曲霉病的臨床研究進展-課件

曲霉病的臨床研究進展曲霉病的臨床研究進展1曲霉菌類型曲霉病包括：侵襲性曲霉病、慢性曲霉病和變應性曲霉?。?000年IDSA發(fā)表“曲霉病的臨床實踐指南”后，2008年再次作出修訂;曲霉菌類型曲霉病包括：侵襲性曲霉病、慢性曲霉病和變應性曲霉病曲霉病的微生物學和流行情況3.PattersonTFetal.Medicine.2000；79：250-260.說明：土曲霉菌對二性霉素B是耐藥的；黃曲霉菌、構巢曲霉菌、灰綠曲霉菌等也可能對二性霉素B耐藥。曲霉病的微生物學和流行情況3.PattersonTF常見真菌感染部位白色念珠菌平滑念珠菌克柔念珠菌近平滑念珠菌白色念珠菌白色念珠菌熱帶念珠菌霉菌酵母菌曲霉菌毛霉菌鐮刀菌新型隱球菌常見真菌感染部位白色念珠菌近平滑念珠菌白色念珠菌霉菌酵母菌曲分類和概念侵襲性曲霉病可以通過血源性引起：下呼吸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、竇腔、皮膚、心血管、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)的發(fā)病，也可以由臨近的組織或器官曲菌感染引起。慢性曲霉病或寄生曲霉病包括肺曲菌球和耳曲霉病。變應性曲霉病包括：變應性曲菌性竇炎和變應性支氣管－肺曲霉病。分類和概念侵襲性曲霉病可以通過血源性引起：侵襲性曲霉病的診斷分為三個層次：確診、臨床診斷、疑診；

診斷級別危險因素臨床特征a微生物病理學確診+++b+臨床診斷+++c-疑診++--a:包括影像學，b:肺組織、胸腔積液、血液真菌培養(yǎng)陽性，c:除確診標準外，也包括特異性真菌抗原檢測陽性和合格的深部痰標本連續(xù)>=2次分離到同種真菌。侵襲性曲霉病的診斷分為三個層次：確診、臨床診斷、疑診；a:診斷的標準易患因素臨床表現(xiàn)病理學和微生物學GM試驗的意義Halo征和空氣－新月征的意義診斷的標準易患因素治療侵襲性曲霉病的藥物介紹二性霉素B二性霉素B－脂質復合體（ABLC）脂質體二性霉素B（L-AMB）二性霉素B－膽固醇復合體（ABCD）伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑卡泊芬凈治療侵襲性曲霉病的藥物介紹二性霉素B美國在美國，只有伏立康唑和二性霉素B可以作為首選治療侵襲性曲霉病伊曲康唑、卡泊芬凈和脂化二性霉素B作為備選藥物-而泊沙康唑用于血液腫瘤出現(xiàn)中性白細胞減少和異基因器官移植出現(xiàn)GVHD時預防曲霉病的發(fā)生米卡芬凈和安尼芬凈在美國未允許治療侵襲性曲霉病。美國在美國，只有伏立康唑和二性霉素B可以作為首選治療侵襲性治療藥物選擇治療曲霉病的藥物疾病首選備選說明侵襲性肺曲霉病伏立康唑第一天6mg/kg,q12h,次日4mg/kg,q12h,iv.口服200mg,q12h.L-AMB3-5mg/d,iv.ABLC5mg/d,iv.卡泊芬凈第一天70mg,次日50mg,iv.米卡芬凈100-150mg/d.泊沙康唑首選200mg,qid,病情穩(wěn)定后400mg,bid4.可選用伊曲康唑合理劑型5

一般不考慮聯(lián)合用藥；個體化。伏立康唑5-7mg/d,iv,q12h卡泊芬凈50mg/m2/d手術見下5伊曲康唑治療肺侵襲性曲霉病的劑量取決于劑型，片劑600mg/d,3d，然后，400mg/d.口服液未批準使用于肺侵襲性曲霉病，靜脈使用200mg,iv,q12h,2d,以后，200mg,iv,qd.治療藥物選擇治療曲霉病的藥物疾病首選備選說明侵襲性肺曲霉病疾病首選備選說明侵襲性竇曲霉病伏立康唑第一天6mg/kg,q12h,次日4mg/kg,q12h,iv.口服200mg,q12h.L-AMB3-5mg/d,iv.ABLC5mg/d,iv.卡泊芬凈第一天70mg,次日50mg,iv.米卡芬凈100-150mg/d.泊沙康唑首選200mg,qid,病情穩(wěn)定后400mg,bid4.可選用伊曲康唑合理劑型5

一般不考慮聯(lián)合用藥；個體化。伏立康唑5-7mg/d,iv,q12h卡泊芬凈50mg/m2/d手術見下5伊曲康唑治療肺侵襲性曲霉病的劑量取決于劑型，片劑600mg/d,3d，然后，400mg/d.口服液未批準使用于肺侵襲性曲霉病，靜脈使用200mg,iv,q12h,2d,以后，200mg,iv,qd.疾病首選備選說明侵襲性竇曲霉病伏立康唑L-AMB3-5mg疾病首選備選說明氣管支氣管曲霉病伏立康唑第一天6mg/kg,q12h,次日4mg/kg,q12h,iv.口服200mg,q12h.L-AMB3-5mg/d,iv.ABLC5mg/d,iv.卡泊芬凈第一天70mg,次日50mg,iv.米卡芬凈100-150mg/d.泊沙康唑首選200mg,qid,病情穩(wěn)定后400mg,bid4.可選用伊曲康唑合理劑型5

一般不考慮聯(lián)合用藥；個體化。伏立康唑5-7mg/d,iv,q12h卡泊芬凈50mg/m2/d手術見下疾病首選備選說明氣管支氣管曲霉病伏立康唑L-AMB3-5m疾病首選備選說明慢性壞死性肺曲霉病.（亞急性侵襲性肺曲霉?。┓⒖颠虻谝惶?mg/kg,q12h,次日4mg/kg,q12h,iv.口服200mg,q12h.L-AMB3-5mg/d,iv.ABLC5mg/d,iv.卡泊芬凈第一天70mg,次日50mg,iv.米卡芬凈100-150mg/d.泊沙康唑首選200mg,qid,病情穩(wěn)定后400mg,bid4.可選用伊曲康唑合理劑型5

療程長，宜選用口服伏立康唑伊曲康唑疾病首選備選說明慢性壞死性肺曲霉病.伏立康唑L-AMB3疾病首選備選說明神經(jīng)系統(tǒng)曲霉病伏立康唑第一天6mg/kg,q12h,次日4mg/kg,q12h,iv.口服200mg,q12h.L-AMB3-5mg/d,iv.ABLC5mg/d,iv.卡泊芬凈第一天70mg,次日50mg,iv.米卡芬凈100-150mg/d.泊沙康唑首選200mg,qid,病情穩(wěn)定后400mg,bid4.可選用伊曲康唑合理劑型5

非常危險，合用抗癲癇藥物疾病首選備選說明神經(jīng)系統(tǒng)曲霉病伏立康唑L-AMB3-5mg疾病首選備選說明心臟曲霉病在以前報告中，多使用D-AMB,現(xiàn)在的資料表明：伏立康唑在治療肺侵襲性曲霉病和肺外侵襲性曲霉病是優(yōu)于D-AMB的，主張在這些情況下，首選伏立康唑。

L-AMB3-5mg/d,iv.ABLC5mg/d,iv.卡泊芬凈第一天70mg,次日50mg,iv.米卡芬凈100-150mg/d.泊沙康唑首選200mg,qid,病情穩(wěn)定后400mg,bid4.可選用伊曲康唑合理劑型5

心內膜炎、心包炎.需要考慮手術疾病首選備選說明心臟曲霉病在以前報告中，多使用D-AMB,疾病首選備選說明曲菌骨髓炎、化膿關節(jié)炎在以前報告中，多使用D-AMB,現(xiàn)在的資料表明：伏立康唑在治療肺侵襲性曲霉病和肺外侵襲性曲霉病是優(yōu)于D-AMB的，主張在這些情況下，首選伏立康唑。

L-AMB3-5mg/d,iv.ABLC5mg/d,iv.卡泊芬凈第一天70mg,次日50mg,iv.米卡芬凈100-150mg/d.泊沙康唑首選200mg,qid,病情穩(wěn)定后400mg,bid4.可選用伊曲康唑合理劑型5

切除壞死骨，引流疾病首選備選說明曲菌骨髓炎、化膿關節(jié)炎在以前報告中，多使用疾病首選備選說明眼曲霉?。ㄑ蹆妊捉悄ぱ祝┣騼茸⑸銩MB,部分切除玻璃體,在以前報告中，多使用D-AMB,現(xiàn)在的資料表明：伏立康唑在治療肺侵襲性曲霉病和肺外侵襲性曲霉病是優(yōu)于D-AMB的，主張在這些情況下，首選伏立康唑。

L-AMB3-5mg/d,iv.ABLC5mg/d,iv.卡泊芬凈第一天70mg,次日50mg,iv.米卡芬凈100-150mg/d.泊沙康唑首選200mg,qid,病情穩(wěn)定后400mg,bid4.可選用伊曲康唑合理劑型5

眼內炎需要全身,用藥及眼科治療,角膜炎局部治療疾病首選備選說明眼曲霉?。ㄑ蹆妊捉悄ぱ祝┣騼茸⑸銩MB,部疾病首選備選說明皮膚曲霉病在以前報告中，多使用D-AMB,現(xiàn)在的資料表明：伏立康唑在治療肺侵襲性曲霉病和肺外侵襲性曲霉病是優(yōu)于D-AMB的，主張在這些情況下，首選伏立康唑。

L-AMB3-5mg/d,iv.ABLC5mg/d,iv.卡泊芬凈第一天70mg,次日50mg,iv.米卡芬凈100-150mg/d.泊沙康唑首選200mg,qid,病情穩(wěn)定后400mg,bid4.可選用伊曲康唑合理劑型5

清創(chuàng)手術疾病首選備選說明皮膚曲霉病在以前報告中，多使用D-AMB,疾病首選備選說明腹膜炎在以前報告中，多使用D-AMB,現(xiàn)在的資料表明：伏立康唑在治療肺侵襲性曲霉病和肺外侵襲性曲霉病是優(yōu)于D-AMB的，主張在這些情況下，首選伏立康唑。L-AMB3-5mg/d,iv.ABLC5mg/d,iv.卡泊芬凈第一天70mg,次日50mg,iv.米卡芬凈100-150mg/d.泊沙康唑首選200mg,qid,病情穩(wěn)定后400mg,bid4.可選用伊曲康唑合理劑型5

清創(chuàng)手術疾病首選備選說明腹膜炎在以前報告中，多使用D-AMB,現(xiàn)疾病首選備選說明經(jīng)驗治療和先發(fā)治療LAMB3mg/kg/d,iv,卡泊芬凈第一天70mg,以后50mg，iv.伊曲康唑200mg/d,iv,伏立康唑第一天6mg/kg,q12h,次日4mg/kg,q12h,iv.或口服200mg,q12h.

L-AMB3-5mg/d,iv.ABLC5mg/d,iv.卡泊芬凈第一天70mg,次日50mg,iv.米卡芬凈100-150mg/d.泊沙康唑首選200mg,qid,病情穩(wěn)定后400mg,bid4.可選用伊曲康唑合理劑型5

先發(fā)治療用于高危人群伴有侵襲曲菌證據(jù)（肺浸潤和GM陽性）疾病首選備選說明經(jīng)驗治療和先發(fā)治療LAMB3mg/kg/d疾病首選備選說明預防侵襲性曲菌感染

泊沙康唑200mg,q8h

伊曲康唑200mg,iv*2d,q12h以后200mg/d,iv,伊曲康唑200mg,po,q12h;米卡芬凈50mg/d

泊沙康唑預防,GVHD和AM,MDS引起的中性粒細胞減少曲菌感染有效.疾病首選備選說明預防侵襲性曲菌感染泊沙康唑200mg,q疾病首選備選說明曲菌球不治療或手術伊曲康唑或伏立康唑藥物療效不肯定,腔內注射伊曲康唑優(yōu)于AMB疾病首選備選說明曲菌球不治療或手術伊曲康唑或伏立康唑疾病首選備選說明慢性空腔肺曲霉病7伊曲康唑或伏立康唑同侵襲性肺曲霉病

患者多免疫缺陷需要長期治療手術風險大，IFN-γ可以考慮

疾病首選備選說明慢性空腔肺曲霉病7伊曲康唑或伏立康唑同疾病首選備選說明變應性支氣管肺曲霉病伊曲康唑口服伏立康唑200mgq12h口服泊沙康唑400mgq12h糖皮質激素為主伊曲康唑合用疾病首選備選說明變應性支氣管肺曲霉病伊曲康唑口服伏立康唑疾病首選備選說明變應性竇炎不治療或伊曲康唑缺少資料疾病首選備選說明變應性竇炎不治療或伊曲康唑缺少資料注意：1曲霉病的療程沒有確定，多數(shù)專家認為應該治療到臨床和放射影像消失或穩(wěn)定。其他應該考慮的因素有部位（如骨髓炎）、免疫抑制狀態(tài)、疾病的范圍；免疫抑制的恢復對于曲霉病的預后至關重要。2備選治療用于患者不能耐受首選藥物時。3米卡芬凈可以用于侵襲性曲霉病備選，效果待定，計量待定。4泊沙康唑在歐盟可以用于侵襲性曲霉病備選，但是未批準用于侵襲性曲霉病首選。5伊曲康唑治療肺侵襲性曲霉病的劑量取決于劑型，片劑600mg/d,3d，然后，400mg/d.口服液未批準使用于肺侵襲性曲霉病，靜脈使用200mg,iv,q12h,2d,以后，200mg,iv,qd.6在以前報告中，多使用D-AMB,現(xiàn)在的資料表明：伏力康唑在治療肺侵襲性曲霉病和肺外侵襲性曲霉病是優(yōu)于D-AMB的，主張在這些情況下，首選伏力康唑。7最近的分類：慢性空腔和單一的曲菌球，后者不需要用藥，但是在一些情況下，應手術切除。前者需要長期抗真菌治療。注意：1二性霉素脂質體：特點是毒性小，在腎臟釋放少，可以使用較大劑量。ABLC5mg/kg/d,ABCD3-4mg/kg/D,L-AMB3-5mg/kg/d,用于侵襲性曲霉病的備選治療。目前的資料不認為加大劑量有益。1二性霉素脂質體：特點是毒性小，在腎臟釋放少，可以使用較大2三唑類：有抗曲菌特性的三唑類以化學結構不同分為2類：一類以伏立康唑和雷夫康唑為代表，一類以伊曲康唑和泊沙康唑為代表，其藥理學特點和抗菌特點有差異。建議對使用這類藥物的患者進行藥物濃度監(jiān)測。2三唑類：有抗曲菌特性的三唑類以化學結構不同分為2類：3棘白菌素類：包括卡泊芬靜、阿尼芬凈、米卡芬凈；卡泊芬靜耐受性好，應注意與其他藥物合用時的相互影響。3棘白菌素類：四對侵襲性肺曲霉病的處理要點：1一旦發(fā)現(xiàn)侵襲性曲霉病的有力證據(jù)，應及時使用抗曲菌藥物。2對于侵襲性肺曲霉病，多數(shù)患者的首選治療是伏力康唑，在嚴重的患者，應靜脈用藥。3在有些患者，L-AMB可以作為替代性治療。備選治療可選二性霉素脂質體類、伊曲康唑、卡泊芬凈、泊沙康唑、米卡芬凈。4治療選擇包括改變藥物的種類，注意先前已經(jīng)使用的藥物，病人的病情以及藥物的藥理學特點。5聯(lián)合用藥不作為常規(guī)。在備選治療中，可以聯(lián)合不同種類的，先前未使用的藥物。已經(jīng)使用三唑類預防治療，仍出現(xiàn)侵襲性肺曲霉病爆發(fā)，可以選擇不同種類的藥物。6成功治療侵襲性肺曲霉病的關鍵在于免疫功能恢復（減少糖皮質激素用量）和粒細胞減少糾正。7外科局部曲菌感染組織切除用于：曲菌感染組織臨近大血管或心包；曲菌感染組織是單一的病灶，并伴有出血；曲菌感染組織破入胸膜腔或肋骨。8監(jiān)測包括CT的連續(xù)監(jiān)測（治療7-10天時或粒細胞減少恢復時，肺浸潤可能增加），血液GM的監(jiān)測（GM進行性增加提示預后差，GM恢復不意味可以停藥）以及臨床監(jiān)測。四對侵襲性肺曲霉病的處理要點：1一旦發(fā)現(xiàn)侵襲性曲霉病的02年《新英格蘭醫(yī)學》發(fā)表了Herbrecht的報告：使用伏立康唑和D-AMB治療侵襲性肺曲霉病。在12周時伏力康唑組生存率達到71％，D-AMB組為58％，治療總成功率伏立康唑組達到53％，D-AMB組為32％。有作者發(fā)現(xiàn)：卡泊芬凈治療侵襲性肺曲霉病的成功率是50％，治療播散型曲霉病的成功率是23％，不良反應小于5％。伊曲康唑也是有效的，但是應對其血濃度監(jiān)測；如果侵襲性肺曲霉病的患者對伏立康唑不耐受，不主張備選伊曲康唑。02年《新英格蘭醫(yī)學》發(fā)表了Herbrecht的報告：使用集落刺激因子對未接受集落刺激因子的粒細胞減少患者治療侵襲性肺曲霉病是有益的；有報告認為：INF-γ可以作為免疫功能正常的非粒細胞減少患者和慢性肉芽腫患者發(fā)生侵襲性肺曲霉病時的輔助抗菌治療。粒細胞輸入已經(jīng)使用，但有爭議；用于可預期粒細胞減少是短時的侵襲性肺曲霉病的治療，也用于慢性肉芽腫患者的侵襲性肺曲霉病和其他感染的治療。對于侵襲性肺曲霉病得到成功治療的免疫受抑制的患者，可能要使用更長時間的藥物，直至免疫恢復。使用集落刺激因子對未接受集落刺激因手術治療侵襲性曲霉病的相對指征臨床情況外科方法說明肺損害臨近大血管和心包切除肺病灶可以避免肺病變進入大血管和心包心包感染心包切除減少曲菌負荷，預防心包填塞肺損害臨近并侵入胸壁切除肺病灶減輕疼痛，預防胸膜皮膚瘺曲菌性膿胸放置胸管減少曲菌負荷單腔反復出血切除空腔可以預防致命的大咯血，其他方法有經(jīng)皮支氣管動脈栓塞，但可能復發(fā)咯血皮膚和軟組織感染清創(chuàng)和廣泛切除外科確定清創(chuàng)和廣泛切除范圍血管導管和假體感染去除導管和假體對中止感染很有意義。心內膜炎切除贅生物和受累瓣膜贅生物可以在瓣膜上，也可以在心腔的壁上，心腔壁的贅生物很易切除，特別是有梗贅生物骨髓炎清創(chuàng)術清除壞死和感染的骨，可以減少曲菌負荷，有利于抗菌藥物進入外科確定清創(chuàng)范圍。竇炎切除可以不干預，也可廣泛切除外科確定。腦部感染切除感染組織清創(chuàng)范圍從不干預到切除,根據(jù)部位，后遺癥問題，可行性外科確定。

注意：指征取決于多重因素：病變的嚴重程度，外科的判斷，患者對手術的耐受力，以及對藥物作用的預期。

手術治療侵襲性曲霉病的相對指征臨床情況五對氣管支氣管曲霉病的處理要點氣管支氣管曲霉病多見于肺移植的患者，纖維支氣管鏡是最重要的診斷手段，伏立康唑可以作為首選，也可選用卡泊芬凈。LFAB也可使用。吸入D-AMB或LFAB也可應用，但是方法未規(guī)范。非移植的免疫功能正常的患者可參照執(zhí)行。氣管支氣管曲霉病的疾病譜有：定植，支氣管炎，阻塞性氣管支氣管炎，潰瘍性氣管支氣管炎，假膜性氣管支氣管炎。肺移植的患者可以吸入L-FAB預防氣管支氣管曲霉病。五對氣管支氣管曲霉病的處理要點氣六慢性壞死性肺曲霉?。–NPA）的處理要點許多資料表明口服伊曲康唑治療CNPA是恰當?shù)模驗樾枰L期治療，宜選用口服制劑。伏立康唑的資料少。六慢性壞死性肺曲霉?。–NPA）的處理要點七中樞神經(jīng)系統(tǒng)曲霉病的處理要點伏力康唑首選用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)曲霉病，對不能耐受伏立康唑者，可以選用伊曲康唑，泊沙康唑，LFAB。伏立康唑和卡泊芬凈聯(lián)合使用也有報告。其他方法包括手術，控制臨近的器官感染，免疫恢復，但是不主張鞘內用藥。中樞神經(jīng)系統(tǒng)曲霉病的診斷過去是根據(jù)有其他部位的曲菌感染，又出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)和CT,MRI的影像；現(xiàn)在腦脊液GM試驗作為診斷的指標使診斷更容易。七中樞神經(jīng)系統(tǒng)曲霉病的處理要點伏八竇炎的處理要點首選伏立康唑，懷疑接合菌（毛霉菌）可使用AMB或泊沙康唑。八竇炎的處理要點九曲菌性、心肌炎、心內膜炎的處理要點首選伏立康唑，由于存在再感染的可能，這些患者可能要終身用藥，使用伏立康唑或泊沙康唑。外科處理見表2。在靜脈吸毒者和換瓣者應注意易發(fā)生。九曲菌性、心肌炎、心內膜炎的處理要點十曲菌性骨髓炎，化膿性關節(jié)炎的處理要點聯(lián)合藥物和手術治療；藥物首選伏立康唑，也可用D-AMB，免疫功能正常者，使用至少6-8周，免疫抑制者，用至免疫恢復。十曲菌性骨髓炎，化膿性關節(jié)炎的處理要點十一曲菌性眼內炎和角膜炎的處理要點十二曲菌性皮膚感染的處理要點十三曲菌性腹膜炎的處理要點要拔除腹膜透析管，腹腔透析液加入AMB,另外全身使用AMB首選，伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑備選。十一曲菌性眼內炎和