多發(fā)性骨髓瘤的診斷和治療SP

多發(fā)性骨髓瘤的診斷和治療SP診斷標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞學(xué)標(biāo)準(zhǔn)骨髓涂片中漿細(xì)胞或異常漿細(xì)胞（骨髓瘤細(xì)胞）超過10%組織活檢證實(shí)為漿細(xì)胞瘤其他血清中大量M蛋白：IgG＞35g/L,IgA＞20g/L,IgD＞2.0g/L,IgE＞2.0g/L,IgM＞15g/L尿中輕鏈蛋白（本-周蛋白）＞1.0/24h放射學(xué)溶骨性的證據(jù)或（及）無其他原因的廣泛骨質(zhì)疏松如細(xì)胞學(xué)標(biāo)準(zhǔn)兩項(xiàng)同時存在，或細(xì)胞學(xué)標(biāo)準(zhǔn)中任一項(xiàng)加上其他三項(xiàng)任何一項(xiàng)都可確診為MM在臨床實(shí)踐中，由于部分輕鏈型MM患者血清丙種球蛋白不增高甚至降低血沉降不加快或僅輕度加快免疫球蛋白常規(guī)定量測定IgG、IgA、IgM均減低血清蛋白電泳未出現(xiàn)高而基底窄的尖峰因此，這部分病人往往多次住院尚未能確診。我院自2000年以來，新診斷MM75例確診為輕鏈型者為16例，（占21%）所以我們建議對存在下列臨床情況者，必須做血清蛋白免疫固定電泳和血、尿的本-周蛋白電泳，以防漏診持續(xù)、無法解釋的腰背痛伴身高變矮和廣泛骨質(zhì)疏松（特別是男性和絕經(jīng)期前婦女）。提示脊髓和神經(jīng)根壓迫的癥狀，如背痛、下肢酸軟乏力、肢體麻木、知覺減退、大小便失常、癱瘓。提示存在高粘滯綜合征：頭痛、頭暈、眼花、視力下降、眼底檢查示視網(wǎng)膜靜脈擴(kuò)張伴滲血、出血。腎功能損害尚未找到原因者（尤其老年人特發(fā)腎綜時）。反復(fù)或持續(xù)感染、典型的正色素性貧血、未明原因的出血和血鈣增高者。MM的治療單純觀察對于冒煙型MM/惰性MM，即符合MM診斷標(biāo)準(zhǔn)，但無貧血、高鈣血癥、腎功不全、溶骨改變、骨痛的患者，宜密切觀察而不予馬上治療，每3個月行詳細(xì)體檢并查血、尿生化及異常蛋白、β2-MG、CRP、LDH、X線骨骼學(xué)檢查放射檢查證實(shí)有骨病時需立即開始治療細(xì)胞遺傳學(xué)檢查提示，13號染色體部分或完全缺失（是一個重要的預(yù)后不良因素）者，即使無癥狀亦需立即開始積極治療。MM的治療局部手術(shù)切除+局部放療適用于孤立性骨髓瘤、髓外漿細(xì)胞瘤（多見于鼻咽部、鼻竇的粘膜下）。MM的治療支持和對癥治療水化，保護(hù)腎功能：所有病人維持足量的水化，液體入量至少3L/d，盡量避免使用有潛在腎毒性的藥物。高鈣血癥：見于約1/3患者，靜滴生理鹽水及腎上腺糖皮質(zhì)激素；靜滴二膦酸鹽類；有效的化療對降低血鈣至關(guān)重要。骨病的疼痛：止痛劑：腎功不全者避免使用NSAIDs；有效化療、局部放療對止痛效果顯著；長期使用二膦酸鹽類對骨病和止痛有效?？蓽p少骨骼并發(fā)癥、緩解溶骨癥狀。囑患者睡硬板床，必要時矯型外科固定防骨折。高粘滯綜合征：血漿置換可迅速降低血中M蛋白，減少M(fèi)蛋白產(chǎn)生在于有效的化療MM的治療腎功衰竭：控制感染，糾正高鈣、脫水及電解質(zhì)、酸鹼失衡，急性腎衰應(yīng)予VAD等方案迅速減輕瘤負(fù)荷，年較輕者可用血漿置換。癥狀性氮質(zhì)血癥患者需行血透或腹透。貧血：雄激素；Hb＜60g/L酌情輸同型濃縮RBC；EPO：1萬U/W，8周后減量維持，對60-80%患者有效。隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)證實(shí)EPO能提高沒有腎功能損害患者的Hb水平和減少輸血需求。脊髓壓迫：放療、地米、罕用手術(shù)治療。感染：及時靜脈予有效殺菌性抗生素+/-靜注IVIG。沮喪和焦慮：心理治療、藥物治療。MM的治療策略——臨床流程骨髓瘤二磷酸鹽化療大劑量馬法蘭平臺期/CR姑息治療：止痛劑、反應(yīng)停、地塞米松、放療、臨終關(guān)懷新近的實(shí)驗(yàn)性治療長期復(fù)發(fā)/進(jìn)展失敗/難治復(fù)發(fā)/進(jìn)展平臺期大劑量+PBSC/AMBT異基因移植C-VAMP/VAD標(biāo)準(zhǔn)化療±α-IFN治療策略

——僅供參考的臨床治療選擇初始治療方案選擇年較輕，擬行ASCT/Allo-SCT者選VAD方案。腎功能重度衰竭者，選用VAD方案。GFR＜30ml/min的患者不應(yīng)使用含有馬法侖的方案。GFR＜40-50ml/min時，馬法侖的劑量應(yīng)減半。GFR在10-50ml/min時，CTX應(yīng)減少25%；

＜10ml/min時，CTX的劑量應(yīng)減半。VAD3-4療程后早期自體外周血干細(xì)胞移植中位生存期65個月，晚期為64個月。馬法侖±強(qiáng)的松為首選方案 適合于不準(zhǔn)備行大劑量化療±干細(xì)胞移植者；>70歲患者、60～70歲體能狀態(tài)較差者；治療前ANC應(yīng)>1.0×109/L，PLT>75×109/L如ANC和PLT達(dá)不到上述要求，改用Cy-W方案治療需進(jìn)行至平臺期（M蛋白穩(wěn)定3個月）GFR>30ml/min者C-VAMP方案比VAMP方案有更高的CR率（24%VS8%）單用大劑量地米適于①嚴(yán)重全血細(xì)胞減少②腎功能不全③需多部位局部放療者大劑量化療聯(lián)合ASCT<60歲初治60~70歲體能狀態(tài)良好者預(yù)處理方案，應(yīng)是單藥化療Melphalan200mg/m2，不加用放療不建議體外凈化移植物嚴(yán)重腎功能損害者需在水平較高的移植中心進(jìn)行建議長期應(yīng)用，理由：隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)已證實(shí)，二膦酸鹽能降低骨患、減輕疼痛、改善生活質(zhì)量、減少手術(shù)和放療的需要。接受長期二膦酸鹽的MM患者可能有生存優(yōu)勢。晚近的研究表明：某些新型的二膦酸鹽具靶向治療作用，如ibandronate或Zoledronicacid可以阻斷MM細(xì)胞與BMSC的粘附，克服細(xì)胞粘附介導(dǎo)的耐藥（CAM-DR），并直接導(dǎo)致MM細(xì)胞的凋亡，達(dá)到治本的目的。使IL-6分泌減少，從而減少骨的丟失。二膦酸鹽的應(yīng)用原發(fā)難治性MM對烷化劑耐藥改用VAD60%有效。但很快又耐VAD。對VAD耐藥的年輕患者仍可能對大劑量馬法侖有效。治療目標(biāo)定位：控制癥狀，最大限度地提高生活質(zhì)量。復(fù)發(fā)/進(jìn)展性MM治療目標(biāo)定位：控制疾病、緩解癥狀、改善生活質(zhì)量和延長存活期早期復(fù)發(fā)預(yù)后差——姑息治療或參加治療試驗(yàn)。在一段長期穩(wěn)定的平臺期后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的患者可能對進(jìn)一步的治療反應(yīng)良好，可選擇MP或VAD類似方案每周CTX方案大劑量地塞米松沙利度胺+/-其他藥物大劑量化療+干細(xì)胞移植沙利度胺（反應(yīng)停）迄今的資料支持：對復(fù)發(fā)/難治性提供沙利度胺治療是合理的。對30-60%的患者有效。沙利度胺作用機(jī)制：抗血管新生。我科的實(shí)驗(yàn)研究提示，沙利度胺能抑制IL-6、TNFα、IL-11等的生成，增加IFNγ、IL-2的生成（通過誘導(dǎo)CD8+的細(xì)胞分泌IFNγ、IL-2）從而抑制MM細(xì)胞生長，誘導(dǎo)MM細(xì)胞凋亡。此外，沙利度胺能調(diào)節(jié)粘附分子的表達(dá)，影響MM細(xì)胞的生存、生長。反應(yīng)停聯(lián)合地米治療初治MM的療效病例數(shù)有效率2677%Rajkumaretal,20011669%Weberetal,2001反應(yīng)停和地米治療復(fù)發(fā)/難治MM療效病例數(shù)有效率說明2626%所有患者單用反應(yīng)停無效Weberetal(1999)2726%Tosietal(2001)4448%Palumboetal(2001)743%單用反應(yīng)停無效Durieetal(2001)反應(yīng)停聯(lián)合化療的療效方案病例數(shù)PR晚期/其他情況HyperCDT1484%晚期Kroffetal2000T-CED4278%晚期Moehleretal2000TCD2450%先前治療過Dimopoulosetal2001TVAD12100%11/12原發(fā)，1/12晚期Oakerveeetal2002aMPT1338%初診Oakerveeetal2002bMPT944%復(fù)發(fā)Oakerveeetal2002bBLT-D55(40可評估）93%46例晚期Colemanetal2001BLT-D：甲基紅霉素，小劑量反應(yīng)停，地塞米松ɑ-IFN有爭議，不建議用于誘導(dǎo)治療，建議用于腫瘤負(fù)荷較低時，或平臺期治療MM可能的靶分子

——作用于MM發(fā)病機(jī)制某一環(huán)節(jié)上針對骨髓微環(huán)境蛋白酶體抑制劑：PS-341等在體內(nèi)外對多種腫瘤細(xì)胞株均有抗瘤活性，能阻斷核轉(zhuǎn)錄因子NFKB依賴的BMSC分泌IL-6，從而誘導(dǎo)MM細(xì)胞凋亡；PS-341能誘導(dǎo)多種MM細(xì)胞株及新鮮分離的MM細(xì)胞的凋亡，抑制MARK觸發(fā)的MM細(xì)胞的生長和克服IL-6所致的MM細(xì)胞對凋亡的抵抗。第三代雙膦酸鹽，如Zoledronicacid，Ibandronate可以阻斷MM細(xì)胞與BMSC的粘附，克服細(xì)胞粘附介導(dǎo)的耐藥（CAM-DR），并直接誘導(dǎo)MM細(xì)胞的凋亡，達(dá)到治療MM的效果。針對新生血管反應(yīng)停（沙利度胺，酞咪哌啶酮）及其類似物有肯定的抗血管新生作用。TNF相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配基（TRAIL）TRAIL通過與死亡受體（DR）結(jié)合，激活Caspase級聯(lián)式反應(yīng)，最終導(dǎo)致MM細(xì)胞凋亡。對TRAIL敏感的MM細(xì)胞，PS-341與TRAIL有協(xié)同作用。此外，對地米、阿霉素、馬法侖和米托蒽醌耐藥的MM細(xì)胞，TRAIL也有誘導(dǎo)其凋亡的作用。TRAIL對正常CD34+細(xì)胞、CFU-GM及BFU-E并無毒性，與PS-341或阿霉素聯(lián)合使用，也不增加對正常B細(xì)胞的毒性。TRAIL對MM有明顯抑制作用，并可克服MM細(xì)胞對常規(guī)化療的耐受性，有望成為MM序貫治療方案的組成部分。針對受體酪氨酸激酶（RTK）RTK與MM的發(fā)生、發(fā)展及溶骨病變關(guān)系密切，可能是MM有希望的治療靶分子。因此，RTK阻滯劑可能是MM有希望的治療藥物。RTK阻滯劑分兩大類：QuinzolinesPyridopyrimidisces針對組蛋白去乙?；福℉DAC）HDAC抑制劑（FR901228）可上調(diào)CLL細(xì)胞bax及下調(diào)P27水平，對新鮮分離的CLL細(xì)胞具有顯著的選擇性殺傷作用，而對正常造血干細(xì)胞僅有輕微的毒性。因此，推測其對同屬于B細(xì)胞來源的MM可能也有作用。針對法尼西基轉(zhuǎn)移酶（Ftase）RAS基因（尤其N-Ras）的突變激活與MM的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，因此，Ras蛋白也是一個具有臨床價值的MM治療靶分子。Ras蛋白由胞漿內(nèi)前體蛋白經(jīng)一系列蛋白翻譯后的裝飾并定位于細(xì)胞膜上，才能完全發(fā)揮其生物效應(yīng)。這一過程必經(jīng)法尼西化。所以，法尼西基轉(zhuǎn)移酶抑制劑可用于MM的治療。法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑有三大類：CAAXPeptidomimetics法尼西雙磷酸鹽類似物雙底物類似物VAD的替代方案——DVDVADVCR:0.4mg/d,持續(xù)靜脈點(diǎn)滴，第1～4天ADR:10mg/m2/d,持續(xù)靜脈點(diǎn)滴，第1～4天DEX:40mg/d,口服，第1～4，9～12，17～20天VAD的療效初治患者的反應(yīng)率：50～80％PFS：9～12月復(fù)發(fā)患者的反應(yīng)率：約50％VAD的評價持續(xù)靜脈點(diǎn)滴目的是增加MM細(xì)胞與阿霉素接觸的時間，能夠提高反應(yīng)率。地塞米松只用4天會降低療效?；颊咴诮邮?個療程的治療后，常因毒性反應(yīng)而推遲或停止用藥。DVD方案楷萊：40mg/m2,iv，第1天長春新堿：2.0mg,iv，第1天地塞米松：40mg/d,PO或iv，第1～4天每4周重復(fù)至少六個療程DVD的療效病例：32位新診斷MM患者總反應(yīng)率為88%，其中完全反應(yīng)率為12%；明顯反應(yīng)率為55%；輕微反應(yīng)率為21%。出現(xiàn)首次反應(yīng)的中位時間為1.1月。發(fā)生進(jìn)展的中位時間（TTP）為23.1月。2年和3年的疾病無進(jìn)展生存率（PFS）分別為42%和23%?；颊?年生存存活率為67%。CANCE