分泌性中耳炎病因及發(fā)病機(jī)理研究進(jìn)展

分泌性中耳炎病因及發(fā)病機(jī)理研究進(jìn)展

分泌性中耳炎（som）是牙科常見病。這是一種非感染性炎癥，具有鼓室聚集和聽力損失的特點(diǎn)。目前對(duì)其病因及發(fā)病機(jī)理尚未完全清楚,國內(nèi)外學(xué)者研究認(rèn)為SOM與咽鼓管功能不全、變態(tài)反應(yīng)、感染等因素有關(guān)。SOM是引起聽力損失的常見病,如不及時(shí)治療則易導(dǎo)致鼓膜萎縮、鼓室硬化、慢性中耳炎、脂瘤膽、膽固醇肉芽腫等。下面對(duì)SOM的病因及發(fā)病機(jī)理進(jìn)行綜述。1腺樣體并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制咽鼓管是中耳腔與外界溝通的唯一通道,中耳腔生理氣壓的維持主要受咽鼓管通氣頻率的影響,如果通過咽鼓管進(jìn)入中耳的氣體不足則易產(chǎn)生負(fù)壓。初期的研究認(rèn)為咽鼓管堵塞引起SOM,而咽鼓管阻塞是由于腺樣體肥大或咽鼓管口淋巴組織增生所致,但此觀念存在爭議,Takahashi等認(rèn)為腺樣體肥大直接壓迫了咽鼓管咽口,從而導(dǎo)致咽鼓管功能障礙,誘發(fā)SOM。Suzuki等認(rèn)為,肥大的腺樣體壓迫、堵塞咽口并不是導(dǎo)致SOM的重要原因,腺樣體是鼻咽部致病微生物的“潛藏池”。腺樣體引起SOM的發(fā)病機(jī)制可能為:腺樣體功能活躍,導(dǎo)致組胺大量釋放,引起周圍血管擴(kuò)張,通透性增高及咽鼓管粘膜水腫,從而導(dǎo)致咽鼓管功能障礙,誘發(fā)SOM。研究證實(shí):咽鼓管阻塞不全可導(dǎo)致SOM發(fā)生,但有一部分SOM患者的咽鼓管也沒有阻塞。唐安洲等以正-負(fù)壓平衡實(shí)驗(yàn)法,檢測(cè)34耳外傷性鼓膜穿孔和57耳分泌性中耳炎鼓膜切開后咽鼓管功能,結(jié)果提示成人分泌性中耳炎的咽鼓管功能以負(fù)壓平衡試驗(yàn)障礙為主,表現(xiàn)為主動(dòng)開放功能不良。有人觀察103例SOM患兒腺樣切除術(shù)后的療效,術(shù)前腺樣體大小和鼻后氣道寬度與術(shù)后SOM遠(yuǎn)期療效無相關(guān)性。由此可見,腺樣體肥大可能先引起咽鼓管功能狀態(tài)的改變而不是造成咽鼓管機(jī)械性阻塞引起SOM。咽鼓管活動(dòng)功能受腭帆張肌控制,如果腭帆張肌有功能不良,更易引起咽鼓管通氣不良,引起SOM,腭裂兒童的SOM發(fā)病率高達(dá)50%。white認(rèn)為在咽鼓管內(nèi)有一定的表面張力,當(dāng)咽鼓管開放時(shí)必須有足夠的壓力克服其表面張力,稱此壓力為咽鼓管開放壓,有人稱此為臨界壓,可用F=γ/R表示,F表示開放壓,γ表示表面張力,R為咽鼓管半徑。表面張力與開放壓成正比,表面張力與咽鼓管表面的一種活性物質(zhì)有關(guān)。Hill應(yīng)用層析法測(cè)定8只狗和10只兔的咽鼓管沖洗液中的磷脂,證實(shí)了咽鼓管中磷脂的存在,主要成分是磷脂酰膽堿。邱麗華等采用分光光度計(jì)法分別測(cè)定正常人與SOM患者鼻咽部灌洗液中表面活性物質(zhì)含量,發(fā)現(xiàn)SOM患者鼻咽部表面活性物質(zhì)比正常人明顯減少,并認(rèn)為咽鼓管表面活性物質(zhì)減少可能是SOM發(fā)病原因之一。2感染與治療2.1細(xì)菌培養(yǎng)陽性結(jié)果在初期的研究中,由于實(shí)驗(yàn)條件的限制,在中耳積液中一般找不到多形核白細(xì)胞或致病菌,故曾認(rèn)為SOM是一種無菌性炎癥。但隨著實(shí)驗(yàn)條件的改善,上世紀(jì)80年代以后不少學(xué)者已先后從SOM的積液中找到厭氧菌、肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌。各家對(duì)中耳積液所作的細(xì)菌培養(yǎng)陽性結(jié)果為22%～52%,常見的致病菌為流感嗜血桿菌和肺炎鏈球菌,其次為β-溶血性鏈球菌、金黃色葡萄球菌和卡他布蘭漢球菌等。研究還發(fā)現(xiàn)SOM持續(xù)時(shí)間越短,細(xì)菌檢出的機(jī)會(huì)越大,隨著時(shí)間的延長,SOM的積液中細(xì)菌的檢出率越低。細(xì)菌感染中耳后產(chǎn)生SOM的機(jī)理:(1)細(xì)菌產(chǎn)生的毒素,特別是作為革蘭氏陽性細(xì)菌胞壁的內(nèi)毒素能引起中耳黏膜結(jié)締組織增厚,細(xì)胞密度增大,毛細(xì)血管通透性增高,腺體及杯狀細(xì)胞分泌增加,破壞正常的黏膜運(yùn)轉(zhuǎn)系統(tǒng),促進(jìn)中耳積液的蓄積,導(dǎo)致SOM遷延不愈。(2)細(xì)菌感染中耳后,細(xì)菌抗原及內(nèi)毒素經(jīng)過激活補(bǔ)體,趨化聚集中性粒細(xì)胞及吞噬細(xì)胞,促進(jìn)滅菌作用,使炎性細(xì)胞脫顆粒,釋放組胺、白細(xì)胞介素等生物活性物質(zhì),引起血管擴(kuò)張,毛細(xì)血管通透性增高,加之生理和解剖上的咽鼓管功能障礙,影響中耳積液的排泄。2.2免疫病理研究近年來,隨著研究的深入,多種呼吸道病毒和衣原體已從SOM的中耳積液中分離出來。Post(1995)對(duì)84例患者的中耳積液進(jìn)行研究,有17例(20.2%)分離到病毒,其中最常見的病毒為流感病毒和腸道病毒,其次為鼻病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒和腺病毒。高靜等利用堿性磷酸酶抗堿性磷酶(APAAP)橋聯(lián)酶標(biāo)技術(shù),檢測(cè)SOM中耳積液的呼吸道病毒抗原,在所檢測(cè)的88例中耳積液中有65例(73.9%)檢測(cè)到一種以上呼吸道病毒抗原,其中副流感病毒Ⅱ型(PIV2)和流感病毒A型(FLU-A)的抗原最常見。目前認(rèn)病毒的致病機(jī)理如下:因?yàn)椴《镜膰?yán)格細(xì)胞內(nèi)寄生的特性,病毒侵入中耳腔后,在中耳黏膜上皮細(xì)胞內(nèi)增殖,中斷細(xì)胞物質(zhì)代謝所需的大分子合成,破壞細(xì)胞內(nèi)正常的能量代謝,從而降低纖毛的轉(zhuǎn)運(yùn)功能,損傷溶酶體膜釋放出各種溶酶體酶,造成細(xì)胞自溶。同時(shí)病毒包膜與細(xì)胞相互作用,使細(xì)胞膜上出現(xiàn)新的抗原決定簇,激發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)而發(fā)生免疫病理損害。病毒感染造成中耳腔和咽鼓管的炎性改變,使咽鼓管黏膜腫脹、咽鼓管功能障礙、中耳腔內(nèi)負(fù)壓形成,導(dǎo)致SOM發(fā)生。Ogawa等1990首先報(bào)道從SOM中耳積液中檢出肺炎衣原體。張官萍等用微量免疫熒光法檢測(cè)衣原體特異性抗體,聚合酶鏈反應(yīng)法(PCR)檢測(cè)衣原體特異性DNA,用Hep-2細(xì)胞進(jìn)行鼓室抽吸液中肺炎衣原體培養(yǎng),共檢測(cè)了44例50(耳)SOM患者的血清和鼓室抽吸液,結(jié)果1例肺炎衣原體培養(yǎng)陽性,PCR檢測(cè)DNA陽性,14例血清及鼓室抽吸液中沙眼衣原體特異性IgG增高,PCR檢測(cè)鼓室抽吸液沙眼衣原體特異性質(zhì)粒DNA陽性,并認(rèn)為衣原體是分泌中耳炎的重要致病微生物,衣原體感染的臨床特點(diǎn)為明顯局部炎癥反應(yīng)到無典型癥狀的遷延狀態(tài),病理特點(diǎn)為局部受累器官的輕微炎癥細(xì)胞浸潤到肉芽組織增生、疤痕形成。中耳衣原體感染后可能導(dǎo)致咽鼓管及鼓室肉芽腫形成,咽鼓管阻塞,鼓室膽固醇性肉芽腫,致使SOM遷延不愈。3正交試驗(yàn)結(jié)果變態(tài)反應(yīng)在SOM發(fā)病機(jī)理中起一定的作用的觀點(diǎn)正逐漸得到新近的研究所支持,中耳積液中已發(fā)現(xiàn)大量高水平的免疫成分,如:各種免疫球蛋白、補(bǔ)體、細(xì)胞因子和免疫復(fù)合物等。薛慕和等用聚乙二醇沉淀法測(cè)定免疫復(fù)合物(IC)和抗核抗體(ANA),在所測(cè)40例(45耳)SOM中耳積液中IC結(jié)果陽性,ANA陽性率為71.2%,并認(rèn)為變應(yīng)性炎癥滲出是造成SOM中耳積液的原因,但I(xiàn)C在SOM中是引起主要作用還是加強(qiáng)中性粒細(xì)胞和吞噬能力、激活補(bǔ)體呢?變態(tài)反應(yīng)引起的咽鼓管阻塞并不直接與分泌性中耳炎發(fā)生有關(guān),但它可使中耳纖毛運(yùn)動(dòng)消除中耳滲出液的功能發(fā)生障礙,故可延長中耳滲出液的排出。Philip等統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)3歲以上SOM患兒中有40%～50%患有變應(yīng)性鼻炎,而3～6歲正常兒童僅有10%～15%患有變應(yīng)性鼻炎。與變態(tài)反應(yīng)有關(guān)的中耳滲出的機(jī)制有:①中耳黏膜作為IgE與抗原的反應(yīng)部位。②變應(yīng)原誘發(fā)的咽鼓管阻塞。③鼻-中耳反應(yīng)通過下丘或化學(xué)感應(yīng)器引起的神經(jīng)反射導(dǎo)致的中耳血流量的改變。④病毒所致的變態(tài)反應(yīng)的作用。4som患者中耳滲透液中il-2和tnf-的表達(dá)變化細(xì)胞因子(Cytokines,CK)是低分子量的多肽或糖蛋白,其功能是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化、介導(dǎo)和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)。CK在SOM發(fā)病機(jī)制的作用逐漸被揭開,目前研究得比較多的CK有腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-2(IL-2)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)。Ophir首先在兒童SOM患者的中耳滲出液中檢測(cè)到TNF-α的存在。DeMaria等同時(shí)檢測(cè)SOM患者中耳積液和血清的TNF-α濃度,結(jié)果中耳積液中TNF-α的濃度為200～1100ng/L,而血清中檢測(cè)不到TNF-α,提示中耳積液中的TNF-α是中耳局部產(chǎn)物。高為華用ELISA法檢測(cè)SOM患者中耳滲出液,中耳滲出液中TNF-α的檢出率為100%。一般認(rèn)為TNF-α在低水平時(shí)有保護(hù)作用,高水平則表現(xiàn)為損害效應(yīng)。TNF-α在年齡較大兒童中的水平較高,病程短的TNF-α濃度低,病程長的TNF-α濃度高,TNF-α與SOM的慢性持續(xù)狀態(tài)密切相關(guān)。IL-1分為α和β兩型,其受體相同,活性幾乎無差異性,IL-1α主要存在胞漿中,IL-1β主要存在于細(xì)胞外間隙和血液循環(huán)中。IL-1主要由活性的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生,誘導(dǎo)B細(xì)胞和T細(xì)胞增殖產(chǎn)生其它細(xì)胞因子,也能激活白細(xì)胞在脂質(zhì)氧化酶和環(huán)氧化酶兩條途徑,刺激花生四烯酸代謝。研究發(fā)現(xiàn)IL-β的表達(dá)水平與患者的年齡呈反向關(guān)系,同時(shí)伴有腭裂的患者中耳滲出液中IL-1β水平升高。謝明等采用酶鏈免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)法,測(cè)定SOM患者中耳滲出液中IL-6和TNF-α濃度,結(jié)果不同的細(xì)胞因子所引起的作用也不同,在早期滲出液中以保護(hù)性體液介質(zhì)為主,如IL-6的高表達(dá),IL-6抑制TNF-α產(chǎn)生,因而早期時(shí)TNF-α表現(xiàn)低表達(dá),它們參與了機(jī)體的防御反應(yīng),有助于病原體及其產(chǎn)物的清除,在病程的后期,隨著原致病因素的削弱或消失,IL-6產(chǎn)生減少,濃度下降,解除了對(duì)TNF-α的抑制作用,TNF-α產(chǎn)生增多,由此可推測(cè)在SOM轉(zhuǎn)歸過程中免疫機(jī)制可能起著重要的作用。Yellon等首先在SOM患兒中耳積液中檢測(cè)到IL-2的存在,并發(fā)現(xiàn)腭裂病人的滲液中IL-2表達(dá)水平比無腭裂者高。林國武等通過測(cè)定SOM患者中耳積液中IL-8含量,發(fā)現(xiàn)發(fā)病早期局部產(chǎn)生較高含量,以趨化白細(xì)胞參與機(jī)體防御反應(yīng)。王志楠等檢測(cè)兒童血漿及中耳積液中細(xì)胞因子,并與健康兒童作對(duì)照,發(fā)現(xiàn)IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α在患兒中耳積液中含量明顯高于患兒的血漿,患兒的血漿含量高于健康兒童。陳靜等用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn),分析71份中耳積液中IL-8,結(jié)果中耳積液中IL-8水平明顯高,陽性率達(dá)81.7%。IL-8在兒童患者的濃度較成人高,病程長者的患者中耳積液中IL-8水平高。IL-8作為中性粒細(xì)胞趨化因子,可以促進(jìn)中性粒細(xì)胞的聚集和激活,并誘導(dǎo)其釋放胞內(nèi)酶,誘導(dǎo)嗜堿性粒細(xì)胞釋放組胺,加重中耳腔黏膜損傷,使SOM病變遷延不愈。5som的發(fā)生機(jī)制鼻咽癌患者放療后并發(fā)SOM的發(fā)生率非常普遍,唐安洲等報(bào)道鼻咽癌放療后SOM的累積發(fā)病率高達(dá)78.3%。鼻咽癌放射治療的主野為雙側(cè)耳前野,對(duì)中耳產(chǎn)生不同程度的放射損傷,導(dǎo)致SOM,其發(fā)病機(jī)理可能為:①電離輻射損傷中耳血管及淋巴管內(nèi)皮,導(dǎo)致組織滲出增加及淋巴回流障礙。②電離輻射損傷耳咽管軟骨,耳咽