系統(tǒng)生物學(xué)的建模方法

系統(tǒng)生物學(xué)的建模方法

系統(tǒng)生物學(xué)提倡運用系統(tǒng)理論的思想和方法，從全球角度分析和研究生命的復(fù)雜特征。事實上,這種觀點并非剛剛才提出,早在20世紀30年代就出現(xiàn)了類似的研究,也就是所謂的理論生物學(xué)。到了20世紀70年代由奧地利生物學(xué)家貝塔朗菲(L.Bertalanffy)提出了一般系統(tǒng)論思想。然而,由于當時生物學(xué)知識還不十分豐富,人們對生命現(xiàn)象的認識還很不夠,導(dǎo)致這方面的研究沒有取得太大的進展。另一方面,在20世紀,眾多的生物學(xué)家通過多個層面的深入研究使人們對生命本質(zhì)的認識和理解逐步精確和全面,例如:從物種的分類到生物體內(nèi)結(jié)構(gòu)和功能的研究,再到分子層次的相互作用研究,甚至于分子內(nèi)部原子間的相互作用研究。尤其是1953年年輕的英國科學(xué)家弗朗西斯·克里克和詹姆斯·沃森發(fā)現(xiàn)了DNA雙螺旋結(jié)構(gòu),這一重大發(fā)現(xiàn)不僅標志著分子生物學(xué)的誕生,而且標志著信息化從此被引入了生物學(xué)研究。系統(tǒng)生物學(xué)(systemsbiology)中“systems”使用的是復(fù)數(shù)形式,這種表達是有其深刻涵義的。首先,生物體是一個復(fù)雜系統(tǒng),是由若干個子系統(tǒng)構(gòu)成。每個子系統(tǒng)中又涉及到不同種類的生物大分子,如基因、蛋白質(zhì)和代謝產(chǎn)物等。系統(tǒng)生物學(xué)就是要將所有的這些子系統(tǒng)放入整個生物系統(tǒng)的大環(huán)境中考察其所有的相互關(guān)系。這一點與實驗生物學(xué)僅關(guān)注某一個或者某一些生物大分子是迥然不同的。其次,與基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)不同,系統(tǒng)生物學(xué)不是用單一的方法同時研究成千上萬個基因或蛋白質(zhì)的“水平”研究,而是要將“水平”研究和“垂直”研究統(tǒng)一起來,成為一種“高維”的研究,既要同時考慮多個層次、多種類型的生物信息,還要考慮時間因素。此外,“部分之和大于整體”是系統(tǒng)科學(xué)的核心思想。事實上,系統(tǒng)特性是由于不同組成部分、不同層次間相互作用而“涌現(xiàn)”的新性質(zhì),如果只是針對組成部分或低層次的分析并不能真正準確地預(yù)測高層次的行為。如何通過研究和整合去發(fā)現(xiàn)和理解“涌現(xiàn)”的系統(tǒng)性質(zhì),是系統(tǒng)生物學(xué)面臨的一個根本性的挑戰(zhàn)。為了應(yīng)對這一挑戰(zhàn),系統(tǒng)生物學(xué),特別是計算系統(tǒng)生物學(xué)有這樣一個特點:整合系統(tǒng)各個層次的信息,站在系統(tǒng)整體的高度建立可反映該系統(tǒng)目前已知或已可測量的物理、數(shù)學(xué)模型,并通過這樣一個模型來研究或預(yù)測目前還未知曉的系統(tǒng)性狀?？梢哉f:建模是系統(tǒng)生物學(xué)的主要研究手段之一。當然,系統(tǒng)生物學(xué)并不是為了建模而刻意地堆砌數(shù)學(xué)原理,建模只是系統(tǒng)生物學(xué)了解生物復(fù)雜系統(tǒng)本質(zhì)的手段而已。通過建立定量的模型,可以得到一些生物復(fù)雜現(xiàn)象的解釋,進而推出生命系統(tǒng)更有普遍意義的本質(zhì)規(guī)律。目前,在傳統(tǒng)生物學(xué)界已經(jīng)出現(xiàn)了由分子生物學(xué)向系統(tǒng)生物學(xué)演進的傾向。由于生命系統(tǒng)是極其復(fù)雜的非線性、非平衡系統(tǒng),生命科學(xué)的研究正逐步由對單一現(xiàn)象、單一過程的機械論式的描述型研究轉(zhuǎn)向運用高通量實驗技術(shù)獲取海量生物信息,并在這些生物信息基礎(chǔ)上建立物理、數(shù)學(xué)模型,最終通過建模與實驗相接合的研究手段來定量闡述生命現(xiàn)象的本質(zhì)規(guī)律的定量型研究方法。正因為如此,大量的建模方法被提出,其中主要可分為以下類型:(1)定性建模;(2)基于約束的建模方法;(3)基于常微分/偏微分方程的定量建模;(4)基于隨機微分方程的定量建模方法等等。以下將分別簡要介紹。1基于定性推理的系統(tǒng)動力學(xué)模型目前,絕大多數(shù)生物學(xué)數(shù)據(jù)包括高通量的數(shù)據(jù)是定性的或半定量的,而且還有一些很重要的信息和現(xiàn)象是以文本方式給出的定性描述,所以如何把這些定性的數(shù)據(jù)或描述整合起來,建立可行、可信的定性模型是目前傳統(tǒng)生物學(xué)家向計算系統(tǒng)生物學(xué)提出的現(xiàn)實而又具有挑戰(zhàn)性的課題。同時,系統(tǒng)科學(xué)家也認為:目前,系統(tǒng)科學(xué)界存在盲目追求所謂精確定量的傾向,實際上制約了系統(tǒng)生物學(xué)的發(fā)展。系統(tǒng)科學(xué)要求重新評價定性方法,反對在系統(tǒng)研究中片面地不切實際地追求精確數(shù)量化。一般認為,那些不能反映系統(tǒng)真實特性的定量方法不是科學(xué)的方法必須擯棄。由龐加萊(H.Poincare)開創(chuàng)的定性數(shù)學(xué)是描述系統(tǒng)定性性質(zhì)的有力工具。目前,以定性數(shù)學(xué)為基礎(chǔ)的定性推理在系統(tǒng)生物學(xué)研究中逐漸得到了采用、推廣和承認。定性推理是建立在整合大量的與系統(tǒng)有關(guān)的定性數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上,通過構(gòu)建定性微方程或定性布爾邏輯方程來進行定性機器推理的數(shù)學(xué)方法。如圖1所示。在圖1中a基因和b基因分別表達為A蛋白和B蛋白,A蛋白和B蛋白都有抑制a基因和b基因表達的能力。如果A蛋白對b基因的抑制能力和對a基因的抑制能力分別在A蛋白濃度的第一個閾值和第二個閾值處起作用,而B蛋白的兩種抑制能力分別在B蛋白濃度的第二個閾值和第一個閾值處起作用,那么描述A蛋白和B蛋白濃度隨時間變化的定性微分方程為:目前,由Jong等發(fā)展的定性推理方法和工具,已經(jīng)成功的運用到模擬枯草芽孢桿菌的孢子出芽過程的模擬中。但是這種方法也有其不足之處,主要是在定性推理過程中,對存在的很多中間狀態(tài),需要分析判斷它們是否是系統(tǒng)的合理解,而且這些可能的中間狀態(tài)的數(shù)量會隨系統(tǒng)維數(shù)的線性增加而呈指數(shù)級上升,使得搜索和計算量十分巨大,對于更為復(fù)雜一點地生命體系,比如涉及的基因數(shù)量超過四個,計算量過大可能導(dǎo)致計算系統(tǒng)崩潰。雖然存在這樣的不足,但是相對于那些盲目追求精確定量的研究,這里定性推理得到的結(jié)果其實更為可信,這是由復(fù)雜系統(tǒng)不確定性的本質(zhì)規(guī)律和目前獲得定量數(shù)據(jù)的實驗技術(shù)不夠成熟的原因造成的。定性推理技術(shù),作為對定性空間一種比較可行的模擬手段,肯定會在相當長的一段時期內(nèi),在系統(tǒng)生物學(xué)研究中占有一席之地。2考慮受約束的目標函數(shù)相對于完全定性的生物學(xué)信息或描述,目前有相當一部分信息是以半定量的方式定量提供的,比如某些重要代謝網(wǎng)絡(luò)中若干關(guān)鍵酶的催化能力參數(shù),以及若干反應(yīng)物和底物的濃度數(shù)據(jù)等等。由于存在這種特點的數(shù)據(jù),系統(tǒng)生物學(xué)家已經(jīng)發(fā)展出多種基于有限定量信息的建模方法,其中以被廣泛采用的流平衡分析(fluxbalanceanalysis,FBA)方法最具代表性,該方法主要用于對代謝網(wǎng)絡(luò)動力學(xué)行為進行模擬。在運用FBA方法模擬代謝網(wǎng)絡(luò)動力學(xué)行為時,因為提供的數(shù)據(jù)不全或不夠精確,所以導(dǎo)致問題的解被約束在一個被各種數(shù)據(jù)限制的空間中,如圖2所示。為了獲得此空間的唯一解或有限個數(shù)解,就必須對此空間描述的生命系統(tǒng)確立一個正確而有效的目標函數(shù),依據(jù)這個目標函數(shù)就有可能在此空間中獲得系統(tǒng)的有限個數(shù)解。見式2。在(2)式中st所代表的約束部分使系統(tǒng)的解被限制在了一定的解空間中,如果我們設(shè)立的目標函數(shù)符合生物系統(tǒng)的基本規(guī)律,那么我們將有可能在這一空間內(nèi)獲得正確的并且是有限個數(shù)的解?？梢?在使用此方法時,最為關(guān)鍵的是:找到系統(tǒng)最終可以達到的有效和正確的“目標”。生命系統(tǒng)經(jīng)過緩慢而艱辛的進化,為了在進化中生存下來,可以認為生物體體內(nèi)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)對于功能已經(jīng)是最優(yōu)的了。所以,在使用基于約束的建模方法時,尋找最優(yōu)的目標函數(shù)的過程,同時也是一個發(fā)現(xiàn)生物體行使其基本功能所必須遵循的客觀規(guī)律和探索生命進化規(guī)律的過程。流平衡分析方法的研究出發(fā)點是基于“代謝系統(tǒng)結(jié)構(gòu)最優(yōu)”的代謝系統(tǒng)結(jié)構(gòu)最優(yōu)化基本假設(shè),而在動態(tài)流平衡分析研究中,基本假設(shè)則是:“代謝系統(tǒng)是結(jié)構(gòu)最優(yōu)化基礎(chǔ)上的過程最優(yōu)化”。同時,針對擾動情況下的代謝系統(tǒng)動力學(xué)問題,一些學(xué)者認為:在擾動條件下,代謝系統(tǒng)的狀態(tài)改變,并不保證像正常情況下,以結(jié)構(gòu)最優(yōu)化作為系統(tǒng)的最優(yōu)抉擇,而是選擇一種與正常條件下的狀態(tài)相比,改變盡可能小的當前狀態(tài)?；谶@種假設(shè),人們建立了最小代謝調(diào)整分析,和動態(tài)最小代謝調(diào)整分析方法,研究外界擾動情況下代謝系統(tǒng)動力學(xué)的問題。目前,在代謝工程上,基于約束的建模方法被廣泛的采用,并已獲得了良好的科研價值及經(jīng)濟效益。3基于ode/pde的動力學(xué)建模對于極個別的生物系統(tǒng),假如其中全部的系統(tǒng)要素都已知或可測,且不考慮其分布特性,在這種情況可以采用常微分方程對系統(tǒng)建模。但是這只是極其罕見的情況。大多數(shù)情況下,對于存在時間、空間效應(yīng)的系統(tǒng)則必須建偏微分方程模型,研究系統(tǒng)的復(fù)雜特性。這種情況下,基于ODE/PDE的方法,成為最為普遍的建模方法。只要系統(tǒng)中參數(shù)都已知或可測就可以使用這種方法。如圖3所示。在代謝網(wǎng)絡(luò)建模中常用的代謝控制分析(metabolismcontrolanalysis,MCA)就是針對目標網(wǎng)絡(luò)中每一代謝物建立其濃度與時間關(guān)系的微分方程模型,利用這種模型可以定量的分析每一條代謝通路的動力學(xué)行為。在心肌細胞電生理系統(tǒng)建模中,1976年由Luo和Rudy建立的LUO模型由76個常微分方程組成,該模型將心肌細胞以細胞器為單位分成了若干個部分,對每一部分假設(shè)其包含的帶電離子在其內(nèi)部濃度均勻,這樣就避免了使用比較復(fù)雜的偏微分方程來模擬系統(tǒng);但是,在對體積更大的系統(tǒng)建模時,如建立模型來描述心臟表面的電脈沖信號的傳遞過程時就必須使用能描述系統(tǒng)時空特性的偏微分方程,如加州大學(xué)洛杉磯分校推出的SMB模型,就是針對腦皮層的電信號的傳遞過程建立的偏微分方程模型。該模型成功地模擬了大腦皮層鈣離子信號的傳播(即所謂鈣波)。在基于ODE/PDE的建模研究中,只要建立的模型反映了已知的現(xiàn)象和規(guī)律,就可以進一步使用更有力的數(shù)學(xué)工具來研究系統(tǒng),比如,分歧分析和微分流形分析等等。使用這些分析方法可以更加深刻地了解系統(tǒng)運行的規(guī)律和關(guān)鍵所在,也可以發(fā)現(xiàn)和揭示系統(tǒng)中各變量之間的協(xié)同關(guān)系。同時,對于那些難以獲得數(shù)值解的模型,可以采用微分方程定性理論進行分析,發(fā)現(xiàn)其相應(yīng)的解空間的結(jié)構(gòu)和特性及其穩(wěn)定性質(zhì)。對于很多生物系統(tǒng),其中若干要素之間的相互作用存在時間延遲。如在基因轉(zhuǎn)錄為mRNA后,mRNA不會立刻翻譯為蛋白,而是存在一段時間的延遲。因此利用ODE/PDE來描述這一過程時就必須考慮這一因素,使得方程式成為延遲方程。延遲方程相當于無窮階自治方程式或多變量自治方程。這就使得其解比非延遲方程的解具有多樣性或不確定性。目前,在系統(tǒng)生物學(xué)建模實踐中,有很多研究采用了延遲方程。著名的麥基-格拉斯方程,就是利用延遲方程來描述血液細胞中粒細胞對骨髓干細胞生成的反饋的延遲效應(yīng)?；贠DE/PDE的方法,雖然是普適的方法,但普適性也是其缺點的源泉。由于生物學(xué)實驗技術(shù)和實驗儀器所限,目前絕大多數(shù)生物系統(tǒng)的系統(tǒng)參數(shù)未知,這就極大地限制了這種方法的使用。但是,隨著實驗水平的提高和數(shù)據(jù)的積累,可以預(yù)見,ODE/PDE方法作為一種最基本的描述生物復(fù)雜系統(tǒng)的方法,將在系統(tǒng)生物學(xué)研究中起到巨大的作用。4微漲落放大后的分岔結(jié)構(gòu)雖然ODE方程是最基本且使用最為普遍的復(fù)雜系統(tǒng)建模方法,但ODE方程只是真實系統(tǒng)的一個確定性近似。在實際情況下,隨機性貫穿了系統(tǒng)發(fā)生和演化的始終。隨機性毫無疑義是復(fù)雜系統(tǒng)的最重要特征之一。系統(tǒng)演化在開放條件下,除了可以用非線性O(shè)DE方程描述外,還常常采用非確定性方程予以描述。復(fù)雜生命體系的進化過程,必然性和偶然性,漸進和突變,始終交織在一起,現(xiàn)實需要理論對兩者予以整體的描述。由于隨機漲落在自然界是普遍存在的,而漲落對系統(tǒng)結(jié)構(gòu)在其臨界點的演化方向起著關(guān)鍵的作用,系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的功能性、穩(wěn)定性和可靠性是隨機漲落的主要作用的適應(yīng)性結(jié)果。在生命系統(tǒng)中,與生命的進化歷程相伴隨的隨機漲落,是生命體適應(yīng)自然環(huán)境的基本驅(qū)動力。漲落驅(qū)使系統(tǒng)去探索新的狀態(tài)。如果沒有漲落,系統(tǒng)決不會認識到還有更加合適的狀態(tài)。細微漲落的放大還可以通過分岔引起穩(wěn)定性交換。正常情況下,漲落對于統(tǒng)計均值是一個小量,不影響系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定。但在臨界點處,由于系統(tǒng)內(nèi)的相干行為可以使?jié)q落急劇放大,形成巨漲落,從而改變系統(tǒng)結(jié)構(gòu),導(dǎo)致新的體系結(jié)構(gòu)的涌現(xiàn)。由于ODE方程描述的是系統(tǒng)確定性的成分,或者說ODE方程描述的是系統(tǒng)變量的平均表現(xiàn),而且ODE方程只是比較適合描述那些在空間上比較狹小,且反應(yīng)速率較高的系統(tǒng),因為只有在這樣的情況下,系統(tǒng)變量隨時間的改變才可以近似地視為連續(xù)性的變化,可以很好由ODE方程予以描述。反之,對于系統(tǒng)內(nèi)必然出現(xiàn)的內(nèi)在的本質(zhì)上的隨機性,隨機微分方程就成為研究者首選的系統(tǒng)建模工具?？梢孕蜗蟮卣f,如果生命的過程是一部情節(jié)生動有趣的長篇小說的話,ODE方程描述的只是故事的主線,而隨機方法卻能給作品帶來有血有肉的故事情節(jié)。目前,主要有兩種最基本的描述生物系統(tǒng)隨機性的方法:(1)基于朗之萬方程的方法;(2)基于主方程的方法。朗之萬方程在確定性方程之后加入了隨機因素,但這是科學(xué)家人為加入的,而不能完全代表由系統(tǒng)相互作用而自發(fā)產(chǎn)生的隨機性。而對于主方程方法而言,它可以適應(yīng)不同的時間和空間跨度。在使用主方程方法中,系統(tǒng)的每種分子都單獨模擬;每個反應(yīng)的發(fā)生與否都依據(jù)其發(fā)生的概率分布函數(shù)。雖然這都消耗計算能力,但這與真實系統(tǒng)的情況十分逼近。如式4所示。在式(4)中,系統(tǒng)在t時刻的狀態(tài)為X,那么系統(tǒng)在過了一段時間后仍然處于X狀態(tài)的概率為:在這段時間內(nèi)系統(tǒng)內(nèi)發(fā)生的使系統(tǒng)離開X狀態(tài)的行為的概率減去這段時間內(nèi)系統(tǒng)內(nèi)沒有發(fā)生使系統(tǒng)離開X狀態(tài)的行為的概率。在對生物復(fù)雜系統(tǒng)的模擬研究中,主方程的研究思路如下:(1)先引入所研究生命系統(tǒng)構(gòu)形的基本概念,并建立一個系統(tǒng)模型;(2)根據(jù)此模型,寫出相應(yīng)的運動方程,即主方程、朗之萬方程等;(3)在研究系統(tǒng)的形成和演化時,不對系統(tǒng)的每一個單元的特征及其與環(huán)境的相互作用進行分析,而采用宏觀量來描述系統(tǒng)的統(tǒng)計行為,因而相應(yīng)模型的運動方程具