刺激TLR1細菌脂蛋白TLR2細菌脂蛋白、甘露糖TLR3病毒雙鏈RNA、Poly（I:C）TLR4革蘭氏陰性菌內(nèi)毒素（LPS）TLR5細菌鞭毛蛋白TLR6細菌脂蛋白、甘露糖TLR7病毒單鏈RNA（如HIV-1）TLR8病毒單鏈RNA（如HIV-1）TLR9CpGDNATLR10未確定TLR11泌尿系敏感細菌產(chǎn)物第6頁/共52頁62023/8/2TLR受體家族接受的外源刺激信號TLR72023/8/22二、物理及化學傷害性刺激信號受體

●

傷害性刺激信號溫度、壓力、氧化氮、二氧化硫等

●

受體種類壓力受體、溫度受體等第7頁/共52頁72023/8/2二、物理及化學傷害性刺激信號受體

●82023/8/22●受體作用傷害性刺激↓壓力受體、溫度受體↓向細胞轉導↓

誘導機體對這些刺激產(chǎn)生保護性反應第8頁/共52頁82023/8/2●受體作用傷害性刺激第8頁/共52頁92023/8/22傷害性刺激信號受體示意圖第9頁/共52頁92023/8/2傷害性刺激信號受體示意圖第9頁/共52頁102023/8/22第二節(jié)參與炎癥反應的細胞及其作用機制一、參與炎癥反應的細胞二、炎癥反應細胞聚集的分子機制第10頁/共52頁102023/8/2第二節(jié)參與炎癥反應的細胞及其作用機制112023/8/22細胞種類釋放的炎性介質主要作用肥大細胞組織胺、5-羥色胺、蛋白聚糖、趨化因子小動脈擴張、小靜脈收縮、血管通透性增強、致痛、刺激其他白細胞活化中性粒細胞穿孔素、粒酶、溶菌防御素、蛋白酶、酯酶、自由基，包括活性氧和活性氮化合物細胞毒作用巨噬細胞IL-1、TNF-a等100多種炎癥介質防御反應的二線細胞破壞被吞噬的病原微生物、阻止病原微生物的復制、殺傷靶細胞、輔助T細胞活化、提呈抗原一、參與炎癥反應的細胞第11頁/共52頁112023/8/2細胞種類釋放的炎性介質主要作用肥大細胞組122023/8/22特點1.炎癥急性期、慢性期參與反應的細胞不同2.肥大細胞是天然炎癥反應的最初反應細胞3.

中性粒細胞和巨噬細胞是炎癥反應的中心細胞第12頁/共52頁122023/8/2特點1.炎癥急性期、慢性期參與反應的細132023/8/22●

中性粒細胞是對感染原等發(fā)生排斥的第一線細胞●

巨噬細胞是對感染原等發(fā)生排斥的第二線細胞●

巨噬細胞在炎癥反應中的主要作用

吞噬分泌殺傷抗原呈遞第13頁/共52頁132023/8/2●中性粒細胞是對感染原等發(fā)生排斥的142023/8/22二、炎癥反應細胞聚集的分子機制1.白細胞進入炎癥組織的三個步驟粘附在血管內(nèi)皮細胞的表面↓細胞因子和趨化因子刺激活化↓

穿過血管壁基底膜進入組織間隙第14頁/共52頁142023/8/2二、炎癥反應細胞聚集的分子機制1.白細152023/8/222.白細胞粘附分子的種類和作用種類選擇素家族整合素家族免疫球蛋白超家族鈣離子依賴的細胞粘附素家族使白細胞粘附在血管內(nèi)表面作用第15頁/共52頁152023/8/22.白細胞粘附分子的種類和作用種類選擇素162023/8/22粘附因子的種類和作用

中性粒細胞粘附分子血管內(nèi)皮細胞相應的粘附分子作用選擇素相互作用

p150sLex(CD15)sLex(CD15)L-選擇素(CD62L)P-選擇素(CD62P)E選擇素（CD62E）GlyCAM白細胞移動及其與血管內(nèi)皮細胞的結合

整合素-免疫球蛋白超家族相互作用LFA-1(CD11a/CD18)VLA-4(CD49d/CD29)ICAM-1(CD54)ICAM-2(CD102)VCAM-1(CD106)繼發(fā)性粘附、伸展、在炎癥組織的歸巢免疫球蛋白超家族相互作用PECAM-1(CD31)HCAM(CD44)PECAM-1(CD31)增強粘附、白細胞跨血管壁基質的移動、與透明質酸及其他細胞外基質結合第16頁/共52頁162023/8/2粘附因子的種類和作用

中性粒細胞血管內(nèi)172023/8/223.白細胞的遷移和趨化的分子機制白細胞遷移方式●

自然發(fā)生的非定向移動●

誘導發(fā)生的非定向移動●

在趨化物作用下發(fā)生的移動在感染和損傷部位聚集的主要方式趨化性遷移（chemotaxis）第17頁/共52頁172023/8/23.白細胞的遷移和趨化的分子機制白細胞遷182023/8/22白細胞趨化性遷移白細胞隨著環(huán)境中化學物質分布的梯度進行定向遷移

趨化物的特點既有吸引細胞的物質，也有排斥細胞的物質；既有內(nèi)源性也有外源性第18頁/共52頁182023/8/2白細胞趨化性遷移白細胞隨著環(huán)境中化學物質192023/8/22趨化因子（chemokine）

由宿主細胞產(chǎn)生的具有趨化作用的細胞因子，是內(nèi)源性趨化物中最重要的一大類分子種類

C-X-C

C-C

C作用促使白細胞停留、粘附、移動和滲出血管（C代表半胱氨酸，X代表任何氨基酸）第19頁/共52頁192023/8/2趨化因子（chemokine）由宿202023/8/22代表性內(nèi)源趨化因子的種類和作用趨化因子的種類作用細胞中性粒單核/巨噬嗜酸嗜堿淋巴自然殺傷C-X-C類趨化因子

IL-8、NAP-2+---±-C-C類趨化因子

MCP-1-+-+++

MCP-3、MIP-1、

RANTES-+++++C類趨化因子

Lymphotactin----++其他類趨化因子

C5a+

+---LTB4、PAF++----

PDGF++----

IL-3、IL-5--++--TGF-β+±--++第20頁/共52頁202023/8/2代表性內(nèi)源趨化因子的種類和作用趨化因子212023/8/22第三節(jié)介導炎癥反應的主要分子及其作用機制一、炎癥介質二、細胞因子三、小分子炎性介質四、其它炎性介質第21頁/共52頁212023/8/2第三節(jié)介導炎癥反應的主要分子及其作用222023/8/22一、炎癥介質

●

定義可溶的、可擴散的分子，在感染或組織損傷的局部或擴散至遠處發(fā)揮作用①適當濃度即可在相關組織引起相似的炎癥反應②炎癥發(fā)生時介質能從組織中釋放③炎癥組織細胞中存在著該介質生成的酶，當介質增加時有酶活性增強④體內(nèi)存在使該介質分解、吸收或脫敏的機制⑤用藥理學方法改變介質的合成、儲存、釋放或代謝時可以影響炎癥過程⑥該介質過多或缺乏對炎癥反應有可預見的影響⑦能證明在靶細胞上存在相應的介質受體，并可觸發(fā)或調節(jié)特異性炎癥反應

炎癥介質應具備以下條件第22頁/共52頁222023/8/2一、炎癥介質●定義可溶的、可擴散的分232023/8/22●

分類外源性炎癥介質內(nèi)源性炎癥介質內(nèi)毒素等細胞因子、前列腺素、白三烯、組胺等第23頁/共52頁232023/8/2●分類外源性炎癥介質內(nèi)源性炎癥介質內(nèi)242023/8/22二、細胞因子

由體內(nèi)特定細胞分泌產(chǎn)生，通過靶細胞表面的受體經(jīng)由特有的信號轉導過程，調節(jié)細胞的基因表達狀態(tài)和其他功能，從而改變細胞的行為的一類可溶性蛋白分子●

定義第24頁/共52頁242023/8/2二、細胞因子由體內(nèi)特定細胞分泌產(chǎn)生252023/8/22●

特點

不具有催化活性作用濃度低（一般在pmol/L到nmol/L之間）

●

作用方式

多方面，取決于靶細胞的類型、該因子的濃度及同時存在的其他細胞因子的種類和濃度第25頁/共52頁252023/8/2●特點不具有催化活性●作用方式262023/8/22●

分類

促炎細胞因子抗炎細胞因子主要由活化的肥大細胞和巨噬細胞產(chǎn)生主要由T細胞產(chǎn)生第26頁/共52頁262023/8/2●分類促炎細胞因子抗炎細胞因子主要由272023/8/22最重要的促炎細胞因子促炎細胞因子功能TNF-

促進炎癥細胞的聚集、活化和炎癥介質的釋放，直接刺激發(fā)熱中樞引起發(fā)熱，加重炎癥癥狀IL-1刺激單核細胞和巨噬細胞產(chǎn)生IL-6和TNF；對中性粒細胞的趨化作用；促進肝細胞合成急性時相蛋白等第27頁/共52頁272023/8/2最重要的促炎細胞因子促炎細胞因子功能促進282023/8/22主要促炎細胞因子的種類和作用

作用細胞因子促炎細胞因子

致熱源IL-1、TNF-α、IL-6放大炎癥反應IL-1、TNF-α、IL-6、IFN-α、IFN-b、趨化因子促進急性時相反應物質產(chǎn)生IL-1、IL-6、IL-11、TNF-α、INF-g、TGF-b、LIF、OSM、CNTF趨化因子

CXC趨化因子IL-8、PF-4、PBP、NAP-2、β-TGCC趨化因子MIP-1α;MIP-1b;MCP-1;MCP-2;MCP-3;RANTESC趨化因子Lymphotactin促進促炎細胞因子產(chǎn)生IL-12抗炎細胞因子

抑制促炎細胞因子產(chǎn)生IL-4、IL-10、IL-13、TGF-b第28頁/共52頁282023/8/2主要促炎細胞因子的種類和作用292023/8/22炎癥反應中的細胞因子網(wǎng)絡第29頁/共52頁292023/8/2炎癥反應中的細胞因子網(wǎng)絡第29頁/共52302023/8/22三、小分子炎性介質最早發(fā)現(xiàn)的一種炎癥介質，由左旋組氨酸脫羧生成1．組胺作用

血管擴張、血管內(nèi)皮細胞收縮引起的血管通透性增強、非血管平滑肌收縮、募集嗜酸細胞、阻斷T淋巴細胞功能等第30頁/共52頁302023/8/2三、小分子炎性介質最早發(fā)現(xiàn)的一種炎癥介質312023/8/222.花生四烯酸及其衍生物細胞內(nèi)兩大類小分子炎癥介質的重要中間產(chǎn)物

花生四烯酸（環(huán)氧化酶）↙

↘（脂氧化酶）

環(huán)狀結構的前列腺素線狀結構的白三烯作用第31頁/共52頁312023/8/22.花生四烯酸及其衍生物細胞內(nèi)兩大類小分322023/8/22花生四烯酸與小分子炎性介質第32頁/共52頁322023/8/2花生四烯酸與小分子炎性介質第32頁/共5332023/8/223.前列腺素（prostaglandin,PG）作用

舒張血管

致支氣管、胃腸和子宮平滑肌收縮

增強腺體分泌作為趨化因子

致熱第33頁/共52頁332023/8/23.前列腺素（prostaglandin342023/8/22四、其它炎性介質30種以上的糖蛋白，以非活化形式存在于血清或細胞膜1．補體系統(tǒng)激活方式

免疫復合物誘發(fā)的經(jīng)典激活途徑

糖、凝血素誘發(fā)的凝集素途徑

菌體產(chǎn)物誘發(fā)的補救途徑第34頁/共52頁342023/8/2四、其它炎性介質30種以上的糖蛋白，以非352023/8/22補體系統(tǒng)在炎癥中的作用活性補體組分和片段增加血管通透性平滑肌收縮肥大細胞和嗜堿細胞脫顆粒C5a、C3a、C5adesArg、C4a中性粒細胞活化及趨化促進PG和LT合成C5a、C5adesArg促進吞噬細胞吞噬細菌和免疫復合物C3b、C4b刺激專門吞噬細胞和呼吸道聚集C3b、C5a、C5adesArg、C1q溶解外源細菌或細胞C5b溶解循環(huán)中的免疫復合物C3b、CR1第35頁/共52頁352023/8/2補體系統(tǒng)在炎癥中的作用增加血管通透性C362023/8/222.血小板激活因子

plateletactivatingfactor,PAF

聚集并活化血小板

釋放活性胺類，擴張毛細血管并增加通透性

激活中性粒細胞和嗜酸性粒細胞

定義作用磷脂類介質，主要由活化的肥大細胞和血小板釋放，因有激活血小板的能力而命名第36頁/共52頁362023/8/22.血小板激活因子聚集并活化血小板372023/8/223．感覺神經(jīng)肽定義是一組由感覺神經(jīng)末梢釋放的肽類物質，主要包括P物質神經(jīng)激肽A和NKB、降鈣素基因相關肽等作用促炎，通過軸突反射機制引起神經(jīng)源性炎癥及加重炎癥反應第37頁/共52頁372023/8/23．感覺神經(jīng)肽定義是一組由感覺神經(jīng)末梢釋382023/8/22感覺神經(jīng)肽和神經(jīng)系統(tǒng)參加炎癥反應第38頁/共52頁382023/8/2感覺神經(jīng)肽和神經(jīng)系統(tǒng)參加炎癥反應第38頁392023/8/224．酶類介質

激肽生成系統(tǒng)是血液中除補體外的第二大介質形成系統(tǒng)，其多種中間產(chǎn)物與補體系統(tǒng)互有聯(lián)系激肽原酶（kininogenase）

為肥大細胞和嗜堿性粒細胞顆粒中含有的酶類之一，釋出后可活化激肽生成系統(tǒng)，并將血漿中的激肽原轉變?yōu)榧る牡?9頁/共52頁392023/8/24．酶類介質激肽生成系統(tǒng)是血液中除補402023/8/225.蛋白聚糖（proteoglycan）

肥大細胞和嗜堿性粒細胞的顆粒中富含的一種蛋白質－多糖復合物，它形成了顆粒的結構基質，也作為半抗原和其他介質的結合部位第40頁/共52頁402023/8/25.蛋白聚糖（proteoglycan）412023/8/22

第四節(jié)炎癥反應相關的信號轉導機制第41頁/共52頁412023/8/2第四節(jié)炎癥反應相關的信號轉導機422023/8/22TLR-4介導的LPS信號轉導第42頁/共52頁422023/8/2TLR-4介導的LPS信號轉導第42頁/432023/8/22TNF-a受體介導的TNF-a信號轉導第43頁/共52頁432023/8/2TNF-a受體介導的TNF-a信號轉導442023/8/22趨化因子受體介導的信號轉導通路第44頁/共52頁442023/8/2趨化因子受體介導的信號轉導通路第44頁/452023/8/22第五節(jié)急性時相反應

發(fā)熱

肝代謝和基因表達的改變

炎癥急性期全身反應第45頁/共52頁452023/8/2第五節(jié)急性時相反應發(fā)熱炎癥急462023/8/22急性時相蛋白

acutephaseproteins，APPs