共無定型藥物系統(tǒng)的理論分析

共無定型藥物系統(tǒng)的理論分析

在藥物科學(xué)研究中，水香溶解劑的數(shù)量有所增加。低溶解藥物和低溶劑濃度已成為限制人體生物利用的主要因素。該藥物屬于生物藥理科學(xué)分類系統(tǒng)（bcs），屬于二級類。然而,大多數(shù)聚合物具有吸濕性,在無定型系統(tǒng)中充當塑形劑。當藥物-聚合物吸潮時,分子流動性增加,Tg值降低,可能會促進藥物-聚合物相位分離和結(jié)晶,使其更加不穩(wěn)定。有些藥物在聚合物中的溶解度有限,若在聚合物中加入特定量的藥物就要增加聚合物的量,導(dǎo)致最終給藥劑量較大。藥物-聚合物無定型系統(tǒng)還存在一些缺點,如藥物-載體不相容,粉碎困難,流動性差和可壓縮性差等1沒有固定藥物系統(tǒng)的提出和類型1.1共無定型藥物目前,共無定型藥物系統(tǒng)作為一種潛在的藥物傳遞系統(tǒng)被提出,可以解決兩種水難溶性藥物單獨用藥存在的問題共無定型藥物是聯(lián)合用藥的一種,可以起到增強療效、降低毒性和減少副作用的目的,同時還可提高兩種難溶性藥物的水溶性及溶出速率。有些共無定型藥物還具有協(xié)同釋藥的特征。例如在吲哚美辛-萘普生共無定型藥物系統(tǒng)中,兩種藥物是非甾體類抗炎藥,均屬BCSII類藥物1.2共無定型藥物系統(tǒng)一種藥物和一種小分子賦形劑或者兩種藥物之間都可以形成二元的共無定型系統(tǒng),這些共無定型系統(tǒng)具有較好的穩(wěn)定性,并能提高難溶性藥物的溶解度和溶出速率。與單個藥物形成的無定型系統(tǒng)相比兩種藥物形成的共無定型系統(tǒng)更能提高藥物的物理穩(wěn)定性和水溶性1.2.1過氫鍵作用已經(jīng)發(fā)現(xiàn)檸檬酸與吲哚美辛或阿昔洛韋通過氫鍵作用能夠形成二元共無定型系統(tǒng)用球磨法將乳糖和甘露醇共研磨,得到的甘露醇和乳糖的Tg值分別為13℃和111℃1.2.2沒有固定的藥物系統(tǒng)Alles?等Chieng等2影響共無定型藥物系統(tǒng)穩(wěn)定性的因素?zé)o定型系統(tǒng)是熱力學(xué)不穩(wěn)定體系,隨時間變化趨向于回到晶態(tài)形式。有研究表明結(jié)晶過程可能先形成穩(wěn)定的核,逐漸向晶態(tài)轉(zhuǎn)變,因此成核和晶體生長可能影響整體的結(jié)晶過程共無定型藥物系統(tǒng)是一種特殊的無定型系統(tǒng),這些影響無定型系統(tǒng)穩(wěn)定性的因素也可能對共無定型系統(tǒng)穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。熱力學(xué)因素包括構(gòu)型熵、焓和吉布斯自由能,通常找到最佳的熱力學(xué)參數(shù)可以預(yù)測藥物的結(jié)晶趨勢3沒有固定藥物系統(tǒng)的制備方法和評估方法3.1共同研磨藥物目前制備共無定型藥物系統(tǒng)的方法有球磨法、淬火冷卻法和低溫研磨法球磨法是將兩種藥物放入震動球磨機中共同研磨。例如,在Alles?等淬火冷卻法是指將兩種藥物先在研缽中研磨,然后再在烤箱或微波爐中熔融后迅速加入液氮驟冷。在L?bmann等低溫研磨法是指在低溫下將兩種藥物放入到震動球磨機中研磨。在L?bmann等3.2分子相互作用共無定型藥物系統(tǒng)可以通過DSC和XRPD來評價。共無定型系統(tǒng)分子之間的相互作用可以通過RS和FT-IR等驗證。DSC可以用來表征藥物的熱性質(zhì),測定共無定型藥物系統(tǒng)的Tg、熔點和結(jié)晶作用等4在共軛系統(tǒng)中，分子水平相互作用的理論分析中4.1理論tg值與理論tg值tg值的比較通過Gordon–Taylor方程可以推算出共無定型藥物系統(tǒng)的理論Tg值Tgρ研究表明,實驗測得混合物的Tg值與理論Tg值之間的差異象征著在混合物中兩組分之間和單一組分中相互作用強度的差異4.2flusy-huag現(xiàn)行分析方法通過Flory-Huggins方程可以推算出共無定型藥物系統(tǒng)的理論x值ΔG代表混合藥物系統(tǒng)的吉布斯自由能,n通過Flory-Huggins相互作用參數(shù)x的大小可以推斷共無定型藥物系統(tǒng)中兩組分分子水平的相容性5現(xiàn)有藥物-也沒有固定的藥物系統(tǒng)5.1普生-西咪替丁研磨采用球磨法在4℃環(huán)境下分別將摩爾比1∶2、1∶1和2∶1的萘普生和西咪替丁研磨1h。XRPD圖譜顯示這3種比例的混合物沒有晶體峰存在,說明這3種比例的樣品均形成了共無定型藥物系統(tǒng),而相同條件下用同樣的方法制備的奈普生卻沒有形成無定型狀態(tài)5.2藥物共無定型藥物共無定型藥物系統(tǒng)采用球磨法將吲哚美辛和鹽酸雷尼替丁在4℃下共研磨1h,發(fā)現(xiàn)吲哚美辛和鹽酸雷尼替丁完全轉(zhuǎn)變成了共無定型狀態(tài),而在相同條件下單獨研磨的藥物共粉碎后仍然有部分晶體存在5.3萘-這是一項尚未開發(fā)的藥物系統(tǒng)采用淬火冷凍技術(shù)將3種摩爾比為2∶1、1∶1和1∶2的非甾體抗炎藥萘普生和吲哚美辛制備成共無定型藥物5.4格列高辛達欽-吡啶共沒有固定的藥物系統(tǒng)采用球磨法和低溫研磨法制備摩爾比為2∶1、1∶1和1∶2的辛伐他汀-格列吡嗪共無定型藥物系統(tǒng)6存在的問題及研究方向藥物-藥物共無定型系統(tǒng)由兩個活性藥物組成,可以通過共研磨、球磨或淬火冷卻的方法制備。研磨過程中處理溫度一般較低,這些方法尤其適合于熱不穩(wěn)定的藥物組分。在共無定型藥物系統(tǒng)中,有些藥物通過分子間相互作用,如氫鍵作用或形成異源二聚體等實現(xiàn)了無定型狀態(tài)的穩(wěn)定化,提高了藥物的溶出速率。共無定型藥物系統(tǒng)對于兩種水難溶性藥物尤為適用。另外,共無定型藥物系統(tǒng)能夠達到兩個活性藥物同步釋放的效果。然而,在聯(lián)合用藥方面,共無定型藥物系統(tǒng)仍存在一些問題:(1)共無定型藥物系統(tǒng)并沒有按照臨床給藥的配比來研究,在給藥劑量下研究共無定型藥物系統(tǒng)是當前急需解決的問題;(2)共無定型系統(tǒng)的分子間相互作用機制尚未完全闡明。分子間相互作用在共無定型系統(tǒng)中扮演很重要的角色,對共無定型系統(tǒng)的穩(wěn)定性起著至關(guān)重要的作用。然而如何在多組分共無定型系統(tǒng)中預(yù)測是否存在相互作用以及產(chǎn)生了何種相互作用還有待研究;(3)共無定型藥物系統(tǒng)的物理穩(wěn)定性及體內(nèi)釋藥過程仍不十分清楚;(4)在共無定型藥物系統(tǒng)中,可能存在單個組分的重結(jié)晶現(xiàn)象。近日有研究表明,在極端條件下儲存共無定型藥物或許會產(chǎn)生自發(fā)共晶體(co-crystal)共無定型藥物系統(tǒng)的出現(xiàn)為聯(lián)合用藥、特別是兩種及兩種以上水難溶性藥物的聯(lián)合給藥提供了新的思路。目前,只有二元共無定型藥物系統(tǒng)的記載,還未出現(xiàn)三元以及多元的共無定型藥物系統(tǒng)。共無定型藥物系統(tǒng)能否成為安全、有效、穩(wěn)定的藥物傳遞系統(tǒng)還需對以