小兒病毒性疾病的藥物治療

小兒病毒性疾病的藥物治療

【關(guān)鍵詞】小兒病毒性疾病藥物治療

病毒性疾病是目前世界上發(fā)病率最高的疾病，其傳播性強(qiáng)，嚴(yán)重威脅著人類尤其是兒童的健康和生命。如20世紀(jì)80年代發(fā)現(xiàn)的艾滋病，2003年曾引起全球恐慌的非典型肺炎以及目前正在出現(xiàn)的禽流感，都具有高度傳播性、高致死率及尚無有效治療藥物的特點(diǎn)。因此抗病毒藥物的研究已成為當(dāng)今國(guó)際研究的熱點(diǎn)之一。

1抗病毒藥物的分類

按結(jié)構(gòu)分類

三環(huán)胺類：金剛烷胺、金剛乙胺等；焦磷酸類：膦甲酸等；蛋白酶抑制藥：沙喹那韋、利托那韋、吲哚那韋、奈非那韋等；核苷類藥物：阿昔洛韋、拉米夫定、利巴韋林、齊多夫定等；其他：地拉韋定、甘草甜素、干擾素、奈韋拉平以及反義寡核苷酸類等。

按作用分類

抗人類免疫缺陷病毒藥物：吲哚那韋、奈非那韋、地拉韋定、奈韋拉平等；抗巨細(xì)胞病毒藥物：膦甲酸鈉、更昔洛韋等；抗肝炎病毒藥物：干擾素、單磷酸阿糖腺苷、拉米夫定、甘草甜素等；抗皰疹病毒藥物：阿昔洛韋、伐昔洛韋、法昔洛韋、阿糖腺苷等；抗流感及呼吸道病毒藥物：金剛烷胺、金剛乙胺、利巴韋林、反義寡核苷酸類等。

2各種抗病毒藥物的作用特點(diǎn)

化學(xué)藥物

核苷類藥物

利巴韋林：屬于廣譜抗病毒藥，可抑制多種DNA和RNA病毒核酸的合成，阻止病毒復(fù)制。它對(duì)甲、乙型流感病毒、副流感

有一定療效［1，2，3］。一般用量為每日10～15mg/kg，重癥每日30～40mg/kg，分2次注射，亦可以霧化吸入給藥?？诜盟幉涣挤磻?yīng)少，偶有消化道反應(yīng)、頭暈、皮疹，大劑量靜脈給藥可引起白細(xì)胞減少、貧血、免疫抑制及肝功能異常。

阿糖腺苷：抗DNA病毒藥，對(duì)單純皰疹病毒、水痘帶狀皰疹病毒、丙型肝炎病毒等多種DNA病毒有顯著抑制作用，亦可用于艾滋病并發(fā)帶狀皰疹、水痘、慢性乙肝的治療，外用可治療皰疹性角膜炎。副作用包括神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，可出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)、肌痛等，亦可引起惡心、嘔吐、腹痛及骨髓抑制，停藥后可恢復(fù)。

阿昔洛韋：為合成無環(huán)核苷類，屬于抗DNA病毒藥物，是一種重要的廣譜抗病毒藥物，主要用于治療單純皰疹病毒腦膜炎，皮膚HSV感染、皰疹性角膜炎、生殖器皰疹。由于其對(duì)水痘帶狀皰疹病毒、EB病毒、巨細(xì)胞病毒及乙肝病毒有一定作用，亦可用于其治療。劑量為20～30mg/，分3次靜脈滴注，可連續(xù)應(yīng)用1～2周。副作用有腹瀉、頭痛、惡心、嘔吐等，亦可出現(xiàn)皮疹、蕁麻疹和發(fā)熱等過敏癥狀，還可致肝酶和肌酐升高、白細(xì)胞減少、貧血，中性粒細(xì)胞減少癥時(shí)應(yīng)慎用。

更昔洛韋：為抗DNA病毒藥物，可在病毒胸苷激酶和細(xì)胞激酶作用下轉(zhuǎn)化為活化的三磷酸型，活化型GCV在感染細(xì)胞的濃度比非感染細(xì)胞高100倍，并能在細(xì)胞中持續(xù)存在數(shù)天，它是兒童嚴(yán)重巨細(xì)胞病毒感染的一線用藥，且不易產(chǎn)生耐藥性?？诜詹睿饕糜陟o脈注射，劑量：感染期治療每日10mg/kg，靜脈滴注，可連用14d。副作用：骨髓抑制可引起粒細(xì)胞、血小板下降，停藥后可恢復(fù)；其他副作用包括消化道反應(yīng)、皮疹、發(fā)熱、心律失常等。

萬乃洛韋：抗DNA病毒藥，是ACV的1纈氨酸酯，該藥新近獲準(zhǔn)用于帶狀皰疹和復(fù)發(fā)性生殖道HSV感染?？诜子谖眨蘸蠓植紡V泛，以消化道、腎、肝、淋巴結(jié)、皮膚中濃度為高。兒童的藥代動(dòng)力學(xué)和安全性研究尚未完成，預(yù)計(jì)兒童能很好耐受。副作用包括頭痛、惡心、嘔吐、腹瀉等。

泛昔洛韋：屬于抗DNA病毒藥，是嘌呤核苷類似物，最近獲準(zhǔn)應(yīng)用于帶狀皰疹和復(fù)發(fā)性生殖道HSV感染，成人治療皰疹劑量為每次g，3次/d，連用7d；復(fù)發(fā)性生殖道皰疹每次g，2次/d，連用5d。副作用為頭痛和惡心，兒童用藥尚未進(jìn)行評(píng)估。

拉米夫定：是一種嘧啶核苷類似物，主要通過摻入新合成的病毒DNA中，使DNA鏈延長(zhǎng)終止，還可競(jìng)爭(zhēng)性抑制病毒DNA聚合酶，主要適用于慢性乙型肝炎患者，急性肝炎一般不用，口服能迅速吸收。兒童劑量2～12歲為3mg/(kg·d)，12歲以后用成人量100mg，1次/d。用藥期間應(yīng)監(jiān)測(cè)肝功能、血常規(guī)，治療1年無效應(yīng)停藥。

其他：阿糖胞苷主要用于CMV感染，其％滴眼劑用于治療角膜炎；疊氮胸苷：抗HIV藥物，對(duì)早期艾滋病毒感染和AIDS相關(guān)綜合征有效；2,3雙脫氧胞苷、2,3雙脫氧腺苷、2,3雙脫氧肌苷均為抗AIDS藥物，兒科少用。

近幾年新發(fā)現(xiàn)的核苷類抗病毒藥物

Alovudine為嘧啶核苷類似物，在體外有很強(qiáng)的抗耐核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的HIV1病毒作用，包括耐齊多夫定的HIV［4］。

恩曲他濱：于2003年7月首次在美國(guó)獲準(zhǔn)上市。為新型核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，對(duì)HIV1、HIV2、乙型肝炎病毒均有抗病毒活性。本品口服后被磷酸化為具有細(xì)胞活性的5三磷酸鹽，5三磷酸鹽通過進(jìn)入病毒DNA主鏈，與主鏈結(jié)合，導(dǎo)致鏈終止，從而抑制HIV1逆轉(zhuǎn)錄酶和HBVDNA聚合酶活性。

阿德福韋雙異戊酰氧甲酯是一種新非環(huán)核苷類似物的抗HBV的藥物。2002年9月經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，是繼拉米夫定后的另一個(gè)口服抗HBV藥物。ADV屬于單磷酸腺苷磷酸核苷酸類似物，臨床前抗病毒研究表明，ADV在體內(nèi)和體外對(duì)HBV、鴨乙型肝炎病毒、美洲旱獺肝炎病毒以及對(duì)拉米夫定等其他抗HBV病毒出現(xiàn)變異株的HBV均有很強(qiáng)的抗病毒活性。

恩替卡韋是一種新型碳環(huán)2脫氧鳥苷酸類似物，是目前最有效的抗HBV藥物。恩替卡韋在目前的研究中沒有發(fā)現(xiàn)病毒耐藥性。有研究發(fā)現(xiàn)，恩替卡韋是鴨肝細(xì)胞中感染的DHBV的有效抑制劑，并且具有很好的耐受性［5］。

西多福韋：屬于廣譜抗病毒藥，可抑制多種DNA病毒，臨床上用于治療HSV1型和2型、水痘帶狀皰疹病毒、CMV、EB病毒、人乳頭瘤病毒感染。優(yōu)點(diǎn)是半衰期長(zhǎng)，可減少服用藥次數(shù)。副作用明顯，常見的是粒細(xì)胞減少和不可逆性劑量依賴性腎毒性。有關(guān)兒童應(yīng)用的藥代動(dòng)力學(xué)和安全性尚未進(jìn)行研究，兒童病例應(yīng)用要極其慎重。

阿德福韋：為廣譜抗病毒藥，屬于嘌呤核苷類似物，用于治療慢性乙型肝炎、AIDS、皰疹病毒感染、ADV等，對(duì)拉米夫定、泛昔洛韋耐藥者有效。副作用主要為腎毒性和干擾毒堿代謝，對(duì)兒童的藥代動(dòng)力學(xué)和安全性研究處于Ⅰ期階段。

金剛烷胺類藥物

金剛烷胺：屬于抗RNA病毒藥，通過阻止病毒脫殼及核酸釋出而抑制病毒復(fù)制，主要用于治療和預(yù)防甲型Influ的感染?？诜胀耆?，藥物在鼻腔分泌物、唾液、肺中分布較多，兒童劑量為1～9歲3～4mg/(kg·d)，每日劑量不超過150mg，9歲以上200mg/d，分2次口服，連用3～5d。副作用包括嗜睡、乏力、焦慮、共濟(jì)失調(diào)、心力衰竭、體位性低血壓、白細(xì)胞減少、皮疹等。

金剛乙胺：屬于抗RNA病毒藥，針對(duì)甲型Influ，副作用小，國(guó)內(nèi)很少應(yīng)用。

磷甲酸鈉為非核苷類抗病毒藥，可抑制DNA和RNA的合成，它對(duì)CMV、水痘帶狀皰疹病毒、乙型、丙型、丁型肝炎病毒、Influ、HIV以及乙型腦炎病毒均有抑制作用?？诜詹睿仨氺o脈給藥，體內(nèi)分布廣泛，分布于腦脊液、骨、腎、肺、心臟等，由尿中排出。不良反應(yīng)為腎毒性，亦可有貧血、低鈣、高磷血癥、血栓性靜脈炎、發(fā)熱、頭痛等。

雙嘧達(dá)莫為抗血小板藥物，對(duì)DNA及RNA病毒有抑制作用，用于治療小兒病毒性上呼吸道感染及麻疹并發(fā)的咽喉炎等。

神經(jīng)氨酸酶抑制劑NA是流感病毒表面的糖蛋白，能促進(jìn)病毒從細(xì)胞中釋出和在呼吸道播散，NA抑制劑使病毒擴(kuò)散受到抑制，對(duì)甲型及乙型Influ均有效，目前獲準(zhǔn)用于臨床的NA抑制劑包括扎那米韋和奧司他韋，其中奧司他韋已在我國(guó)被批準(zhǔn)使用。有學(xué)者研究證實(shí)在發(fā)病早期應(yīng)用奧司他韋可以縮短病程平均d，病情嚴(yán)重程度減輕，發(fā)生并發(fā)癥的機(jī)會(huì)減少40%，可快速緩解流感癥狀［6，7］。Kaiser等［8］的研究發(fā)現(xiàn)奧司他韋可減少流感患者抗生素的使用率，但有的學(xué)者［9］研究發(fā)現(xiàn)少數(shù)甲型流感患者對(duì)奧司他韋可產(chǎn)生耐藥性。兒童推薦劑量每次2mg/kg，2次/d，連用5d，應(yīng)在起病后36～48h內(nèi)早期使用。該藥口服安全，不良反應(yīng)輕微，包括惡心和嘔吐，癥狀為一過性，其他不良反應(yīng)還有失眠、頭痛、頭暈、腹瀉、鼻塞等［10］。此外，有研究證實(shí)，扎那米韋可減少禽流感病毒向肺組織的擴(kuò)散，完全阻止病毒向腦組織擴(kuò)散，可以用于治療禽流感病毒感染的哺乳動(dòng)物，降低病死率，奧司他韋亦可有效的治療禽流感H5N1和H9N2感染的小鼠［11］。

干擾素

干擾素是病毒等干擾素誘生劑作用于機(jī)體某些細(xì)胞后所產(chǎn)生的一類糖蛋白，具有廣泛的抗病毒活性，根據(jù)其抗原特異性和分子結(jié)構(gòu)，將IFN分為α、β、γ、ω四種類型，其中以α和γ在臨床上應(yīng)用最為廣泛。αIFN是輔助T細(xì)胞I型的產(chǎn)物，它可抑制DNA和RNA病毒的合成。用于治療慢性乙型、丙型、丁型病毒性感染、小兒病毒性肺炎、帶狀皰疹、尖銳濕疣及艾滋病等，氣霧吸入及滴鼻治療病毒性上呼吸道感染、流感療效好，不良反應(yīng)包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、乏力、肌痛、關(guān)節(jié)酸痛，偶有消化道反應(yīng)，部分病人可有白細(xì)胞和血小板減少，其他不良反應(yīng)包括脫發(fā)、心動(dòng)過速、皮疹、高血壓、精神異常及腎功能改變等。

被動(dòng)免疫治療

抗體被動(dòng)免疫

輸血或新鮮血漿：血液和新鮮血漿中含有多種抗體，對(duì)病毒感染起到輔助治療作用。2003年SARS流行期間，亦有人將恢復(fù)期患者血清輸注給患者取得一定治療作用。用量為5～10mL/kg，每周2～3次，目前已逐漸被靜脈應(yīng)用丙種球蛋白取代。

免疫球蛋白：用健康成人血漿制備特異性或非特異性免疫球蛋白，主要含有IgG和少量其他球蛋白，可用于病毒性疾病的防治，在兒科可用于治療病毒性肺炎、腦炎以及艾滋病等。2003年SARS流行期間，免疫球蛋白被用于SARS的治療［12］，連用5d，亦可以1～2g/kg，單次給藥，也可與其他抗病毒藥物聯(lián)合應(yīng)用。

高效價(jià)特異性抗體：是經(jīng)過免疫后的動(dòng)物或人的血清進(jìn)一步純化而成，特異性抗體含量高，作用機(jī)制主要是通過抑制病毒吸附敏感細(xì)胞從而阻止感染。近年來，單克隆抗體治療具有較強(qiáng)的病原體特異性，不影響正常的組織和細(xì)胞，相對(duì)比較安全。目前隨著人源抗體技術(shù)的發(fā)展，已完全克服鼠源抗體的免疫原性問題，使其應(yīng)用于臨床治療成為可能。目前已有人將乙肝高效價(jià)特異性抗體用于乙肝的防治，抗CD4＋細(xì)胞抗體治療AIDS，腸道病毒免疫球蛋白防治嬰幼兒腸道感染，取得了一定效果。在SARS流行期間，香港和北京的有些醫(yī)師用恢復(fù)期病人的血清治療重癥患者，獲得了較好療效，提示抗SARS人源抗體可用于SARS感染的被動(dòng)免疫治療。

細(xì)胞被動(dòng)免疫細(xì)胞免疫在病毒的清除過程中起著主導(dǎo)作用，存在細(xì)胞免疫缺陷的患兒易感染多種病毒。輸入淋巴細(xì)胞，尤其是特異性淋巴細(xì)胞可防治病毒感染，目前常用的療法包括：①淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞回輸法，用于慢性乙型肝炎等病毒感染性疾病；②在體外將自身淋巴細(xì)胞激活后回輸體內(nèi)，用于慢性病毒感染患兒存在細(xì)胞免疫缺陷體內(nèi)激活過程障礙不能清除病毒時(shí)；③用于骨髓移植后的CMV感染，在骨髓移植病人，可將大量增殖的骨髓移植供體的CMV特異性T細(xì)胞輸給骨髓移植受體，使患者獲得抵抗CMV感染的能力。

免疫調(diào)節(jié)藥物

ILII：ILII是由淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的糖蛋白，主要由輔助T細(xì)胞分泌，它是一種淋巴因子，是淋巴細(xì)胞對(duì)抗原或絲裂原刺激后發(fā)生增殖后產(chǎn)生的，它具有抗病毒的作用，其劑型分為1萬u、5萬u，10萬u等。臨床主要應(yīng)用于HBV感染、AIDS、CMV感染等，我們?cè)糜谳o助治療病毒性肺炎，劑量為1萬u/次，1次/d，肌內(nèi)注射；或5萬u，1次/d，靜脈點(diǎn)滴，療程3～5d，可以改善癥狀，縮短療程。此外，亦有人試用于治療HSV感染及EB病毒感染。副作用包括發(fā)熱、低血壓、心律失常、心肌缺血或梗死、胃腸道癥狀、貧血、頭痛等，其中以泌尿系統(tǒng)癥狀為常見。

胸腺素：是人工合成的28肽化合物，為胸腺肽第5組分，能促進(jìn)T細(xì)胞成熟，使細(xì)胞在被各種抗原或絲裂原激活后產(chǎn)生各種淋巴因子，如α干擾素、γ干擾素、ILII等，促進(jìn)抗體生成并抑制干細(xì)胞凋亡，大劑量時(shí)能對(duì)抗嚴(yán)重肝病。

抗病毒基因治療

隨著分子生物學(xué)的飛速發(fā)展，基因治療逐漸從實(shí)驗(yàn)研究走向臨床應(yīng)用，在病毒性疾病中基因治療已取得較滿意療效。目前發(fā)展的抗病毒基因制劑包括反義核酸及核酶基因治療，其他如干擾素轉(zhuǎn)基因治療、ILII轉(zhuǎn)基因治療、2,5寡腺苷酸合成酶治療、病毒抗原轉(zhuǎn)基因治療及自殺基因治療等。

反義核酸包括反義DNA及反義RNA，反義核酸進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)可與病毒基因相結(jié)合，形成DNA/RNA或RNA/RNA雜合體，或形成三股螺旋結(jié)構(gòu)，從而封閉DNA或RNA的復(fù)制及表達(dá)，也可激活內(nèi)源性核酸酶裂解RNA，降解病毒。目前已開始應(yīng)用的有治療CMV、AIDS及Influ的反義核苷酸。

核酶是一類具有酶催化活性的小分子RNA，長(zhǎng)約30～50個(gè)核苷酸，可進(jìn)行人工設(shè)計(jì)而合成。核酸能識(shí)別特異性靶RNA序列與之結(jié)合，在特異性位點(diǎn)切割降解靶RNA。將應(yīng)用于臨床的有抗HBV、HCV、HDV、Influ、淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒等核酶。

3抗病毒藥物在兒科應(yīng)用中需注意的幾個(gè)問題

正確診斷病毒性疾病。判斷是否存在活動(dòng)性病毒感染的常用指標(biāo)包括：①特異性IgM陽性和雙份血清特異性IgG滴度增高4倍以上；②檢測(cè)病毒標(biāo)志如病毒顆粒、病毒抗原、復(fù)制型病毒基因；③病毒分離。其次需明確活動(dòng)性病毒感染是否引起疾病。

合理選擇抗病毒藥物。選擇抗病毒藥物需要注意：①輕癥患兒不給予毒副作用大的藥物；②不宜聯(lián)合使用毒副作用相同的藥物；③嚴(yán)格按照抗病毒治療的適應(yīng)癥和藥物的抗病毒譜用藥。

避免濫用抗病毒藥物。應(yīng)嚴(yán)格掌握用藥適應(yīng)癥，避免濫用，否則不僅能造成經(jīng)濟(jì)上的浪費(fèi)，亦會(huì)誘生耐藥毒株。

注意監(jiān)測(cè)，及時(shí)處理毒副作用。

應(yīng)用時(shí)注意療程，盡量避免長(zhǎng)期應(yīng)用。

正確評(píng)估抗病毒藥物的療效。評(píng)價(jià)抗病毒藥物有效的方法有：①病毒分離加蝕斑試驗(yàn)計(jì)算病毒含量；②病毒基因定性及定量分析；③病毒抗原定性及半定量分析。

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