常用肺表面活性物質(zhì)的研究進(jìn)展

常用肺表面活性物質(zhì)的研究進(jìn)展

肺外生殖器官變是新生兒呼吸急癥綜合征（rds）的有效治療方法。大規(guī)模的臨床研究表明，ps不僅可以降低rds的死亡率，還可以減少rds并發(fā)癥，改善預(yù)后。隨著PS問世、制劑改進(jìn)及PS其他功能的揭示,PS應(yīng)用范圍日趨擴(kuò)大,許多學(xué)者就PS對新生兒相關(guān)疾病的療效也進(jìn)行了探索。1ps的生物活性成分哺乳動物肺表面活性物質(zhì)(pulmonarysurfactant,PS)是一種磷脂蛋白復(fù)合物,其中含有80%～90%的磷脂、8%～12%的蛋白、5%～8%的中性脂肪及少量無機(jī)鹽。磷脂中60%為二棕櫚酸卵磷脂(DPPC),25%為不飽和磷脂酰膽堿,15%為其他磷脂,包括磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰絲氨酸(PS)、磷脂酰肌醇(PI)和鞘磷脂(S)等。PS含有SP-A、SP-B、SP-C和SP-D5種脫輔基蛋白。內(nèi)源性PS存在于肺泡氣-液面,由肺Ⅱ型細(xì)胞合成、貯存及分泌。主要活性成分DPPC的非極性部分受水分子排斥作用,在肺泡氣-液面向外排列形成單分子層。該結(jié)構(gòu)可減少肺泡表面液體分子,降低肺表面張力。吸氣時DPPC緊壓形成固體化薄膜,使表面張力下降,防止肺泡萎陷,維持小氣道開放;呼氣時DPPC分子散開變薄,氣-液面底層DPPC分子補(bǔ)充到表層,阻止表面張力升高過快致使肺泡破裂。DPPC不能獨自從氣-液面底層吸附到表層,并在表層均勻擴(kuò)展為單分子層,該過程需要表面活性蛋白的幫助。疏水蛋白SP-B和SP-C主要功能是促進(jìn)磷脂在氣-液面的吸附和擴(kuò)展。親水蛋白SP-A參與調(diào)節(jié)PS合成、分泌和再循環(huán),增強(qiáng)SP-B和SP-C的功能;SP-A和SP-D作為一種免疫活性物質(zhì)可阻止細(xì)菌、病毒、真菌、花粉及螨蟲入侵,有局部防御功能。常用PS制劑有天然制劑、半合成制劑和人工合成制劑三種。天然PS由動物(?；蜇i)肺組織或支氣管肺灌洗液提取而成,純化時去除親水蛋白SP-A和SP-D,成品PS含99%磷脂和1%低分子蛋白SP-B、SP-C,其生物活性較好。半合成制劑是在天然提取物中加入合成組分。合成PS制劑中主要成分是人工合成的DPPC,部分含有重組SP-B多肽(KL4)和SP-C,以促進(jìn)DPPC吸附和擴(kuò)展。2給藥方法、方法、劑量和注意事項2.1滴注、霧化入庫根據(jù)PS成分、性質(zhì)和作用部位,氣管內(nèi)給藥是最理想的途徑。氣管內(nèi)滴注和霧化吸入是常用的兩種方法。多數(shù)學(xué)者主張氣管內(nèi)滴注給藥。臨床觀察發(fā)現(xiàn),PS滴注速度與療效有關(guān),滴注緩慢不利于PS均勻分布,滴注過快宜造成藥物反流,故推薦給藥時間在2min左右為宜。2.2機(jī)械通氣、加壓氣流首先清理氣道,置患兒于右側(cè)臥位。無菌注射器抽取預(yù)熱至37℃藥液,連接細(xì)硅膠管插入氣管插管口,注入1/2藥液,拔出細(xì)硅膠管,行機(jī)械通氣或加壓氣囊通氣1min。再置患兒于左側(cè)臥位,用上述方法注入另1/2藥液,給藥后6h內(nèi)無明顯氣道阻塞不主張清理氣道。2.3重復(fù)用藥ps不同制劑成分有別,劑量也不同。PS平均劑量50～200mg/kg,給藥體積1～5ml/kg。PS代謝快,臨床觀察70%患兒需重復(fù)用藥。國內(nèi)常用制劑Curosurf(固爾舒),首劑200mg/kg,重復(fù)劑量100mg/kg,體積1.25～2.5ml/kg。2.4新生兒氣流動力學(xué)指標(biāo)調(diào)整給藥前、給藥后、0.5、1、6、12、24及72h胸部X線征象,并追蹤心臟及顱內(nèi)病變情況。酸中毒可影響PS療效,因此,穩(wěn)定機(jī)體內(nèi)環(huán)境非常重要。用藥后氧合改善,可根據(jù)新生兒血氣分析指標(biāo)調(diào)整呼吸機(jī)條件,先下調(diào)吸入氧濃度(FiO2),再降低呼吸頻率、呼氣峰壓及呼氣末正壓(PEEP)。遇以下情況每隔12h可重復(fù)給藥1～3次:①用藥后,氧合功能無改善,動脈肺泡氧分壓比值(a/APO2)<0.22;②用藥后病情好轉(zhuǎn),數(shù)小時又反復(fù),a/APO2<0.22;③用藥后胸部X線無好轉(zhuǎn)或一過性好轉(zhuǎn),但很快反復(fù),胸部X線呈現(xiàn)RDSⅡ期以上征象者。注意監(jiān)測有無氣胸、肺部感染、動脈導(dǎo)管開放及顱內(nèi)出血等近期并發(fā)癥,追蹤晶體后纖維化、慢性肺疾病、神經(jīng)精神發(fā)育異常等遠(yuǎn)期并發(fā)癥。2.5天然ps制劑與合成制劑腦室內(nèi)出血風(fēng)險比較PS氣管滴注時,部分患兒可因氣道阻塞而發(fā)生暫時性低氧血癥、心動過緩和血壓下降等。PS治療有發(fā)生肺出血的報道,制劑不同發(fā)生率有差異,使用天然PS制劑發(fā)生率5%～6%,而合成制劑為1%～5%。PS可迅速改善血氣,引起腦血流驟然變化,存在腦出血的危險。據(jù)分析,天然PS制劑腦室內(nèi)出血的發(fā)生風(fēng)險高于合成制劑[相對危險率(RR)為1.09,絕對危險差異(ARD)為0.03],但嚴(yán)重出血少見。天然PS中含少量異體蛋白,理論上可引起免疫反應(yīng),但大規(guī)模臨床應(yīng)用,過敏反應(yīng)少見。有人擔(dān)心PS制劑不純繼發(fā)肺部感染,大規(guī)模應(yīng)用未發(fā)現(xiàn)此方面副作用。3重復(fù)預(yù)防藥物治療RDS發(fā)生的原因是肺Ⅱ型細(xì)胞發(fā)育不成熟,PS分泌不足,臨床上表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸衰竭,病死率高。20世紀(jì)80年代至90年代,國外許多臨床試驗集中在PS治療與安慰劑對照方面,無論PS治療還是預(yù)防早產(chǎn)兒或低體重兒RDS,薈萃分析顯示,PS的應(yīng)用從總體上降低了RDS發(fā)生率和病死率。PS可30%～65%地減少RDS患兒發(fā)生氣胸的風(fēng)險,40%減少RDS患兒死亡風(fēng)險。國內(nèi)多中心臨床試驗表明,固爾舒治療RDS,可迅速改善患兒肺換氣功能,提高動脈氧分壓,改善肺順應(yīng)性,降低吸入氧濃度、機(jī)械通氣壓力及平均氣道壓等。對PS治療反應(yīng)存在種族差異,PS可顯著降低非拉丁美洲RDS患兒的病死率,但沒能降低黑人RDS患兒的病死率。PS治療在總體上對慢性肺疾病、動脈導(dǎo)管開放及腦室內(nèi)出血等并發(fā)癥的發(fā)生無顯著影響。多中心隨機(jī)對照臨床研究薈萃分析得出如下結(jié)論:①早期用藥可減少RDS患兒氣胸、肺間質(zhì)氣腫、BPD和死亡風(fēng)險(RR為0.70、0.63、0.70和0.87,ARD為-5%、-6%、-3%和-3%);②重復(fù)用藥可減少氣胸和死亡風(fēng)險(RR為0.51和0.63,ARD為-9%和-7%);③預(yù)防用藥可降低早產(chǎn)兒氣胸、肺間質(zhì)氣腫和死亡發(fā)生的風(fēng)險(RR為0.62、0.54和0.61,ARD為-2%、-3%和-5%);預(yù)防性用藥可降低胎齡小于30周早產(chǎn)兒的死亡和支氣管肺發(fā)育不全(BPD)的風(fēng)險(RR為0.62和0.77,ARD為-6%和-5%);重復(fù)預(yù)防用藥較單次預(yù)防用藥可降低早產(chǎn)兒死亡風(fēng)險、縮短呼吸支持時間及降低壞死性小腸結(jié)腸炎發(fā)生風(fēng)險;④與合成PS相比,天然PS可降低氣胸和死亡的風(fēng)險(RR為0.63和0.87,ARD為-5%和-2%);另外天然PS發(fā)揮作用快,呼吸機(jī)參數(shù)和FiO2下調(diào)時間短于合成PS。未接受預(yù)防用藥的早產(chǎn)兒或極低體重兒,一旦發(fā)生RDS提倡盡早用藥,而且PS治療先于其他治療。預(yù)防用藥應(yīng)在新生兒復(fù)蘇實施后再進(jìn)行,因生后第一次自主呼吸建立之前預(yù)防用藥,不僅延誤新生兒復(fù)蘇,而且可能將PS施于主支氣管和食道而無法發(fā)揮PS的作用。預(yù)防用藥對一些不需要PS治療的早產(chǎn)兒會增加不必要的醫(yī)療費用,同時增加氣管插管、機(jī)械通氣等有創(chuàng)治療,目前尚存爭議。MAS是新生兒重癥之一,病死率極高。胎糞成分復(fù)雜,含蛋白酶、脂肪酸、磷脂酶、膽紅素、膽鹽、多種蛋白、激素成分、膽固醇、甘油三酯等。胎糞吸入可造成肺組織多方面損傷,其中抑制內(nèi)源性PS的活性和功能的結(jié)果是肯定的。研究證實,1∶6500胎糞稀釋液具有抑制PS降低肺表面張力的作用;胎糞能改變PS結(jié)構(gòu),可減少磷脂大聚合物數(shù)量,抑制SP-A和SP-B產(chǎn)生;脂肪酸可結(jié)合到肺表面單分子層并干擾其功能;溶磷脂膽堿可破壞肺Ⅱ型細(xì)胞膜,造成單分子層不對稱;膽鹽促使Ⅱ型細(xì)胞鈣內(nèi)流,影響其PS合成、分泌和貯存;胎糞吸入造成肺部炎癥時,中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白酶可降解表面活性蛋白;MAS組織學(xué)檢查可見肺出血和組織水腫,血細(xì)胞和水腫液亦可抑制PS的活性。以上證據(jù)為PS治療MAS提供了有力依據(jù)。臨床實踐發(fā)現(xiàn),常規(guī)劑量PS治療MAS療效差,重復(fù)大劑量給藥或非常規(guī)方式治療(稀釋PS溶液肺灌洗)有效。研究報道,大劑量PS重復(fù)用藥可降低MAS患兒氣胸發(fā)生率,減少使用ECMO治療病例,減少機(jī)械通氣、氧療和NICU住院時間。Lotze對328名MAS患兒(50%發(fā)生呼吸衰竭)進(jìn)行了臨床觀察,對照組患兒僅接受機(jī)械通氣治療,治療組在機(jī)械通氣基礎(chǔ)上接受PS100mg/kg4劑,結(jié)果顯示:治療組患兒用ECMO人數(shù)顯著低于對照組,但機(jī)械通氣、氧療和住院時間兩者差異無顯著性。有學(xué)者用稀釋PS溶液對MAS動物進(jìn)行肺灌洗,與對照組相比,PS灌洗動物肺泡膨脹良好,肺內(nèi)胎糞、炎性細(xì)胞、水腫液、蛋白質(zhì)、紅細(xì)胞及其碎片減少。Ogawa用6mg/kg(6mg/ml)PS為4名MAS新生兒進(jìn)行肺灌洗5次,病情均得到改善。Lam用2ml/次(5mg/ml)PS為6名新生兒進(jìn)行肺灌洗26次,所有患兒氧合得到改善,機(jī)械通氣時間較未進(jìn)行PS灌洗的MAS患兒縮短3d。目前,國內(nèi)正在進(jìn)行一項多中心、隨機(jī)、對照臨床試驗,觀察PS對MAS的療效。Lu等用外源性PS+聚乙二醇(多聚糖)氣管滴注,改善了胎糞性肺損傷動物氧合和肺順應(yīng)性。已證實,PS與iNO或HFV聯(lián)合應(yīng)用治療MAS較單獨使用PS療效好。有學(xué)者提出用PS與蛋白酶抑制劑或抗氧化劑聯(lián)合應(yīng)用可能起到相應(yīng)的療效。PS與其他療法或制劑聯(lián)合應(yīng)用可能給MAS治療帶來新的前景。肺部感染時PS活性受到抑制。研究發(fā)現(xiàn),病毒性肺炎時,Ⅱ型細(xì)胞形態(tài)發(fā)生改變,細(xì)菌感染時,細(xì)菌分泌的磷脂酶可降解PS,炎癥時肺泡內(nèi)滲出的血漿蛋白抑制PS活性。PS治療感染性肺炎有一定理論依據(jù)。動物實驗顯示,PS對大腸桿菌肺炎、卡氏肺囊蟲肺炎有良好療效。臨床上對PS治療肺炎療效報道不一,Herting對118例誤診為RDS并給予PS治療的GBS肺炎致呼吸衰竭早產(chǎn)兒進(jìn)行回顧分析,PS治療1h,FiO2由0.85降至0.5。Lotze報道用PS治療膿毒癥(Sepsis)致呼吸衰竭新生兒,治療組使用ECMO人數(shù)低于對照組。Auten給7例新生兒肺炎PS治療,氧合明顯改善,療效持續(xù)6h。國內(nèi)學(xué)者用固爾舒治療一組新生兒重癥肺炎,用藥15min,PO2、PO2/FiO2及a/APO2均顯著升高。Luchetti對20名毛細(xì)支氣管炎致呼吸衰竭的機(jī)械通氣患兒施予標(biāo)準(zhǔn)劑量和2～3劑PS,與對照組相比,1h氧合改善,12hCO2得到有效排出,機(jī)械通氣時間和ICU住院時間顯著縮短。Tibby隨機(jī)給19名毛細(xì)支氣管炎患兒2劑PS和空氣安慰劑,短期無顯著變化,PS治療60h后氧合良好,肺順應(yīng)性和組織彈性明顯改善。Gortner用PS治療先天性肺炎患兒,初期氧合改善,但12h后FiO2的回升至初始水平,2/3的病例死亡。動物實驗發(fā)現(xiàn),患CDH動物PS存在缺陷,外源性PS治療可改善換氣功能和肺功能。臨床療效報道不一。Bos給4名CDH患兒補(bǔ)充PS改善了氧合;Glick對7名CDH患兒進(jìn)行PS治療提高了生存率;而Lotze對9名PS治療CDH患兒進(jìn)行觀察,發(fā)現(xiàn)生存率未改變。肺出血時紅細(xì)胞、血漿蛋白和細(xì)胞膜脂質(zhì)成分可抑制內(nèi)源性PS活性,PS治療新生兒肺出血具有潛在價值。Pandit用外源性PS治療新生兒肺出血,肺氧合功能得到改善。但相關(guān)報道較少,其療效尚需進(jìn)一步驗證。新生兒中耳炎并不少見。中耳炎時耳咽管開閉功能障礙,造成分泌物滯留。Rapport和Hagan發(fā)現(xiàn)耳咽管中存在表面活性成分,推測該表面活性成分對耳咽管開閉起重要作用。Kodama等將PS滴入琢鼠耳咽管,發(fā)現(xiàn)耳咽管開閉壓力降低。臨床上尚未見PS治療中耳炎的報道。PS可能為新生兒肺外疾病-中耳炎的治療提供一種新思路。4ps治療組與ps治療組患者的關(guān)系接受PS治療的RDS嬰兒,12個月時Bayley嬰兒發(fā)育指數(shù)高于預(yù)防用藥嬰兒。另有學(xué)者對RDS患兒呼吸功能、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥隨訪了3年,未發(fā)現(xiàn)PS治療組與安慰