新藥研發(fā)技術(shù)進(jìn)展課件

新藥研發(fā)技術(shù)前沿彭雷08.12新藥研發(fā)技術(shù)前沿彭雷1簡(jiǎn)介一、研發(fā)大體流程二、新藥篩選三、新藥合成四、新藥檢測(cè)五、其他簡(jiǎn)介一、研發(fā)大體流程2多標(biāo)準(zhǔn)先導(dǎo)化合物優(yōu)化過(guò)程示例。多標(biāo)準(zhǔn)先導(dǎo)化合物優(yōu)化過(guò)程示例。3藥物研發(fā)程序及各階段大約時(shí)間每個(gè)分子需要滿足一套標(biāo)準(zhǔn)，研發(fā)小組決定進(jìn)行測(cè)試的標(biāo)準(zhǔn)的順序，這就需要有一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)篩選策略。如果一個(gè)分子滿足了標(biāo)準(zhǔn)中定義的階段模型，便進(jìn)一步檢測(cè)該分子的其他屬性。如果它沒(méi)有達(dá)到預(yù)期，需要解釋結(jié)果，并重新設(shè)計(jì)新的分子。一個(gè)分子只有滿足了所有可能的標(biāo)準(zhǔn)才能成為候選分子，并對(duì)其開始臨床前開發(fā)階段。藥物研發(fā)程序及各階段大約時(shí)間每個(gè)分子需要滿足一套標(biāo)準(zhǔn)，研發(fā)小4新藥研發(fā)技術(shù)進(jìn)展課件5迭代結(jié)構(gòu)活性關(guān)系檢測(cè)示意圖。假說(shuō)驅(qū)動(dòng)的新藥研究通常是根據(jù)這一周期性模式來(lái)執(zhí)行的。迭代結(jié)構(gòu)活性關(guān)系檢測(cè)示意圖。假說(shuō)驅(qū)動(dòng)的新藥研究通常是根據(jù)這一6篩選篩選模型篩選機(jī)器人篩選的效率并不高。最近桑迪亞僅僅用了2.5年他們就得到了4個(gè)（可能是6個(gè)）候選化合物。相比一般的篩選手段，研究效率和結(jié)果是提高了10倍。

篩選篩選模型7以基因?yàn)榘袠?biāo)篩選藥物，各階段的篩選結(jié)果以幾何級(jí)數(shù)的形式遞減。以基因?yàn)榘袠?biāo)篩選藥物，各階段的篩選結(jié)果以幾何級(jí)數(shù)的形式遞減。8目前缺點(diǎn)化合物庫(kù)的純度并不高，約平均大于85%。篩選模型有一定的誤差，需多種模型相結(jié)合。目前的高通量篩選（HTS）方式多利用低分子量（LMW）化合物的大文庫(kù)，通過(guò)設(shè)計(jì)反映化合物與治療目標(biāo)蛋白之間的親和力的抑制性分析來(lái)進(jìn)行篩選。這些分析檢測(cè)根據(jù)陰性結(jié)果來(lái)檢測(cè)hits（活性化合物），很容易產(chǎn)生的假陽(yáng)性結(jié)果。例如，化合物可能直接干擾標(biāo)記系統(tǒng)，或通過(guò)非特異的蛋白結(jié)合來(lái)發(fā)生反應(yīng)。因此，通過(guò)高通量篩選分析鑒定出的大部分hits都證實(shí)是假陽(yáng)性，而不能選擇性地與目標(biāo)結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合。

目前缺點(diǎn)化合物庫(kù)的純度并不高，約平均大于85%。9應(yīng)對(duì)策略在過(guò)去幾年中篩選策略發(fā)生變化，重點(diǎn)是關(guān)注數(shù)據(jù)的質(zhì)量和相關(guān)性。命中率通常介于0.1-5％由于截止參數(shù)設(shè)置和動(dòng)態(tài)范圍的分析。多數(shù)化合物檢測(cè)限在1-50微摩爾。利用結(jié)構(gòu)信息進(jìn)行虛擬篩選和設(shè)計(jì)定向文庫(kù)有助于改善篩選過(guò)程。那些可在篩選早期提供全面、高質(zhì)量的結(jié)合和選擇性數(shù)據(jù)的篩選方法將大大提高篩選效率。應(yīng)對(duì)策略在過(guò)去幾年中篩選策略發(fā)生變化，重點(diǎn)是關(guān)注數(shù)據(jù)的質(zhì)量和10全細(xì)胞靶點(diǎn)篩選抗生素新藥的方法全細(xì)胞的檢測(cè)的優(yōu)點(diǎn)是，只有選擇的化合物，能夠穿透細(xì)胞和細(xì)胞內(nèi)達(dá)到目標(biāo)。盡管這一優(yōu)勢(shì)，大部分存在于整個(gè)細(xì)胞的篩選顯示很低的目標(biāo)選擇性。新藥研發(fā)技術(shù)進(jìn)展課件11Biacore系統(tǒng)以無(wú)標(biāo)記的檢測(cè)方式來(lái)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)分子間的相互作用。獨(dú)特的平行處理能力和靈活性讓BiacoreA100成為挑選能與復(fù)雜的蛋白靶點(diǎn)選擇性結(jié)合的化合物的有力工具。–

根據(jù)選擇性結(jié)合來(lái)篩選化合物

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無(wú)標(biāo)記、實(shí)時(shí)篩選虛擬活性化合物（virtualhits）和片段文庫(kù)化合物

利用蛋白質(zhì)陣列對(duì)復(fù)雜的蛋白靶點(diǎn)進(jìn)行快速、高信息量的化合物分析

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每天的處理速度相當(dāng)于3800個(gè)相互作用

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與HTS分析相比蛋白靶點(diǎn)的消耗量低

可從蛋白質(zhì)集合(Panels)的平行分析獲得獨(dú)特的化合物篩選標(biāo)準(zhǔn)

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可同時(shí)分析與野生型和突變型蛋白靶點(diǎn)的結(jié)合特性、以及與特定靶點(diǎn)蛋白亞基和對(duì)照蛋白的結(jié)合特性

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可鑒別出高度選擇性結(jié)合特定靶點(diǎn)的化合物

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可最終鑒定出非特異性的蛋白結(jié)合物

更快速、信息更豐富的化合物篩選，最大程度降低靶點(diǎn)相關(guān)的假象風(fēng)險(xiǎn)

可實(shí)現(xiàn)項(xiàng)目中過(guò)去HTS無(wú)法進(jìn)行的重要進(jìn)程

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可在生物分析中驗(yàn)證具激動(dòng)劑活性的化合物

Biacore系統(tǒng)以無(wú)標(biāo)記的檢測(cè)方式來(lái)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)分子間的相互作12合成近年來(lái)，化學(xué)合成引進(jìn)了一些新技術(shù)。其中最重要技術(shù)上的改進(jìn)，最大的影響已經(jīng)得到了聚合物輔助液相合成（PASPS），微波輔助有機(jī)合成（MAOS），以及連續(xù)流動(dòng)化學(xué)合成過(guò)程。合成近年來(lái)，化學(xué)合成引進(jìn)了一些新技術(shù)。其中最重要技術(shù)上的改進(jìn)13聚合物輔助液相合成（PASPS）最顯著的改善，當(dāng)PASPS比較

傳統(tǒng)的合成，是這項(xiàng)工作的后續(xù)行動(dòng)大大簡(jiǎn)化，并減少到簡(jiǎn)單過(guò)濾。使用一個(gè)大的超過(guò)試劑（常常是必要的驅(qū)動(dòng)反應(yīng)完成），然后有可能，而不需要額外的凈化步驟。有毒，有害或危險(xiǎn)試劑及其副產(chǎn)品可以固定，因此不能釋放到解決方案，從而改善他們的普遍接受和安全性。由于網(wǎng)站孤立試劑對(duì)樹脂珠，物種是不相容的解決方案可能是一起使用，以實(shí)現(xiàn)一鍋?zhàn)兏锸遣豢赡艿臈l件下傳統(tǒng)的同質(zhì)性。聚合物輔助液相合成（PASPS）最顯著的改善，當(dāng)PASP14微波輔助有機(jī)合成（MAOS）MAOS是主要基于微波介質(zhì)的熱效應(yīng)（通過(guò)偶極極化和離子導(dǎo)電）進(jìn)行材料的高效加熱，有以下優(yōu)點(diǎn)：

更高的反應(yīng)溫度（結(jié)合微波和密封容器）;縮短了反應(yīng)時(shí)間，更高的產(chǎn)量和清潔性;

由于容器密封，可以使用低沸點(diǎn)溶劑;

適用于強(qiáng)烈吸收微波的金屬催化劑;

更多的重復(fù)性實(shí)驗(yàn)條件的精確控制溫度和壓力的特性。微波輔助有機(jī)合成（MAOS）MAOS是主要基于微波介質(zhì)的15流動(dòng)化學(xué)合成流動(dòng)化學(xué)又被稱為微化學(xué)或連續(xù)流動(dòng)化學(xué),他的出現(xiàn)為化學(xué)研究和發(fā)展提供了一個(gè)嶄新的,高產(chǎn)的并且快速的手段.由于采用的是微米尺寸的混合器,流動(dòng)化學(xué)合成是非常理想的納米顆粒合成技術(shù).流動(dòng)化學(xué)合成的優(yōu)勢(shì):系統(tǒng)具有對(duì)反應(yīng)條件優(yōu)異的控制功能.如時(shí)間,溫度,試劑,混合等條件進(jìn)行控制.并且使一些放熱反應(yīng)在無(wú)冷卻的條件下進(jìn)行.增加反應(yīng)速度:提高系統(tǒng)的壓力(300psi)和加熱可以使反應(yīng)速度比回流反應(yīng)快幾百倍.可以達(dá)到微波的反應(yīng)速度,但又克服了微波反應(yīng)的放大問(wèn)題.合成和分析同時(shí)進(jìn)行:反應(yīng)通過(guò)取樣器和稀釋器快速流動(dòng)到HPLC進(jìn)行檢測(cè).自動(dòng)化:反應(yīng)和分析通過(guò)軟件來(lái)自動(dòng)控制進(jìn)行。流動(dòng)化學(xué)合成流動(dòng)化學(xué)又被稱為微化學(xué)或連續(xù)流動(dòng)化學(xué),他的出現(xiàn)16流動(dòng)合成化學(xué)應(yīng)用ThalesNano公司從最初推出H-Cube產(chǎn)品到現(xiàn)在的三年內(nèi)，世界排名前20名的制藥公司均已經(jīng)引進(jìn)并應(yīng)用了這項(xiàng)最新的技術(shù)。

H-Cube是一款獨(dú)立使用的臺(tái)式連續(xù)流動(dòng)加氫化學(xué)反應(yīng)裝置，獨(dú)特地將連續(xù)流化學(xué)技術(shù)，安全的內(nèi)置氫氣發(fā)生器和可更換的催化劑柱系統(tǒng)完美結(jié)合。流動(dòng)合成化學(xué)應(yīng)用ThalesNano公司從最初推出H-Cub17技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用18生物合成前一段時(shí)間美國(guó)基因?qū)W家克雷格·文特爾即將宣布，他的研究小組已經(jīng)合成人造染色體，地球上即將首次誕生“人造生命”。他們從生殖支原體內(nèi)提取整組基因，隨后經(jīng)過(guò)一系列技術(shù)，建立新的染色體。這個(gè)染色體有381個(gè)基因，包括58萬(wàn)對(duì)基因代碼。隨后，科學(xué)家們將它嵌入已經(jīng)被剔除了遺傳密碼的細(xì)菌細(xì)胞之中。按照實(shí)驗(yàn)計(jì)劃，最終這個(gè)染色體將控制這個(gè)細(xì)胞并變成一個(gè)新的生命形式。生物合成前一段時(shí)間美國(guó)基因?qū)W家克雷格·文特爾即將宣布，他的研19生物反應(yīng)器更為實(shí)用的是生物反應(yīng)器。如我國(guó)科學(xué)家提出的乳腺反應(yīng)器。最近，核糖體人工合成又告成功?！靶攀筊NA”把DNA的遺傳指令傳輸給細(xì)胞的核糖體，核糖體根據(jù)指示，制造出符合要求的蛋白質(zhì)。哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的遺傳學(xué)教授喬治·丘奇帶領(lǐng)的科研組并不是尋找在試管里制造生命的方法，而是尋找在實(shí)驗(yàn)室器皿里制造設(shè)計(jì)蛋白(designerprotein)的方法。他說(shuō)：“如果你要制造一種跟現(xiàn)在的生命一樣的合成生命，那么你必須獲得這種生物機(jī)器（biologicalmachine）?！倍疫@項(xiàng)發(fā)現(xiàn)還具有非常重要的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值，尤其是制藥業(yè)和制造自然界沒(méi)有的蛋白質(zhì)的產(chǎn)業(yè)。生物反應(yīng)器更為實(shí)用的是生物反應(yīng)器。如我國(guó)科學(xué)家提出的乳腺反應(yīng)20組合生物轉(zhuǎn)化技術(shù)組合生物轉(zhuǎn)化技術(shù)是發(fā)現(xiàn)微生物新藥的有效途徑組合生物轉(zhuǎn)化是指利用一種以上的具有特殊轉(zhuǎn)化功能的微生物或酶，對(duì)同一個(gè)母體化合物進(jìn)行組合轉(zhuǎn)化，以得到化學(xué)結(jié)構(gòu)的多樣性。它是從已知化合物中尋找新型衍生物，這是從簡(jiǎn)單化合物制備復(fù)雜化合物的有效手段。已有研究表明：用3種不同的酶對(duì)一個(gè)腺苷分子進(jìn)行兩輪催化，可得到