頭痛寧膠囊治療偏頭痛的隨機對照研究

頭痛寧膠囊治療偏頭痛的隨機對照研究

頭痛是臨床上常見的頭痛，發(fā)病率很高。研究表明,男女患者比例國外為1∶2~1∶3,中國為1∶4。因本病反復(fù)發(fā)作、遷延難愈,給患者造成極大的軀體痛苦及精神壓力,嚴(yán)重影響其學(xué)習(xí)、生活、工作、社會交往等,甚至有的長期不能工作。偏頭痛發(fā)病機制被眾多學(xué)者重視并進(jìn)行相關(guān)研究,至今并未完全明確。一般藥物難以徹底控制偏頭痛發(fā)作。頭痛寧膠囊是一種新型中藥膠囊制劑,經(jīng)臨床觀察可明顯緩解患者頭痛(偏頭痛、緊張型頭痛)。本研究通過觀察頭痛寧膠囊對偏頭痛患者視覺模擬評分法(VisualAnalogueScale,VAS)評分的影響,分析其血漿5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、降鈣素基因相關(guān)肽(calcitoningenerelatedpeptide,CGRP)濃度的變化,探討頭痛寧膠囊緩解偏頭痛患者頭痛的作用機制及特點。1臨床數(shù)據(jù)1.1患者病情分組選擇2011年10月—2012年7月蘭州大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診確診的偏頭痛患者120例,男49例,女71例,病程0.5~20年,平均病程(6.9±1.6)年,隨機分為3組。頭痛寧組:男16例,女24例,年齡19~50歲,平均(34.6±7.63)歲。氟桂利嗪組:男17例,女23例,年齡21~49歲,平均(37.4±7.98)歲。兩藥聯(lián)合組:男16例,女24例,年齡18~48歲,平均(36.31±11.53)歲。3組患者性別、年齡、病程無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05),具有可比性。1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)參照國際頭痛協(xié)會(IHS)發(fā)布修訂的第2版《頭痛疾患的國際分類》(ICHD-Ⅱ)中偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)。1.3采血動樣、中重度疼痛(1)年齡在18~50歲之間。(2)臨床主要表現(xiàn):頭痛呈發(fā)作性、搏動樣、中重度疼痛,位于額顳部或眶后,多為偏側(cè),一般持續(xù)4~72h;約10%患者發(fā)作前有視物模糊、閃光、暗點等先兆,1~2日后頭痛?？珊棉D(zhuǎn)。(3)神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查陰性,頭顱CT或MR檢查無異常。1.4妊娠和藥物體質(zhì)排除本次頭痛已經(jīng)服用過治療偏頭痛的藥物且有效者;合并有心腦血管、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者以及精神病患者;妊娠及哺乳期婦女,過敏體質(zhì)者;頭痛作為其他疾病的伴隨癥狀出現(xiàn)的,經(jīng)顱腦CT或MRI檢查排除高血壓、低血壓、顱內(nèi)占位、顱內(nèi)感染、腦動脈硬化、腦外傷后遺癥、癲癇、頸椎病以及眼源性、耳源性、鼻源性、牙源性頭痛、炎癥性頭痛及其他器質(zhì)性疾病引起的頭痛。2方法2.1氟桂利嗪組、聯(lián)合組將確診120例患者隨機分組進(jìn)行觀察。頭痛寧組40例:服用頭痛寧膠囊(陜西咸陽步長制藥公司,批號:120415),每次3粒,每粒0.4g,每天3次,治療一個療程(28d)。氟桂利嗪組40例:服用氟桂利嗪膠囊(西安楊森制藥公司,批號:120410306),每晚睡前1粒,每粒5mg,治療一個療程(28d)。兩藥聯(lián)合組40例:上述兩藥同時服用(與單用藥同劑量、同批號),治療一個療程(28d)。觀察患者服藥前3d及28d后的VAS評分,檢測患者血漿中5-HT、CGRP濃度的變化。2.2血漿5-ht、內(nèi)鏡外受精血清蛋白的檢測于服藥當(dāng)天早晨和服藥28d后上午8∶00至11∶00,空腹抽肘靜脈血4mL,用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血漿5-HT、CGRP濃度(試劑盒由上海豐翔公司提供)。2.3酸比及隨訪于服藥當(dāng)天和服藥28d后,采用VAS測定評估頭痛程度。評分標(biāo)準(zhǔn):0表示無痛,10表示最痛,1到10表示輕度到重度疼痛,分別記錄,前后對照統(tǒng)計分析。2.4統(tǒng)計學(xué)處理方法采用SPSS19.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差來描述,各組內(nèi)治療前后比較用配對t檢驗,3組之間比較用單因素方差分析(LSD法),計數(shù)資料構(gòu)成比用χ2檢驗,取α=0.05,以P<0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。3結(jié)果3.13組患者vas評分的比較VAS評分顯示,用藥前3組VAS評分無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05),用藥后3組VAS評分分別不同程度的減低,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01);服藥后頭痛寧組和氟桂利嗪組VAS評分減低程度低于兩藥聯(lián)合組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),但單藥2組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。3.23計學(xué)意義t與治療前相比,3組血漿5-HT濃度均較前升高,濃度差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);聯(lián)合組5-HT濃度升高程度大于頭痛寧組和氟桂利嗪組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),頭痛寧組與氟桂利嗪組相比,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表2。3.33治療前后crp濃度的比較3.43聯(lián)合組與對照組不良事件對比治療一個療程后,頭痛寧組40例中發(fā)生不良事件5例,占12.5%;氟桂利嗪組出現(xiàn)13例,占32.5%;兩藥聯(lián)合組出現(xiàn)4例,占10%,停藥2d后癥狀均消失。經(jīng)卡方檢驗(χ2=8.126,P=0.017<0.05),說明三者發(fā)生不良事件的差異有統(tǒng)計學(xué)意義;頭痛寧組低于氟桂利嗪組(χ2=4.588,P=0.032,P<0.05),而與聯(lián)合組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.125,P=0.723,P>0.05),見表4。4主感染途徑及機制偏頭痛按其發(fā)作時臨床表現(xiàn)多分為無先兆偏頭痛和有先兆偏頭痛。無先兆偏頭痛最為常見,其發(fā)病機制較為復(fù)雜,近年來產(chǎn)生了很多新觀點(1)三叉神經(jīng)血管炎性反應(yīng):CGRP是三叉神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的最主要的神經(jīng)肽,可通過擴張血管及進(jìn)一步刺激感受器傳入纖維,一方面降低疼痛閾值,另一方面引起硬腦膜及其他三叉神經(jīng)分布組織產(chǎn)生無菌性炎癥,從而產(chǎn)生疼痛。(2)顱內(nèi)組織疼痛敏感性增高:多種因素可引起神經(jīng)興奮性增加,如Mg2+水平下降、Ca2+通道異常是神經(jīng)興奮致敏的可能機制;一些化學(xué)物質(zhì)如K+、H+或者炎性介質(zhì)刺激實驗動物兔腦膜,可興奮三叉神經(jīng)血管傳入纖維,使其敏感性增加。此傳入系統(tǒng)主要以5-HT為神經(jīng)介質(zhì),它是腦循環(huán)中最強烈的血管收縮胺。偏頭痛發(fā)作期血小板迅速釋出5-HT,直接作用于顱內(nèi)小血管使之收縮,并附于血管壁上,使之敏感,釋出5-HT后血中5-HT量一過性升高,繼而下降,出現(xiàn)血管壁擴張引起頭痛。(3)內(nèi)源性鎮(zhèn)痛系統(tǒng)的激活:在過多的內(nèi)、外刺激觸發(fā)腦干中縫核同時,也激活了腦干內(nèi)源性鎮(zhèn)痛系統(tǒng),當(dāng)該系統(tǒng)功能不正常時,即使在正常人屬于微弱刺激,也可誘發(fā)偏頭痛發(fā)作。(4)何巧玲等報道,58例偏頭痛患者中感染幽門螺旋桿菌者49例(84.5%),明顯高于對照組12例(40%)。幽門螺旋桿菌致偏頭痛的可能機制為:感染螺旋桿菌后機體腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素6等升高,導(dǎo)致血液中C反應(yīng)蛋白、5-HT、CGRP和花生四烯酸等神經(jīng)遞質(zhì)和血管活性物質(zhì)代謝紊亂,引發(fā)且加重神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)及改變微循環(huán)血流量致偏頭痛發(fā)作。(5)女性偏頭痛的累積發(fā)病率為43%,約50%的女性偏頭痛患者的頭痛發(fā)作和月經(jīng)存在相關(guān)性。月經(jīng)性偏頭痛發(fā)作期患者血清中雌二醇水平明顯下降,間歇期E2水平回升到正常范圍,說明雌二醇自然撤退是誘發(fā)月經(jīng)性偏頭痛的最重要因素。Berman等發(fā)現(xiàn)三叉神經(jīng)節(jié)中阻止CGRP釋放的神經(jīng)肽Y和促生長激素神經(jīng)肽隨著雌激素水平的變化而變化,提示它們可導(dǎo)致CGRP異常釋放來參與月經(jīng)期偏頭痛發(fā)作。外周血5-HT和雌激素水平呈正相關(guān),當(dāng)血清雌激素水平升高時,5-HT隨之升高;反之則下降。慢性低5-HT異常分布可能是偏頭痛發(fā)病的生化機制,5-HT釋放突然增加是偏頭痛發(fā)作的觸發(fā)事件,在頭痛發(fā)作時達(dá)到最高峰。這種相關(guān)性可以用來解釋女性偏頭痛患者在體內(nèi)雌激素水平升高時癥狀會緩解甚至消失。(6)血清鉀離子、鎂離子濃度:偏頭痛發(fā)生可能與細(xì)胞內(nèi)外鉀離子的轉(zhuǎn)運障礙有關(guān),肌肉持續(xù)性收縮可使鉀游離增多,集聚后產(chǎn)生疼痛。鎂離子具有血管擴張作用,同時可以緩解各種血管活性物質(zhì)的血管收縮作用。(7)精神心理因素:也可誘發(fā)或加重偏頭痛,其機制仍不明確。(8)其他如卵圓孔未閉、臨床下腦損害、遺傳學(xué)因素等難以獨立解釋偏頭痛的發(fā)病機制,其究竟是單一因素或多因素聯(lián)合作用所致,有待更深入的研究。偏頭痛屬中醫(yī)學(xué)“頭風(fēng)”范疇,多系痰瘀阻絡(luò),肝經(jīng)風(fēng)火所致,治以祛瘀化痰通絡(luò),平肝熄風(fēng)為主。頭痛寧膠囊是基于中醫(yī)理論的復(fù)方制劑,將孟元瑞《春腳集》之“立愈湯”去僵蠶組方形成,由天麻、土茯苓、制何首烏、當(dāng)歸、防風(fēng)、全蝎組成,具有熄風(fēng)滌痰、滋陰養(yǎng)血、祛風(fēng)通絡(luò)、逐瘀止痛之功效,并可以調(diào)節(jié)5-HT受體的功能,阻斷腦膜血管的異常擴張,整體調(diào)節(jié)陰陽、臟腑、氣血的平衡,達(dá)到止痛效果?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證明天麻具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗驚厥、抗炎,解除血管痙攣,改善大腦血液循環(huán),增加腦血流量,調(diào)整神經(jīng)功能等作用,來控制血管活性物質(zhì)的產(chǎn)生而達(dá)到止痛效果;何首烏可促進(jìn)紅細(xì)胞的新生與發(fā)育,使腦細(xì)胞獲得足夠的血供;全蝎中的蝎毒多肽以小分子形式刺激血腦屏障開放,直接作用于頭痛調(diào)控位點,起到很強的中樞鎮(zhèn)痛作用。氟桂利嗪為哌嗪類鈣離子拮抗劑,主要通過阻滯T型鈣通道,抑制血管平滑肌細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流,使其收縮性降低,防止腦血管痙攣,增加腦血流量和氧分壓,糾正偏頭痛初期因血管痙攣而致缺血缺氧,提高腦組織對缺氧的耐受能力,改善細(xì)胞變應(yīng)能力;還可降低血黏度,改善微循環(huán),抑制血小板聚集與抗5-HT和抗組胺作用從而緩解疼痛。本研究結(jié)果表明,頭痛寧治療偏頭痛療效和氟桂利嗪相當(dāng),兩藥聯(lián)合效果更顯著。服用頭痛寧膠囊后患者頭痛癥狀明顯緩解,其血漿CGRP濃度明顯下降,5-HT濃度較前升高,可認(rèn)為降低血漿CGRP濃度、升高