農(nóng)藥固體納米分散體的制備與應(yīng)用

農(nóng)藥固體納米分散體的制備與應(yīng)用

農(nóng)業(yè)和畜牧業(yè)是確保國(guó)家糧食安全生產(chǎn)的重要物質(zhì)基礎(chǔ)。這是一個(gè)重要的農(nóng)業(yè)消費(fèi)品。在控制植物疾病、雜草和大鼠災(zāi)害以及保護(hù)農(nóng)業(yè)生產(chǎn)安全方面發(fā)揮著重要作用。大多數(shù)農(nóng)藥原藥都需要加工成一定形態(tài)的制劑才能應(yīng)用,劑型的好壞不僅影響農(nóng)藥的使用效果,還直接影響農(nóng)藥的施用方式。隨著大量農(nóng)藥原藥的不斷涌現(xiàn),根據(jù)不同原藥的特點(diǎn)、防治對(duì)象和施用方法,已研制出了多種農(nóng)藥劑型,目前的農(nóng)藥劑型主要有乳油、可濕性粉劑、粉劑、粒劑、水分散粒劑、泡騰片劑、水分散片劑、懸浮劑、微乳劑、水乳劑、種衣劑、拌種劑、油懸浮劑、可溶性液劑、煙劑、熏蒸劑等52種目前使用的粉劑、粒劑、可濕性粉劑等固體粉劑雖便于存儲(chǔ)和運(yùn)輸,但因其載藥離子粗大(粒徑一般在25μm左右),容易飄移和散落到環(huán)境中,農(nóng)藥釋放率低,單位面積負(fù)載農(nóng)藥少,致使農(nóng)藥有效利用率低;乳油雖兌水稀釋后便于噴灑施用,但其含有大量有機(jī)溶劑,容易造成土壤、大氣和水體污染,危害人類(lèi)健康。超高效農(nóng)藥的誕生和環(huán)保的迫切要求,對(duì)農(nóng)藥劑型提出了更高的要求在農(nóng)藥制劑發(fā)展過(guò)程中,大多數(shù)農(nóng)藥化合物為難溶性農(nóng)藥,較低的溶解度及較差的兌水分散性成了制約劑型發(fā)展的關(guān)鍵,近年來(lái),為提高農(nóng)藥的防治效果,降低高毒農(nóng)藥的毒性,使易分解農(nóng)藥穩(wěn)定化,延長(zhǎng)速效性農(nóng)藥的釋放速度,降低農(nóng)業(yè)生產(chǎn)成本與環(huán)境污染,保護(hù)食品與生態(tài)安全,國(guó)內(nèi)外農(nóng)藥劑型正朝著水基化、控釋型、智能化與省力化的方向發(fā)展,并結(jié)合農(nóng)藥原藥的物理化學(xué)性能、作用靶標(biāo)、作用方式、使用技術(shù)和使用時(shí)氣候環(huán)境條件的影響,結(jié)合現(xiàn)代農(nóng)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀研發(fā)農(nóng)藥新劑型目前,農(nóng)藥固體納米分散體制備技術(shù)的研發(fā)成為劑型發(fā)展的一個(gè)熱點(diǎn),農(nóng)藥固體納米分散體是將納米技術(shù)與農(nóng)藥固體分散體制備技術(shù)相結(jié)合的一種農(nóng)藥新劑型1納米分散體的穩(wěn)定性差農(nóng)藥固體納米分散體是指農(nóng)藥化合物以納米尺度的微粒、微晶形態(tài)均勻分散在某一固態(tài)水溶性載體中形成的固體納米劑型。農(nóng)藥固體納米分散體克服了傳統(tǒng)液體劑型運(yùn)輸、儲(chǔ)存、穩(wěn)定性差的缺點(diǎn);農(nóng)藥固體納米分散體納米化的制備技術(shù)提高了傳統(tǒng)農(nóng)藥在葉面的粘附、沉積和滲透作用;相對(duì)于水分散粒劑和可濕性粉劑,農(nóng)藥固體納米分散體表面活性劑用量少,在水分散粒劑中一般分散劑用量在10%左右,潤(rùn)濕劑用量多數(shù)在2%~5%,然而農(nóng)藥固體納米分散體的用量顯著降低研究證明,難溶性藥物固體分散體的制備不但能夠增加藥物的溶出速率,還能控制藥物釋放,達(dá)到緩慢釋放的目的目前,在農(nóng)藥領(lǐng)域,多數(shù)采用無(wú)機(jī)納米粒子為載體,通過(guò)載體吸附等方式來(lái)構(gòu)建納米劑型。周文祥等2納米混懸劑的轉(zhuǎn)化目前,固體納米分散體的制備方法主要包括納米混懸劑轉(zhuǎn)化法、自乳化體系轉(zhuǎn)化法。其中納米混懸劑轉(zhuǎn)化法包括介質(zhì)研磨-固化法、高壓均質(zhì)-固化法、熔融乳化-固化法;自乳化體系轉(zhuǎn)化法包括液體微乳劑-固化法、直接固化法、納米載體吸附法。在實(shí)際應(yīng)用過(guò)程中可將不同的方法結(jié)合使用。2.1納米膠態(tài)分散體納米混懸劑是利用表面活性劑的穩(wěn)定作用,將藥物顆粒分散在水中,通過(guò)粉碎或者控制析晶技術(shù)形成的穩(wěn)定的納米膠態(tài)分散體。納米混懸劑轉(zhuǎn)化法是將難溶性農(nóng)藥先制成納米混懸劑,再通過(guò)冷凍干燥或噴霧干燥等技術(shù)進(jìn)行固化2.1.1固體納米分散體的制備介質(zhì)研磨-固化法是在表面活性劑作用下,借助于研磨介質(zhì)之間的摩擦、剪切和碰撞將農(nóng)藥有效成分分散及破碎,從而得到納米級(jí)的藥物粒子,再經(jīng)干燥處理制備成固體納米分散體。Juhnke等介質(zhì)研磨法已應(yīng)用于農(nóng)藥混懸劑的制備,但將其與固相轉(zhuǎn)化法相結(jié)合制備農(nóng)藥納米固體分散體的報(bào)道卻很少。李劍鋒等介質(zhì)研磨法依靠機(jī)器的運(yùn)轉(zhuǎn)帶動(dòng)藥物粒子之間以及藥物粒子與研磨介質(zhì)、器壁間的撞擊,而到達(dá)納米級(jí)別2.1.2高壓均質(zhì)法制備納米顆粒高壓均質(zhì)-固化法是通過(guò)高壓下產(chǎn)生強(qiáng)烈的剪切、撞擊和空穴作用,從而使液態(tài)物質(zhì)或液體為載體的固體顆粒得到超微細(xì)化,經(jīng)冷凍干燥或噴霧干燥進(jìn)行固化處理得到固體納米分散體的制備方法。高壓均質(zhì)過(guò)程是藥物在均質(zhì)閥中發(fā)生的細(xì)化和均勻混合的加工過(guò)程,在純水中進(jìn)行均質(zhì),之后發(fā)展為藥物在非水介質(zhì)或含水量較少的分散介質(zhì)中均質(zhì)利用高壓均質(zhì)法制備醫(yī)藥納米顆粒的技術(shù)已較為成熟。Bhavna等相比醫(yī)藥領(lǐng)域,應(yīng)用高壓均質(zhì)-固化法制備農(nóng)藥納米固體分散體劑型的報(bào)道很少,Pan等高壓均質(zhì)-固化法對(duì)難溶于水和有機(jī)溶劑的藥物均適用,工藝簡(jiǎn)單,易于放大生產(chǎn),均質(zhì)機(jī)均質(zhì)過(guò)程中物料的發(fā)熱量較小,因而能保持物料的性能基本不變。不足之處是,該方法不適用于制備高濃度和高黏度的藥物,藥物顆粒較大對(duì)均質(zhì)機(jī)有損傷,必須進(jìn)行預(yù)處理降低粒徑。另外,由于粒子與機(jī)器的碰撞造成機(jī)器的磨損從而帶來(lái)重金屬污染的問(wèn)題2.1.3熱壓法制備納米粒子熔融乳化-固化法是在高于藥物熔點(diǎn)的溫度下,利用表面活性劑間的相互作用,制得穩(wěn)定的載藥體系,經(jīng)高剪切乳化機(jī)攪拌分散,再冷卻固化成納米級(jí)粒子的過(guò)程。熔融態(tài)的藥物對(duì)剪切機(jī)的磨損較固態(tài)藥物大大減少,整個(gè)工藝操作易于控制且步驟少、時(shí)間短、條件溫和,易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。該方法不足之處是只適用于熔點(diǎn)低于100℃且熱穩(wěn)定性好的難溶性藥物納米制劑的制備。Tuntarawongsa等高蓓等2.2納米分散體的制備。根據(jù)所使用的分自乳化體系轉(zhuǎn)化法是指由藥物、溶劑、表面活性劑或載體等組分按適當(dāng)?shù)谋壤旌?經(jīng)自乳化形成各向同性的熱力學(xué)穩(wěn)定的分散體系,再經(jīng)烘干、噴霧干燥等工藝除去溶劑得到固體納米分散體的過(guò)程。該劑型加水使用時(shí)能夠形成半透明或透明乳狀液,一般D50在100nm以下2.2.1在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用液體微乳劑-固化法主要解決脂溶性或水難溶性藥物因其水溶性差而釋放吸收緩慢的問(wèn)題。目前,在醫(yī)藥領(lǐng)域有了一定的推廣,涂秋榕等通過(guò)對(duì)液體微乳劑進(jìn)行固化,解決了液體劑型在儲(chǔ)存過(guò)程中易發(fā)生團(tuán)聚和聚集以及儲(chǔ)存運(yùn)輸安全性低的問(wèn)題,但是制備液體微乳劑需要對(duì)配方進(jìn)行嚴(yán)格的篩選,防止因微乳劑透明溫度范圍窄、穩(wěn)定性差而導(dǎo)致的結(jié)晶和渾濁現(xiàn)象。2.2.2直接硬化法直接固化法是將農(nóng)藥原藥、表面活性劑、有機(jī)溶劑和載體等組分直接混合,經(jīng)干燥處理去除溶劑后得到固體納米分散體的方法。魏方林等2.2.3納米分散體的構(gòu)建納米載體吸附法是利用納米載體材料吸附或包埋藥物活性物質(zhì),構(gòu)建可控釋固體納米分散體的方法。林春梅等納米載體吸附法相對(duì)于其他自乳化方法,能夠顯著提高藥物含量,增強(qiáng)藥效,同時(shí)制備工藝簡(jiǎn)單,便于儲(chǔ)存和運(yùn)輸,適合工業(yè)化生產(chǎn)。3納米分散體的制備技術(shù)固體納米分散體的制備解決了大多數(shù)難溶性農(nóng)藥的水溶性問(wèn)題,但是針對(duì)不同的制備工藝仍然存在一定的問(wèn)題,通過(guò)納米混懸劑轉(zhuǎn)化法和自乳化轉(zhuǎn)化法制備的固體納米分散體因粒徑較小,制備過(guò)程表面活性劑和載體的種類(lèi)、用量和比例篩選較為嚴(yán)格,合適的載體材料能夠更好地結(jié)合藥物活性物質(zhì),避免顆粒團(tuán)聚、聚集、粒徑變大;制備納米級(jí)的微小顆粒需要更多的能量投入,專(zhuān)業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備的投入從而增加生產(chǎn)成本;利用介質(zhì)研磨法和高壓均質(zhì)法制備固體納米分散體存在高耗能和污染問(wèn)題,對(duì)研磨介質(zhì)和腔體材質(zhì)提出了更高的質(zhì)量要求。目前,在新材料、新技術(shù)和新設(shè)備開(kāi)發(fā)應(yīng)用的基礎(chǔ)上,開(kāi)發(fā)利用微沉淀法、微射流法、超臨界流體法,再結(jié)合固化技術(shù)制備粒徑較小且粒度分布均勻的固體納米劑型,因其制備工藝重現(xiàn)性好,使用簡(jiǎn)單,已逐漸受到重視。傳統(tǒng)固體分散體技術(shù)制得的載藥粒子粒徑大,致使其穩(wěn)定性及再分散性成為其技術(shù)瓶頸,制劑長(zhǎng)期貯存會(huì)出現(xiàn)老化且硬度變大、析出結(jié)晶、藥物溶出度降低等問(wèn)題。將納米技術(shù)與固體分散體制備技術(shù)融合,構(gòu)建的農(nóng)藥固體納米分散體,可將載藥粒子粒徑控制在納米級(jí),利用納米載體的吸附與修飾等功能,可以有效改善難溶性藥物在水中的分散性、穩(wěn)定性等理化性質(zhì),促進(jìn)靶標(biāo)吸收和提高生物活性,改善載藥顆粒在作物表面的粘附性和滲透性,提高葉面沉積與滯留效率,促