炎癥性腸病的發(fā)病機(jī)制及診治

炎癥性腸病的發(fā)病機(jī)制及診治

炎癥性腸?。╥bd）是一組重復(fù)發(fā)作的慢性炎癥性腸病，主要包括crohn-disease，cd）和潰瘍性腸病（iuc）。雖然CD和UC早在1623年和1852就被分別首次報(bào)道,但其發(fā)病機(jī)制至今尚未明確。隨著分子遺傳學(xué)、分子生物學(xué)、免疫學(xué)以及DNA重組技術(shù)的迅猛發(fā)展,關(guān)于IBD發(fā)病機(jī)制的研究也逐步展開(kāi),人們對(duì)IBD的認(rèn)識(shí)不斷深入。已有許多實(shí)驗(yàn)研究表明,環(huán)境因素、遺傳因素、免疫因素與IBD的發(fā)生密切相關(guān)。下面就這三個(gè)方面對(duì)其發(fā)病機(jī)制的研究現(xiàn)狀進(jìn)行概述。1患者入院時(shí)分布近年來(lái),在IBD的高發(fā)地區(qū)如北歐、北美,IBD的發(fā)病率逐步平穩(wěn),但在低發(fā)地區(qū)如南歐、亞洲和大部分發(fā)展中國(guó)家,IBD的發(fā)病率持續(xù)上升。IBD低發(fā)地區(qū)居民移居至高發(fā)地區(qū)后其發(fā)病率上升。這都提示環(huán)境因素在IBD發(fā)病中的重要作用。當(dāng)前研究較多的與IBD相關(guān)的環(huán)境因素包括微生物、吸煙與闌尾切除術(shù)。1.1cd與map的關(guān)系在IBD發(fā)病機(jī)制中,微生物引起的感染作為一個(gè)引發(fā)腸道炎癥反應(yīng)的觸發(fā)點(diǎn),一直備受關(guān)注。但是至今尚未發(fā)現(xiàn)引起IBD的確切病原體。作為IBD的可能病原菌,副結(jié)核分枝桿菌(mycobacteriumaviumparatuberculosis,MAP)一直是個(gè)研究熱點(diǎn)。有文獻(xiàn)報(bào)道MAP存在于CD患者的腸道組織及外周血中,并認(rèn)為其參與了CD的發(fā)病。然而有學(xué)者應(yīng)用PCR技術(shù)未能在CD的腸道組織中測(cè)得MAPDNA,并不贊成上述觀點(diǎn)。Rosenfeld等提出MAP生長(zhǎng)緩慢、培養(yǎng)難度大,檢測(cè)MAP也比較困難,這也造成了許多研究CD與MAP關(guān)系的實(shí)驗(yàn)得出了不同結(jié)果。目前尚不能確定MAP與CD的關(guān)系。近年來(lái),不少學(xué)者對(duì)幽門(mén)螺桿菌(Helicobacterpylori,H.pylori)感染與IBD的關(guān)系進(jìn)行了研究,但并未達(dá)成一致。Tursi報(bào)道了患者根除H.pylori后引發(fā)了CD的案例,并認(rèn)為根除H.pylori可以消除Th2細(xì)胞因子,從而使得Th1占優(yōu)勢(shì),促炎細(xì)胞因子迅速增多,從而引起CD的發(fā)生。這一觀點(diǎn)也支持了H.pylori的感染對(duì)UC起著保護(hù)性作用。Oliveira等應(yīng)用PCR技術(shù)在UC樣CD患者的腸道組織中分離出了H.pylori,但他們發(fā)現(xiàn)瘺管型CD中的抗H.pyloriIgG水平相當(dāng)?shù)?故而認(rèn)為H.pylori感染與IBD間的因果關(guān)系還需要進(jìn)一步確定。此外,尚有文獻(xiàn)報(bào)道了麻疹、李斯特菌、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒、艱難梭菌和大腸埃希菌等病原體與IBD關(guān)系的研究,但是均無(wú)充足的證據(jù)證明它們與IBD直接相關(guān)。1.2煙草中的化合物目前研究表明,吸煙與IBD關(guān)系密切。吸煙可以增加患CD的風(fēng)險(xiǎn),并加重CD的病情;相反,吸煙對(duì)UC患者起著保護(hù)作用。其可能的機(jī)制是:吸食煙草產(chǎn)生的煙霧中有上百種物質(zhì),如尼古丁、自由基和一氧化碳等,其可通過(guò)影響?zhàn)つ印⒓?xì)胞因子產(chǎn)物、微循環(huán)等在IBD中發(fā)揮作用。在UC患者中,尼古丁能增加結(jié)腸黏膜的血流量以及黏蛋白的合成,降低IL-8的表達(dá),減少TNF-α產(chǎn)物的產(chǎn)生,進(jìn)而保護(hù)結(jié)腸黏膜;而對(duì)于CD患者,高濃度的一氧化碳能夠加重炎性微血管的舒張障礙,從而導(dǎo)致缺血、持續(xù)的潰瘍和纖維化。但吸煙具體通過(guò)哪種機(jī)制來(lái)影響IBD的發(fā)生、發(fā)展,目前尚不十分明確。1.3程序應(yīng)當(dāng)降低患uc的低風(fēng)險(xiǎn)一個(gè)大樣本人口調(diào)查發(fā)現(xiàn),在20歲前因闌尾炎性病變而進(jìn)行的闌尾切除術(shù)與之后患UC的低風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。這一觀點(diǎn)亦被Frisch等證實(shí),他們發(fā)現(xiàn)無(wú)潛在炎癥而進(jìn)行的闌尾切除術(shù)并不能降低患UC的風(fēng)險(xiǎn)。故而,對(duì)于有UC家族史的高危人群,用預(yù)防性闌尾切除術(shù)來(lái)降低患病風(fēng)險(xiǎn)的方法并不可取。2bc中的作用IBD發(fā)病的種族差異、家庭聚集現(xiàn)象以及單卵雙生子的高共患率,表明遺傳因素在IBD的發(fā)病中起著重要作用。IBD是多基因疾病,當(dāng)前尋找IBD遺傳易感基因是研究的重點(diǎn)及熱點(diǎn)。在所有已發(fā)現(xiàn)的易感基因中,經(jīng)重復(fù)驗(yàn)證,公認(rèn)的IBD易感基因有NOD2/CARD15基因、ATG16L基因、IRGM基因以及IL-23R基因。2.1nod2基因NOD2/CARD15基因位于染色體16q12,是第一個(gè)被證實(shí)的CD遺傳易感基因。其編碼的NOD2蛋白由兩個(gè)氨基端半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶吸引域(CARDs)、一個(gè)中心核苷酸低聚區(qū)(NOD)和一個(gè)羧基端富含亮氨酸重復(fù)單位(LRR)區(qū)域組成。細(xì)菌細(xì)胞壁的肽聚糖胞壁酰二肽(MDP)可以被LRR區(qū)域識(shí)別,進(jìn)而刺激NOD2蛋白使其低聚化并招募蛋白激酶RICK,活化轉(zhuǎn)錄因子核因子κB及絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路,進(jìn)行免疫防御正調(diào)節(jié)。與CD相關(guān)的NOD2基因最常見(jiàn)的三種突變?yōu)镽702等位基因突變、G908R位點(diǎn)突變、L1007fs位點(diǎn)突變,占全部突變的81%,均位于或靠近LRR區(qū)域。NOD2基因突變促使CD發(fā)生的可能機(jī)制是基因突變后NOD2蛋白識(shí)別MDP的能力有缺陷,導(dǎo)致對(duì)正常和(或)致病細(xì)菌反應(yīng)調(diào)節(jié)功能的不足。雖然NOD2基因突變被證實(shí)與CD發(fā)病相關(guān),但NOD2基因突變尚不能充分解釋CD的發(fā)病機(jī)制。NOD2/CARD15基因突變?cè)谖鞣紺D患者中存在較為普遍,然而研究表明與日本、韓國(guó)、中國(guó)、印度的CD患者的發(fā)病并無(wú)聯(lián)系。因此,NOD2/CARD基因突變與其他致病因素在CD發(fā)病中的相互作用尚待進(jìn)一步研究。2.2遺傳易感基因自噬在維持細(xì)胞質(zhì)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和細(xì)胞自主抵御胞內(nèi)微生物的過(guò)程中起著重要作用,抑制自噬就會(huì)導(dǎo)致炎癥和組織損傷。2007年,全基因組相關(guān)研究證實(shí)ATG16L1基因和IRGM基因這兩個(gè)自噬基因?yàn)镃D的遺傳易感基因。ATG16L1基因位于染色體2q37.1,其編碼的蛋白是自噬蛋白復(fù)合物中的一個(gè)重要組分,可清除進(jìn)入胞內(nèi)的微生物。Hampe等通過(guò)大樣本量的實(shí)驗(yàn)證明歐洲人的ATG16L1基因SNP多態(tài)性位點(diǎn)rs2241880發(fā)生的T300A變異是CD發(fā)病的一種重要的危險(xiǎn)因素。在CD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)方面,NOD2基因與ATG16L基因存在相互作用,但二者是獨(dú)立相加的關(guān)系,而非協(xié)同關(guān)系。目前針對(duì)我國(guó)、韓國(guó)和日本人群的研究均未發(fā)現(xiàn)ATG16L1與IBD的易感性相關(guān)。Parkes等進(jìn)行全基因掃描發(fā)現(xiàn)了IRGM基因,其位于染色體5q33.1,與細(xì)胞的自噬作用有關(guān),為CD的遺傳易感基因。這兩個(gè)基因的發(fā)現(xiàn)和研究表明了宿主細(xì)胞與自噬作用對(duì)細(xì)胞內(nèi)病原體的反應(yīng)在CD的發(fā)病過(guò)程中起著重要作用。2.3il-33r基因?qū)c和cd的保護(hù)作用IL-23R基因位于染色體1p31,編碼促炎細(xì)胞因子IL-23的受體亞單位。IL-23與IL-23R結(jié)合后激活Th17細(xì)胞,促進(jìn)促炎細(xì)胞因子IL-17的分泌;IL-17可以刺激成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、上皮細(xì)胞分泌多種促炎介質(zhì)如IL-1、IL-6、TNF和細(xì)胞因子等,從而造成腸道的慢性炎癥反應(yīng)。Duerr等在對(duì)北美人口進(jìn)行全基因組研究時(shí),發(fā)現(xiàn)IL-23R基因的突變體(rs11209026、c.1142G>A、p.Arg381Gln)對(duì)CD起著保護(hù)作用。IL-23R基因這一突變體對(duì)UC亦有保護(hù)作用。重復(fù)研究證實(shí)IL-23R基因與CD和UC均相關(guān)。但有學(xué)者否認(rèn)了IL-23R基因與日本、印度、智利CD患者的相關(guān)性。這說(shuō)明IL-23R基因的作用在不同人群中存在遺傳異質(zhì)性。3肌肉屏障及適應(yīng)性免疫免疫因素被公認(rèn)是IBD發(fā)病機(jī)制中極為重要的一個(gè)因素,一直是研究熱點(diǎn)。正常人腸道中有兩道免疫屏障:黏膜上皮屏障和天然及適應(yīng)性免疫。而在IBD患者這兩者的功能異常無(wú)法抵御腸道微生物進(jìn)而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。3.1免疫反應(yīng)異常腸黏膜上皮屏障由上皮細(xì)胞緊密連接、上皮細(xì)胞以及腸黏液屏障等組成,可機(jī)械性阻止大分子及完整細(xì)菌的穿透,能保護(hù)機(jī)體免受腸道微生物的威脅。TNF-α、IL-17、IFN-γ等細(xì)胞因子,趨化因子以及免疫細(xì)胞均可對(duì)上皮細(xì)胞緊密連接進(jìn)行動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)。有研究表明CD患者一級(jí)親屬的腸腔通透性增高。在IBD的動(dòng)物模型和IBD患者中,上皮連接復(fù)合物的功能與結(jié)構(gòu)均有缺陷。上皮細(xì)胞持續(xù)與腔內(nèi)菌群接觸,可通過(guò)細(xì)胞外受體如Toll樣受體以及細(xì)胞內(nèi)受體NOD樣受體識(shí)別病原體成分,其中以NOD2受體尤為重要。一旦激活NOD2受體和Toll樣受體,上皮細(xì)胞即產(chǎn)生抗微生物肽人β-防御素,位于腸道隱窩的潘式細(xì)胞亦可分泌抗微生物肽人α-防御素,表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體分子以觸發(fā)黏膜獲得免疫反應(yīng)。然而IBD患者產(chǎn)生微生物肽的功能異常,從而導(dǎo)致免疫反應(yīng)異常。這都說(shuō)明了黏膜上皮屏障在IBD的發(fā)病中起著重要作用。3.2免疫活性細(xì)胞因子天然免疫系統(tǒng)持續(xù)地監(jiān)控著常駐菌群并利用抗微生物機(jī)制維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。天然免疫反應(yīng)是適應(yīng)性免疫反應(yīng)的先決條件,但在IBD的發(fā)病中,后者占主導(dǎo)地位。適應(yīng)性免疫反應(yīng)由許多免疫細(xì)胞共同完成,包括產(chǎn)生分泌型IgA和IgG的B細(xì)胞,以Th1、Th2、Th17為主的T細(xì)胞以及相同比例的調(diào)節(jié)性T/B細(xì)胞。在IBD發(fā)病過(guò)程中,輔助T細(xì)胞和調(diào)節(jié)T細(xì)胞的數(shù)目失衡。在CD患者中,Th1淋巴細(xì)胞占主導(dǎo)地位,主要分泌IL-2、IL-12、IFN等細(xì)胞因子。而在UC患者的腸黏膜中,主要為非典型Th2淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),這類(lèi)T細(xì)胞以生成IL-5、IL-13、TGF-β等細(xì)胞因子為特征。大量的炎癥細(xì)胞因子長(zhǎng)期作用于腸道黏膜導(dǎo)致炎癥的發(fā)生。參與免疫反應(yīng)的細(xì)胞因子,根據(jù)其在炎癥反應(yīng)中的不同作用分為兩類(lèi):促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子。前者包括IL-1、IL-6、IL-17、TNF-α、IFN-γ等,后者包括IL-4、IL-5、IL-10、TGF等,它們之間形成了細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò),直接或間接作用于靶細(xì)胞。在研究這些細(xì)胞因子的過(guò)程中,TNF-α的重要性很早就被人們所認(rèn)識(shí),它可以誘導(dǎo)細(xì)胞浸潤(rùn)、分化,其信號(hào)通路調(diào)節(jié)基因表達(dá)并上調(diào)黏附分子的水平,最終導(dǎo)致組織黏膜的損傷壞死。針對(duì)TFN-α的IBD靶向治療藥物英夫利昔單抗已在臨床上應(yīng)用,并取得了較好的治療效果。其他具有免疫調(diào)節(jié)活性的細(xì)胞因子在IBD發(fā)病過(guò)程中的重要性也逐漸被人們認(rèn)識(shí)。例如有文獻(xiàn)報(bào)道IL-23在IBD患者的炎性黏膜中高度表達(dá),其在誘導(dǎo)NK細(xì)胞和T細(xì)胞的活性、促炎細(xì)胞因子分泌以及Th17細(xì)胞的分化過(guò)程中起到關(guān)鍵的作用。Mikami等研究發(fā)現(xiàn)IBD患者外周血T細(xì)胞中CXCR4高表達(dá),應(yīng)用CXCR4的拮抗劑治療DSS小鼠結(jié)腸炎緩解其結(jié)腸炎癥,并降低TFN-α、INF-γ的水平。并因此認(rèn)為趨化因子C