尼索地平納米混懸液的制備及體外溶出度評價(jià)

尼索地平納米混懸液的制備及體外溶出度評價(jià)

納米顆粒是藥物顆粒的納米級分散體系，具有高劑量，可以提高藥物的溶出率、生物利用率和療效。尼索地平(nisoldipine)是鈣通道阻滯劑1儀器與實(shí)驗(yàn)設(shè)備79HW-1恒溫磁力攪拌器(浙江樂清樂成電器廠),ZS90納米粒度和Zeta電位儀(英國Malvern公司),BulletBlenderBBX24B球磨機(jī)(美國NextAdvance公司),AR1140電子分析天平(奧豪斯國際貿(mào)易(上海)有限公司),TG328A電子分析天平(上海儀器制造廠),YS2-H顯微鏡(尼康映像儀器銷售(中國)有限公司)。尼索地平(批號D1008A,含量質(zhì)量分?jǐn)?shù)>98.5%,大連美侖生物技術(shù)有限公司,),吐溫80(天津博迪化工股份有限公司),HPMC-E5(安徽山河藥用輔料股份有限公司),十二烷基硫酸鈉(sodiumdodecylsulfate,SDS,天津博迪化工股份有限公司),HPMC-E50(安徽山河藥用輔料股份有限公司),PVA217、PVA224(可樂麗國際貿(mào)易(上海)有限公司),PVP-K30(巴斯夫(中國)有限公司),磷酸鈉(Na2方法和結(jié)果2.1納米懸浮液的制備采用介質(zhì)研磨法制備尼索地平納米混懸液。將穩(wěn)定劑溶解在水中,向其中加入尼索地平原料藥,攪拌使其分散均勻,制成質(zhì)量濃度約50g·L2.2處方篩選向質(zhì)量濃度為50g·L由表1可知,質(zhì)量濃度為12.5g·L2.3粒徑測定按“2.1”條方法設(shè)定轉(zhuǎn)動頻率為10檔,于第9、15、21和30min時(shí)取樣測定納米混懸液的粒徑。研磨時(shí)間對納米混懸液粒徑的影響,見圖2。由結(jié)果可見,隨著研磨時(shí)間的延長,納米混懸液的粒徑會逐漸降低。但是延長研磨時(shí)間可能會增加研磨介質(zhì)的殘留,故將研磨時(shí)間定為15min。2.4導(dǎo)電膠的制備取經(jīng)干燥后的尼索地平納米混懸液適量,黏于貼有導(dǎo)電膠的樣品臺上,吹去未黏附于導(dǎo)電膠的藥物,真空鍍金后用SEM觀察,SEM照片見圖3,尼索地平納米混懸液呈不規(guī)則球狀,且大小均一。2.5不同ph值的混合納米懸浮液在zeta中的水位以最優(yōu)處方制備納米混懸液中加入Na2.6尼索地平納米混懸液的消解研磨過程易造成研磨介質(zhì)的脫落,氧化鋯是本試驗(yàn)中所用研磨介質(zhì)的主要材料。鋯元素經(jīng)口給予吸收后會危害病人安全。因此監(jiān)測尼索地平納米混懸液中鋯元素的含量是十分必要的。取尼索地平納米混懸液0.6582g,加入鹽酸和硝酸采用Mars6微波消解儀,應(yīng)用Ross消解程序處理,然后用純水稀釋定容至25.026g。用Agilent7900ICP-MS測定樣品中鋯元素的含量。經(jīng)測定,0.6582g的尼索地平納米混懸液中含有鋯元素847.04×102.7尼索地平納米混懸液與粗混懸劑的溶出度粗混懸劑的制備:將適量PVP-K30溶解在水中,制成質(zhì)量濃度為12.5g·L分別取上述納米混懸液和粗混懸液,按《中華人民共和國藥典》2010年版第二部附錄XD溶出度測定第一法,以質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.3%的SDS溶液為溶出介質(zhì),體積為900mL,轉(zhuǎn)速為50r·min尼索地平納米混懸液與粗混懸劑的溶出曲線見圖5。由圖5可知,尼索地平納米混懸液的累積釋放量高于粗混懸劑。另外20min之后,尼索地平納米混懸液與粗混懸劑的溶出度均出現(xiàn)下降。這可能是因?yàn)轶w系中藥物出現(xiàn)了重結(jié)晶。為了驗(yàn)證這一假設(shè),在溶出結(jié)束(60min)時(shí),取出樣品,不經(jīng)過濾,直接在顯微鏡下觀察。結(jié)果如圖6所示,視野中發(fā)現(xiàn)大小約為10μm左右的結(jié)晶遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于新鮮納米結(jié)晶樣品,證明溶出過程的確有重結(jié)晶發(fā)生。2.8尼索地平納米混懸液的粒徑將最優(yōu)尼索地平納米混懸液置于4、20和40℃下避光密封保存,于0、2、3、5、11、20和30d分別取樣,測定尼索地平納米混懸液的平均粒徑。結(jié)果如圖7所示,在4℃和20℃條件下,尼索地平納米混懸液30d內(nèi)粒徑無明顯變化;然而,在40℃條件下,其粒徑有明顯增長。3納米混懸液的研磨和研磨時(shí)間對納米顆粒粒徑的影響a.穩(wěn)定劑的種類和用量會影響納米混懸液的物理穩(wěn)定性。穩(wěn)定劑過少不足以維持納米混懸液的物理穩(wěn)定性,當(dāng)穩(wěn)定劑用量過多時(shí),穩(wěn)定劑自身可能會發(fā)生自組裝而喪失其阻止粒子之間聚集的作用b.研磨過程中,研磨介質(zhì)的大小、運(yùn)動程度和研磨溫度等均會影響顆粒的粒徑。研磨時(shí)間越長,所得到的納米混懸液的粒徑越小,但是研磨時(shí)間過長可能會使體系溫度升高,不利于藥物的穩(wěn)定和降