藥物共晶的結(jié)構(gòu)表征及其在藥物藥效中的應(yīng)用

藥物共晶的結(jié)構(gòu)表征及其在藥物藥效中的應(yīng)用

藥物共晶的研究進(jìn)展這種藥物可以存在于各種固體形式中，如多晶、溶劑、鹽、普通晶和無(wú)定形等。每種固體形式都具有自己獨(dú)特的物理性質(zhì)，影響藥物的溶解、穩(wěn)定性、生物利用度等性能。藥物共晶作為一種新興的藥物晶型,可以在不影響藥物的內(nèi)部結(jié)構(gòu)的同時(shí)改善藥物的理化性質(zhì),提高臨床藥效。藥物共晶可以增加藥物的結(jié)晶形式,克服多晶型、鹽、溶劑化合物存在的缺點(diǎn),使其在新藥研發(fā)及工業(yè)生產(chǎn)中具有巨大的應(yīng)用潛力目前藥物共晶是改善藥物的理化性質(zhì)、增強(qiáng)藥效方面的研究熱點(diǎn)。國(guó)內(nèi)外針對(duì)藥物共晶已有綜述發(fā)表,主要關(guān)于藥物共晶的性質(zhì)改善、設(shè)計(jì)合成和形成機(jī)理等方面。馬坤在國(guó)外方面,Chieng等本工作主要從藥物共晶的定義、應(yīng)用、制備方法和結(jié)構(gòu)等方面展開(kāi)敘述,總結(jié)近些年共晶方面的研究進(jìn)展,為藥物共晶的制備和結(jié)構(gòu)的理解分析提供參考。1改變藥物成分的性質(zhì)早在19世紀(jì)90年代,共晶的典型醌氫醌就已經(jīng)被文獻(xiàn)報(bào)道藥物共晶的最大優(yōu)點(diǎn)在于可以在不改變藥物共價(jià)結(jié)構(gòu)的前提下改變藥物的多種理化性質(zhì),同時(shí)參與形成共晶的配體不同時(shí)對(duì)藥物理化性質(zhì)的改變方向和程度均不同,因此可以利用制備藥物共晶的方法調(diào)整活性藥物成分的性質(zhì),以達(dá)到醫(yī)學(xué)以及工業(yè)生產(chǎn)上的多種需求。核苷酸類似物抗病毒藥物阿德福韋酯,由于能夠低劑量治療乙型肝炎一直在臨床上廣泛應(yīng)用,其在人體內(nèi)水解為阿德福韋發(fā)揮抗病毒作用,而阿德福韋由于結(jié)構(gòu)中的多種基團(tuán)和應(yīng)用前景,研究人員一直在尋找它的新晶型,Zhang等藥物共晶還可以改變藥物的熔點(diǎn),增加難溶藥物的溶解度,提高活性藥物成分的生物利用度,增強(qiáng)藥物在儲(chǔ)存過(guò)程中的穩(wěn)定性,其他還有降低藥物的吸濕性、改變晶型等一系列性質(zhì)。染料木素較差的水溶性限制了其在多方面的應(yīng)用,尋找新型的固態(tài)形式來(lái)提高其溶解度一直以來(lái)是這種藥物研究的重點(diǎn),Sowa等2研磨法藥物共晶的制備方法大體可分為溶液合成法和固相研磨法,溶液合成法主要包括冷卻結(jié)晶、懸浮結(jié)晶、緩慢蒸發(fā)、溶析結(jié)晶等傳統(tǒng)的結(jié)晶手段,固相研磨法主要包括固體干磨法和溶劑輔助研磨。如圖1所示。2.1溶液法結(jié)晶算法的確定在溶液中能夠進(jìn)行共晶的制備合成,是由于形成共晶的活性藥物成分(API)能夠與配體(CCF)通過(guò)形成氫鍵等非共價(jià)鍵結(jié)合形成更為穩(wěn)定的分子,成為有利的生產(chǎn)趨勢(shì)。通過(guò)溶液法制備共晶的前提是,API與CCF之間的相互作用不僅要強(qiáng)于同種分子之間的相互作用,還要強(qiáng)于單組分與溶劑之間的相互作用,因此選擇合適的溶劑是溶液法制備共晶的前提,而在篩選出適合的溶劑后采用適合的溶液結(jié)晶方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)也是影響制備過(guò)程的重要因素,不同的結(jié)晶手段各有利弊在溶液法合成共晶的過(guò)程中,緩慢蒸發(fā)和冷卻結(jié)晶是最為常用的合成手段。Liao等緩慢蒸發(fā)是通過(guò)蒸發(fā)含有化學(xué)計(jì)量比含量的API和配體的溶液得到共晶。其優(yōu)點(diǎn)在于晶體受蒸發(fā)速度影響生長(zhǎng)較慢,較易得到單晶;缺點(diǎn)是能耗較大、污染也較大,并且要求兩組分在溶液中的溶解度接近,否則易得到共晶和單組分的混合物。冷卻結(jié)晶與緩慢蒸發(fā)相比更為節(jié)能,過(guò)程較易控制,適用范圍更廣;但與緩慢蒸發(fā)相同,冷卻結(jié)晶過(guò)程中同樣有得到共晶和單組分混合產(chǎn)物的風(fēng)險(xiǎn)。在近期的研究中,懸浮結(jié)晶和溶析結(jié)晶也越來(lái)越多地應(yīng)用于共晶的制備,其中懸浮結(jié)晶適用于大量制備共晶產(chǎn)品,Zhang等2.2藥物共晶的制備通過(guò)溶液法制備共晶往往受到API和CCF在溶劑中溶解度差異以及溶質(zhì)與溶劑之間相互作用的限制固態(tài)研磨法分為干磨法和溶劑輔助研磨。干磨法是通過(guò)研磨主體藥物和配體的混合物,進(jìn)而得到共晶產(chǎn)品的一種方法研磨法被認(rèn)為是最有效的制備共晶的方法之一,相比耗時(shí)較長(zhǎng)的溶液合成法方便快捷,可以有效避免單組分溶劑化物的生成,消耗溶劑量很少,符合綠色化學(xué)原則,并且更容易控制生成共晶的藥物成分和配體的化學(xué)計(jì)量比。溶液輔助研磨還可用于共晶多晶型的篩選,通過(guò)添加極性不同的溶劑生成的共晶可能具有不同的晶型此外,除了干磨法和溶劑輔助研磨,也可以將研磨法與其他技術(shù)聯(lián)用來(lái)制備共晶。Fulias等2.3新型共晶制備方法除了上述的溶液合成法和固態(tài)研磨法外,超聲法和超臨界流體法等新型的共晶制備方法在研究中也有較為廣泛的應(yīng)用。超聲法適用于反應(yīng)物濃度較低的體系,當(dāng)溶液合成法和固態(tài)研磨法都無(wú)法形成共晶時(shí)可采用超聲法嘗試制備。Stahly3固體熱表征分析方法共晶可用的表征手段與一般晶體學(xué)所用方法類似,單晶X射線分析技術(shù)、粉末X射線衍射法(XRD)、熱分析法(DSC)和固體紅外光譜法等固態(tài)表征方法均可用于共晶的性質(zhì)表征。其中單晶衍射是確定共晶結(jié)構(gòu)的最權(quán)威的表征方法除了對(duì)固態(tài)產(chǎn)品的表征分析外,許多在線手段和分析方法的聯(lián)用被運(yùn)用于共晶形成過(guò)程的檢測(cè)。Lee等4分子鏈和相互作用共晶的晶格中包含兩種或兩種以上的分子,與普通的藥物晶體相比包含的分子間作用力種類更多,如氫鍵、鹵鍵、范德華力、π-π相互作用等,結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜,從大體上看,基本上是API和CCF先通過(guò)氫鍵、鹵鍵或其他非共價(jià)鍵連接形成相應(yīng)的帶狀分子鏈或片狀分子層,然后帶與帶之間或?qū)优c層之間通過(guò)弱氫鍵、范德華力或π-π相互作用連接形成穩(wěn)定的晶體。具體形式可分為以下幾種。4.1通過(guò)-堆積作用直接連接通常API分子和CCF通過(guò)氫鍵形成簡(jiǎn)單的二聚體或多聚體,不同的多聚體之間通過(guò)范德華力或π-π堆積作用連接組成三維晶體的結(jié)構(gòu),是最為簡(jiǎn)單的共晶結(jié)構(gòu)。但由于形成共晶的分子結(jié)構(gòu)通常具有多個(gè)官能團(tuán)和氫鍵供受體,與周?chē)肿有纬煞枪矁r(jià)鍵的概率很高,因此這種較為簡(jiǎn)單的結(jié)構(gòu)并不常見(jiàn)。Heiden等4.2非共價(jià)鍵相組成三維晶體結(jié)構(gòu)在部分共晶結(jié)構(gòu)中,API與CCF以氫鍵連接形成分子鏈,然后分子鏈之間再以非共價(jià)鍵相連組成三維晶體結(jié)構(gòu)。在阿比朵爾(Arb)和琥珀酸(Suc)形成的共晶結(jié)構(gòu)中,Arb和Suc先以1:1的化學(xué)計(jì)量比通過(guò)氫鍵形成帶狀結(jié)構(gòu),然后相鄰的分子帶通過(guò)π-π相互作用和范德華力作用結(jié)合形成晶體4.3共晶結(jié)構(gòu)模式API和CCF之間先通過(guò)氫鍵連接形成分子鏈,然后分子鏈再依靠氫鍵或范德華力連接進(jìn)一步形成二維層狀結(jié)構(gòu),最后層與層之間通過(guò)π-π堆積作用形成三維結(jié)構(gòu),這種模式在共晶的結(jié)構(gòu)中較為常見(jiàn),大部分共晶以這種方式形成三維立體結(jié)構(gòu)。Krishna等吲哚美辛(IND)和糖精(SAC)在構(gòu)成共晶時(shí),先分別組成吲哚美辛二聚體和糖精二聚體交互分布,相鄰的二聚體垂直排列以減小位阻效應(yīng),不同的二聚體之間通過(guò)N—H…O[N…O;0.3180(3)nm,N—H…O;117.18°]氫鍵連接成鏈狀結(jié)構(gòu),吲哚美辛二聚體和糖精二聚體分子鏈之間通過(guò)C—H…Cl連接成二維平面,整體結(jié)構(gòu)通過(guò)C—H…O氫鍵穩(wěn)定4.4相連接結(jié)構(gòu)Sanphui等5新型制備方法的應(yīng)用藥物共晶在多個(gè)方面表現(xiàn)出相對(duì)于傳統(tǒng)晶型的性能優(yōu)勢(shì),因此近年來(lái)逐漸受到研究人員的廣泛關(guān)注。目前共晶領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)主要集中于以下幾個(gè)方面。(1)新型共晶的篩選和制備。自共晶這一物質(zhì)形式被發(fā)現(xiàn)以來(lái),各種新型共晶的篩選便一直是研究人員研究的主攻方向。目前藥物研究領(lǐng)域的許多API在溶解度和生物利用度等方面均面臨一定程度的限制,需要以頻繁給藥或加大用藥劑量等方式來(lái)確保療效,研究人員一直致力于尋找合適的固體形式來(lái)克服其臨床應(yīng)用的缺點(diǎn)(2)新型制備方法的推廣。近年來(lái),超臨界流體法、超聲法、熔融法和微波法等新型制備方法的應(yīng)用日漸廣泛(3)共晶合成過(guò)程研究。相比過(guò)去10年專注于藥物共晶本身和物化性質(zhì)的改善,通過(guò)在線拉曼光譜、在線紅外光譜等手段對(duì)合成共晶的過(guò)程在線監(jiān)控成為大多數(shù)研究人員的主要研究?jī)?nèi)容目前人們對(duì)于藥物共晶對(duì)原料藥性質(zhì)的改善已經(jīng)有了較為深入的認(rèn)識(shí),相比其他固態(tài)形式的優(yōu)勢(shì)也有了一定程度的了解,但對(duì)于影響共晶形成的關(guān)鍵性因素和共晶的形成機(jī)理還研究得不夠全面,所以雖然結(jié)合晶體工程學(xué)和超分子化學(xué)來(lái)設(shè)計(jì)制備藥物共晶初有成效,卻仍然無(wú)法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)哪些藥物和配體能夠形成共晶,在藥物共晶的設(shè)計(jì)合成過(guò)程中前期大量的篩選實(shí)驗(yàn)和較低的成功率依然無(wú)法避免。因此,對(duì)共晶形成機(jī)理的進(jìn)一步探究是未來(lái)共晶領(lǐng)域的重點(diǎn)研究方向,如溶液合成法中不同溶劑所起的作用、固態(tài)研磨法中API和配體如何發(fā)生作用相結(jié)合、超聲和微波等手段如何促進(jìn)藥物和配體之間通過(guò)非共價(jià)鍵連接,這些問(wèn)題都有待研究人員去探究解決。6藥物共晶的制備隨著對(duì)共晶問(wèn)題研究的深入,