ANCA相關(guān)性小血管炎的神經(jīng)系統(tǒng)損害

1整理ppt肉芽腫性多血管炎（

GPA）顯微鏡下多血管炎（MPA）

變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（CSS）2整理ppt蛋白水解酶3（Proteinase-3,PR3）增加痛透性殺菌蛋白（Baxtericidal/permeability-increasingprotein,BPI）彈性蛋白酶（Elastase）組織蛋白酶G（CathepsinG）天青殺素（Azurocidin）3整理ppt髓過氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO）溶酶體（Lysozyme）乳鐵蛋白（Lactoferria，LF）天青殺素（Azurocidin）4整理pptPR3-ANCA和MPO-ANCA只能在幾種疾病檢出，包括三種小血管炎和腎血管炎：特發(fā)性壞死性新月體腎小球腎炎。對于這些疾病，ANCA的敏感性波動于50%～90%。一項大型多中心合作的歐洲實驗總結(jié)。其結(jié)果強調(diào)大量原發(fā)性小血管炎的病人ANCA陰性，因此陰性結(jié)果無法排除高度可疑血管炎的病人。5整理ppt90%GPA中PR3-ANCA（+）；50%-75%MPA中MPO-ANCA（+）40%-60%CSS中MPO-ANCA（+）。注：GuilpainP,ChanseaudY,TambyMC.Pathogenesisofprimarysystemicvasculitides(I)：ANCA-positivevasculitides[J].PresseMed,2005,34(14):1013-10226整理ppt結(jié)締組織病的病人如RA、SLE和肌炎，偶可表現(xiàn)出ANCA陽性，但大多是非MPO-ANCA,和非PR3－ANCA。CTD出現(xiàn)的ANCA陽性和大多感染性疾病的ANCA陽性都是非－PR3-ANCA和非－MPO-ANCA。膽囊纖維化、心內(nèi)膜炎感染、HIV感染，偶爾會出現(xiàn)ANCA陽性。這有特殊的臨床意義，因為感染可以出現(xiàn)酷似血管炎的癥狀。7整理ppt這些疾病的組織學(xué)特點都是小血管（如小靜脈、毛細血管和小動脈）易受累,血管壁無免疫復(fù)合物沉積；它們合并的腎小球損傷（如灶性壞死、新月體形成、無或寡免疫球蛋白[Ig]沉積）相似；有時還有相似的臨床表現(xiàn)，如肺腎綜合征。最重要的是，它們都是ANCA陽性。8整理ppt抗內(nèi)皮細胞抗體(Antiendothelialcellantibodies,AECA)可見于肉芽腫性多血管炎、顯微鏡下多血管炎、大動脈炎、川崎病，以及伴有血管炎的系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎.AECA的檢出率約在59%~87%之間，其中以川崎病的檢出率最高。而動脈粥樣硬化等心血管疾病卻很少檢測出此抗體。免疫損傷機制主要有:抗內(nèi)皮細胞抗體（AECA）和ANCA損傷內(nèi)皮細胞。AECA通過補體介導(dǎo)或細胞毒性反應(yīng)引起內(nèi)皮細胞的損傷和溶解。AECA的水平還與疾病的活動性有關(guān)。9整理pptANCAs通過交叉靶抗原與中性粒細胞表面的Fc受體結(jié)合；信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（p38MAPK）及TNFa、IL（1、6、17）等誘導(dǎo)中性粒細胞、補體系統(tǒng)激活、聚集、黏附，脫顆粒、呼吸氧爆發(fā)，釋放氧自由基和蛋白水解酶、促進細胞調(diào)亡，炎癥級連放大回路效應(yīng)，啟動免疫循環(huán)及血管內(nèi)炎癥反應(yīng)；抗內(nèi)皮細胞抗體（AECA）通過NF-KB、PI3K/Akt通路誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞活化，釋放細胞因子與黏附分子，致內(nèi)皮細胞損傷，產(chǎn)生壞死性小血管炎；CD4+T、B淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、細胞凋亡調(diào)節(jié)機制的缺陷等在本病的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。注：VanTimmerenMM,ChenM,Heeringa.PathogenicroleofComple-mentactivationinanti-neutrophilcytoplasmicauto-antibody-sociatedvasculitis[J].Nephrology(Carlton).2009，14(1):16-2510整理pptGPA病理改變包括壞死、肉芽腫形成以及血管炎。鏡下可見小動脈、小靜脈血管炎,動脈或動脈周圍,或血管(動脈或微動脈)外區(qū)有中性粒細胞浸潤,在炎性血管的周圍伴有細胞浸潤形成的肉芽腫。MPA病理特征為小血管的節(jié)段性纖維樣壞死,無壞死性肉芽腫性炎,在小動脈、微動脈、毛細血管和靜脈壁上,有多核白細胞和單核細胞的浸潤,可有血栓形成。Churg-Strauss綜合征病理改變?yōu)?①組織及血管壁大量的嗜酸性粒細胞浸潤;②血管周圍的肉芽腫形成;③節(jié)段性纖維素樣壞死血管炎。其中嗜酸性粒細胞浸潤以及壞死性血管炎缺乏特異性,典型的血管外的肉芽腫相對特異。11整理pptGPA壞死性肉芽腫性血管炎上下呼吸道和腎臟受損MPA系統(tǒng)性、壞死性、非肉芽腫性、寡免疫復(fù)合物性小血管炎新月體腎小球腎炎和出血性肺泡炎CSS嗜酸性粒細胞增多、炎性肉芽腫性血管炎累及呼吸道，以哮喘為突出表現(xiàn)12整理ppt中樞神經(jīng)系統(tǒng)腦神經(jīng)脊髓顱神經(jīng)（ⅠⅡ?qū)Γ┲車窠?jīng)外周神經(jīng)顱神經(jīng)（Ⅲ-Ⅻ對）13整理ppt外周神經(jīng)受累年長者多見多發(fā)性單神經(jīng)炎多見由血管炎所致與腎臟受累相關(guān)ANCA滴度較高顱神經(jīng)顱神經(jīng)均可受累，Ⅴ-Ⅷ對受累最常見主要由局部肉芽腫和（或）炎癥所致14整理ppt顱神經(jīng)視神經(jīng)〉嗅神經(jīng)主要由肉芽腫，其次為血管炎導(dǎo)致視神經(jīng)或視網(wǎng)膜缺血、失明腦血管炎4%-10%顱內(nèi)/蛛網(wǎng)膜下腔出血，一過性腦缺血或腦梗死臨床表現(xiàn)多樣，偏癱、癲癇、意識喪失、癡呆、認知能力異常CNS肉芽腫病變球后腫物：眼痛、眼球運動障礙、失明垂體受累：垂體增大、垂體功能（后葉）減退、高泌乳素血癥慢性增生性硬腦脊膜炎：劇烈頭痛、半數(shù)合并器質(zhì)性腦病、癲癇、顱神經(jīng)麻痹、偏癱、截癱15整理pptMRI：診斷血管炎的敏感性較高，但特異性不高，可見彌漫性硬腦膜增厚CSF：特異性不強，但可排除感染腦/腦膜活檢：較困難，其中炎性肉芽腫多見，少數(shù)可見小血管炎血管造影：對小血管炎意義不大16整理pptGPA神經(jīng)系統(tǒng)受損國外報道約22%~54%有神經(jīng)系統(tǒng)受累；北京協(xié)和（1991-2010）報道約51.2%有神經(jīng)系統(tǒng)受累多腦神經(jīng)損害最常見

，肉芽腫浸潤破壞延髓后鞍區(qū)和斜坡等顱底結(jié)構(gòu),可引起眶尖綜合征、Tolosa-Hunt綜合征或海綿竇綜合征可引起多發(fā)性單神經(jīng)病或多神經(jīng)炎,神經(jīng)活檢可見壞死性肉芽腫性血管炎,神經(jīng)纖維軸索變性等。可引起硬腦膜增生性炎癥,MRI顯示硬腦膜彌漫性增厚,增強有強化效應(yīng),可經(jīng)腦膜活檢證實。病變累及垂體可引起內(nèi)分泌障礙、尿崩癥等。17整理pptNS受累發(fā)生率：28-30%周圍神經(jīng)受累多見中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累：11%18整理ppt神經(jīng)受累發(fā)生率：70%-90%絕大多數(shù)為外周神經(jīng)損傷，多發(fā)性單神經(jīng)炎和多發(fā)性神經(jīng)炎，部分患者ⅡⅢⅣ等顱神經(jīng)病變中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累：約10%-30%，包括中風(fēng)、彌漫性腦缺血損傷、大腦皮質(zhì)功能異常、腦出血、腦梗死等19整理pptGPA5年生存率達到74%,與死亡率相關(guān)的危險因素包括高齡和腎功能衰竭。神經(jīng)系統(tǒng)損害與死亡率無關(guān),但可遺留嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)殘損MPA90%以上的患者在2年內(nèi)死亡，死亡原因主要為呼吸衰竭和（或）腎功能衰竭，CSS未經(jīng)治療的患者大約有50%在血管炎形成后3個月內(nèi)死亡,而使用糖皮質(zhì)類固醇激素治療的患者,平均生存時間為9年；死亡原因主要肺和消化道損傷，其次是CNS損害20整理ppt誘導(dǎo)緩解目前公認激素加細胞毒藥物較單用激素治療效果好,臨床試驗也證實單用激素?zé)o效。環(huán)磷酰胺(CTX)加潑尼松:被視為標(biāo)準誘導(dǎo)緩解方案氨甲喋呤加潑尼松:用于病情較輕,腎功能基本正常患者的誘導(dǎo)和維持治療或出現(xiàn)CTX的毒副作用時酶酚酸酯(MMF,驍悉)為一種新型的免疫抑制劑；近期一項研究表明,MMF抑制血清ANCA的作用更強于CTX，但尚缺乏多中心,大樣本,長期隨訪的臨床試驗進一步以評價其療效。21整理ppt生物制劑：Infliximab(英夫利西,類克)、一項ANCA相關(guān)性血管炎患者的開放性、多中心、前瞻性、臨床試驗顯示患者誘導(dǎo)緩解率88%，并可減少激素使用劑量。然而21%的患者發(fā)生感染，而且20%的患者在第一年內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā)。Rituximab(美羅華)：2010年7月新英格蘭雜志報道一項多中心隨機雙盲對照研究，美羅華和環(huán)磷酰胺在對疾病緩解的方面效果相仿,而對于復(fù)發(fā)后再緩解方面,美羅華要優(yōu)于環(huán)磷酰胺,兩組在腎臟累及和肺泡出血中療效相當(dāng)。同樣在不良事件發(fā)生率方面兩組無顯著差異。22整理ppt靜脈滴注免疫球蛋白療法(IVIG):可作為輔助治療。免疫吸附治療應(yīng)用特異性ANCA靶抗原結(jié)合到樹脂上,用于吸附患者血清中的相應(yīng)的ANCA，該療法的療效有待進一步觀察。血漿置換:在AASV治療中的作用尚有爭議,對于同時合并抗GBM抗體陽性,急性腎衰竭需要透析以及致命性肺出血的患者,推薦使用血漿置換。23整理ppt

維持緩解傳統(tǒng)的方法是在誘導(dǎo)緩解后,繼續(xù)應(yīng)用細胞毒藥物維持治療12個月,目前推薦使用低毒的氨甲喋呤或硫唑嘌呤。通常激素使用的時間為1年。對于已發(fā)展至依賴透析的腎衰竭患者,經(jīng)2~3個月免疫抑制藥物治療沒有恢復(fù)跡象時,應(yīng)避免過度地治療以減少死亡率。24整理ppt

復(fù)發(fā)的治療據(jù)報道,口服CTX聯(lián)合激素治療的患者復(fù)發(fā)率在20%~46%,復(fù)發(fā)的危險因素包括:單用激素,藥物撤減太快,合